Traitement par nitrite après arrêt cardiaque

Posted on 15 décembre 2012 by admin

Dezfulian, C., Alekseyenko, A., Dave, K. R., Raval, A.P., Do, R., Kim, F. and Perez-Pinzon, M.A. (2012) Nitrite therapy is neuroprotective and safe in cardiac arrest survivors (2012) Nitric oxide 26, 241-250

(voir l'abstract ici)

L’arrêt cardiaque constitue une urgence majeure. Aux Etats-Unis, on en dénombre environ 500.000 par an. Neuf fois sur dix, l’arrêt cardiaque hors-milieu hospitalier se conclut par le décès. Quant aux survivants, ils sont menacés de sévères séquelles neurologiques [Cardiac arrest (CA) occurs nearly half a million times annually in the US […] Out-of-hospital cardiac arrest is associated with approximately 90% mortality with survivors also suffering significant neurological disorders].

Les auteurs américains [Miami, Floride; Seattle, Etat de Washington] mettent au point, chez le rat, un modèle animal d’arrêt cardiaque par asphyxie, suivi de réanimation. Les animaux survivants sont sacrifiés sept jours plus tard, pour étude du cerveau. Leur hippocampe (structure cérébrale appartenant au système limbique, située au milieu du cerveau, juste sous la partie antérieure du corps calleux) est prélevé. Les cellules du secteur CA1 (très sensible à l’ischémie) sont analysées.

Les rats sont, en réalité, subdivisés en deux lots. Cinq minutes après la réanimation, les rats témoins reçoivent du sérum salé à titre de placebo tandis que d’autres reçoivent une perfusion de 386 mg [8mM] de nitrite NO2-, sous forme de nitrite de sodium.

Alors qu’elle affecte 48% des cellules de l’hippocampe des rats témoins, la mort neuronale n’affecte que 12% de ces mêmes cellules chez les rats perfusés par le nitrite de sodium.

Cet effet favorable de la perfusion de nitrite de sodium sur la survie des cellules de l’hippocampe CA1 semble bien associé à une élévation des teneurs en nitrite et en S-nitrosothiols dans la structure cérébrale en question [Nitrite therapy […] result in significant (75%) increases in CA1 neuron survival. This was associated with increases in hippocampal nitrite and S-nitrosothiol levels].

Les auteurs américains rapportent, en fin d’article, une expérience tout à fait préliminaire chez l’homme, sous forme d’une étude de phase 1. Trois sujets venant d’être victimes d’un arrêt cardiaque et ayant échappé au décès reçoivent une perfusion comprenant 1 mg de nitrite NO2- [soit 0.2 μg/kg pour un sujet de 70 kg].

La perfusion est parfaitement tolérée. Elle n’entraîne ni hypotension, ni tachycardie. Le taux moyen de méthémoglobine reste strictement normal: 0.74%.

Ces divers éléments sont livrés au lecteur à titre de prémices. Ils laissent entrevoir de futures possibilités thérapeutiques. Viendra peut-être un jour où les perfusions de nitrite NO2- seront envisagées en cas d’arrêt cardiaque, le but étant d’en limiter les séquelles cérébrales [Nitrite thus appears safe and effective for clinical translation as a promising therapy against cardiac arrest mediated heart ans brain injury].

Commentaire du blog

Comme dans un article présenté précédemment [rubrique du 22 11 2012], les doses de nitrite utilisées chez le rat sont pharmacologiques, non physiologiques.

Le contexte est cependant différent, car le but ultime des auteurs américains est ici d’ordre thérapeutique. Rappelons qu’un travail présenté dans la rubrique du 30 mars 2011 a pu établir que, chez l’homme, une perfusion de nitrite NO2- n’est cause d’aucun souci jusqu’à la dose de 178 μg NO2-/kg/h, pendant 48 heures.

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Exercice physique et NO: «In medio stat virtus»

Posted on 10 décembre 2012 by admin

Levine, A.B., Punihaole, D. and Levine T.B. (2012) Characterization of the role of nitric oxide and its clinical application. Cardiology 122, 55-68

(voir l'abstract ici)

Depuis la découverte de son rôle dans la transmission des signaux cellulaires, l’oxyde nitrique [NO] est devenu une vedette. Pas moins de 115.000 articles scientifiques lui ont été consacrés [Close to 115,000 scientific articles have been published on NO and its diverse physiologic effects].

Rédigé par des scientifiques de l’Université de Pittsburgh [Pennsylvanie, USA], ce texte de synthèse de quatorze pages fait un point fort intéressant sur l’oxyde nitrique [NO], ses différentes fonctions, les raisons qui peuvent être à l’origine d’un déficit de sa biodisponibilité et les conséquences résultant de ce déficit.

Le plan de l’article de synthèse est retranscrit ci-dessous, en fin de rubrique.

Il ressort des sept premiers chapitres que, maintenu à des taux physiologiques, l’oxyde nitrique NO joue un rôle de premier plan dans le respect des homéostasies métabolique et cardiovasculaire. Des taux préservés de NO dépendent ainsi une bonne fonction mitochondriale, une bonne tolérance à l’exercice, une bonne fonction endothéliale, une bonne sensibilité à l’insuline et, par conséquent, une absence de maladies cardio-métaboliques.

Les auteurs évoquent le conte célèbre pour enfants: «Boucles d’or et les trois ours». Ce qui est trop petit n’est pas bon. Ne l’est pas davantage ce qui est trop grand. La biodisponibilité en NO doit se situer dans un juste milieu [NO has a feature in common with the Goldilocks story; although too little is not good, too much is devastating. NO bioavailability has to be just right].

Le chapitre 8 explique comment il convient de compenser un déficit de biodisponibilité en oxyde nitrique NO, lorsque ce déficit existe ou qu’il menace de se produire.

Le moyen nutritionnel est un moyen à la fois sûr et peu onéreux [Diet is a safe and inexpensive mode of increasing NO bioavailability].

La restriction calorique, la consommation de thé, noir, vert, semi-fermenté ou blanc, celle de vin rouge, celle de cacao augmentent, chacune, la biodisponibilité en NO, agissant sur l’activité de la NO synthase endothéliale.

La consommation de légumes à feuilles vertes renforce les taux des composés nitrosés vasculo-protecteurs. Augmentant les taux plasmatiques et tissulaires en oxydes d’azote, les légumes, sources de nitrate, améliorent la tension artérielle et préviennent l’apparition du diabète [Green leafy vegetable consumption raises levels of vasculoprotective nitroso-compounds. Vegetables, the dominant dietary nitrate source, increase tissue and plasma levels of bioactive nitrogen oxides, improving blood pressure and reversing a prediabetic phenotype].

L’entraînement à l’exercice augmente l’expression et l’activation de la NO synthase endothéliale. La capacité à l’effort se trouve dès lors adaptée à la demande [Exercise training augments endothelial and skeletal NOS expression and activation, comprehensively matching higher energy supply with increased demand].

Cependant, l’exercice à conseiller est un exercice relativement modéré. Un exercice réclamant une consommation en oxygène intermédiaire, située entre 25 et 75% de la consommation maximale, élève les taux plasmatiques de nitrate NO3- et de nitrite NO2-, augmente l’activité de la superoxyde dismutase [SOD] (élément de défense contre les radicaux libres) et améliore la fonction endothéliale. Un exercice trop léger n’a pas de réel impact. A l’inverse, un exercice trop intense, correspondant à plus de 75% de la consommation maximale en oxygène, accroîtrait le stress oxydatif, rendant alors moins évidents les bénéfices de l’exercice [Moderate exercise (25-75% maximal oxygen consumption) enhances plasma nitrite/nitrate levels, SOD activity and endothelial fonction. Mild exercise has no impact. However, strenuous physicial training (˃75% maximal oxygen consumption) increases oxidative stress, undermining the benefits of exercise].

Un entraînement régulier, effectué dans le but d’améliorer la biodisponibilité en NO, provoque des effets à court et long termes. A court terme, il provoque une vasodilatation, avec, au bout de quatre semaines, une baisse de la tension artérielle de repos. A long terme, après des semaines ou des années, il va même jusqu’à provoquer un remodelage des vaisseaux et une augmentation permanente de leur diamètre [Longer term (weeks to years) adaptations entail NO-mediated vascular remodeling, such as increases in vessel diameter].

Dans leur conclusion, les auteurs insistent sur l’interdépendance entre la santé vasculaire et la santé métabolique.

Ainsi, par exemple, le récepteur à l’insuline et la NO synthase sont, l’un et l’autre, exprimés dans l’endothélium vasculaire. Ils sont liés, non seulement anatomiquement, mais aussi fonctionnellement. Sur un mode réciproque, l’insuline active la NO synthase. Par l’intermédiaire du 3’-5’-guanosine monophosphate cyclique [cGMP] et de la protéine kinase G (cGK], l’oxyde nitrique NO renforce la sensibilité à l’insuline. Il n’est pas étonnant, de la sorte, qu’une corrélation puisse être observée entre des taux corrects de NO et des taux corrects de glycémie [In reciprocal fashion, insulin activates NOS, while NO/cGMP/cGK signaling enhances insulin sensitivity. Not surprisingly, preservation of normal NO signaling correlates with insulin-mediated glucose homeostasis].

Commentaire du blog

Le conte «Boucles d’or et les trois ours» est connu de tous. Composé dans sa version initiale par Robert Southey en 1837, il aborde, on le sait, la place de l’enfant dans la fratrie et sa quête d’identité.

«Boucles d’or» entre dans une maison vide. Avant de s’endormir dans le lit de l’ourson, juste à sa taille, elle se régale du bol de gruau ni trop chaud, ni trop froid puis casse, en l’essayant, le fauteuil ni trop dur, ni trop moelleux. Il s’agissait du bol et du fauteuil de l’ourson.

«In medio stat virtus» disaient les Latins. Cette maxime ancienne s’applique, on le voit, à l’exercice physique, qui, en matière de santé cardio-métabolique, ne gagne rien à être d’intensité excessive.

 

PLAN DE L’ARTICLE

 

1) Introduction

2) Historique

3) NO synthases

4) Signalisation par le NO [Nitric oxide signaling]

-         Biodisponibilité du NO [NO bioavailability]

-         Mécanismes (au nombre de trois) par lesquels il agit

5) Fonctions du NO

a) Mitochondries, cellules cibles du NO

-         Métabolisme mitochondrial

o   Action «aiguë» du NO

o   Action «chronique» du NO

-         Dérivés réactifs de l’oxygène

-         Efficacité mitochondriale

-         Calcium mitochondrial

-         Protection cellulaire

-         Mort cellulaire

b) Muscle squelettique

-         Glucose

-         Acides gras

-         Consommation d’oxygène

-         Fonte musculaire

c) Vaisseaux

-         Vasodilatation

-         Réparation vasculaire et angiogenèse

-         Inhibition de l’activation plaquettaire

d) Stress oxydatif

e) Activités anti-inflammatoires et  frénatrices de l’athérogénèse

6 Causes de la diminution de biodisponibilité du NO

a) Diminution de l’expression de la NO synthase endothéliale

b) Diminution de l’activité de la NO synthase endothéliale

-         Origine génétique

-         Arginase

-         Diméthylarginine asymétrique

-         Déficience en tétrahydrobioptérine [BH4]

c) Diminution de la demi-vie du NO

d) Inflammation

-         Tumor Necrosis Factor α

-         Angiotensine II

-         Endothéline 1

-         Rho/Rho kinase

-         Glucocorticoïdes

e) Résistance à l’insuline

f) Modification des contraintes de cisaillement

g) Inactivité physique

h) Senescence cellulaire

Ainsi tous les facteurs de risque cardiovasculaire, qu’ils soient traditionnels ou plus récemment connus, interviennent par l’intermédiaire d’une altération de la bioactivité du NO [All traditional, as well as new, cardiovascular risk markers […] activate diverse pathways that impair NO bioavailability]

7 Manifestations pathologiques cardiométaboliques liées à la diminution de la signalisation par le NO

a) Fonction vasculaire anormale

-         Dysfonction endothéliale

-         Vasoconstriction

-         Inflammation

-         Athérogénèse

-         Athérothrombose

b) Métabolisme musculaire anormal

c) Résistance à l’insuline

8 Traitements augmentant la biodisponibilité du NO [NO-directed therapy]

a) Régimes alimentaires

b) Exercices physiques

-         intensité

-         durée

c) Approches pharmacologiques

-         Donneurs de NO

-         Inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

-         Blocage du récepteur de l’angiotensine II

-         Blocage β-adrénergique

-         Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 [PDE-5] (par exemple, sildénafil (Viagra®)))

-         Statines (ou inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase)

-         Inhibition sélective de la NO synthase inductible

9 Conclusion

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Nitrate, nitrite, lymphome non hodgkinien

Posted on 6 décembre 2012 by admin

Aschebrook-Kilfoy, B., Ward, M., Dave, B.J., Smith, S.M., Weisenburger, D.D. and Chiu, B.C.-H. (2012) Dietary nitrate and nitrite intake and risk of non-Hodgkin lymphoma. Leukemia and Lymphoma. Sous presse.

(voir l'abstract ici)

Une équipe américaine a déjà présenté, il y a quelques mois, une étude consacrée aux liens entre les apports alimentaires en nitrate NO3- et en nitrite NO2- et le lymphome non hodgkinien. Effectuée dans l’Etat du Connecticut sur une population exclusivement féminine, elle n’avait détecté aucun lien statistiquement significatif [rubrique du 20 juin 2012].

Une nouvelle équipe, dont les deux premiers membres [B. A-K, et M. W] font d’ailleurs également partie de la précédente, présentent une autre étude consacrée au même thème.

Il s’agit d’une étude cas-contrôles conduite dans 66 comtés de l’est de l’Etat du Nebraska à partir de cas de lymphomes non hodgkiniens diagnostiqués entre 1999 et 2002. 348 sujets atteints de lymphome non hodgkinien sont comparés à 470 sujets contrôles, appariés par âge, sexe et autres facteurs. L’âge est compris entre 20 et 75 ans.

Deux formes cliniques de lymphome non hodgkinien sont principalement pris en compte: le lymphome folliculaire et le lymphome diffus à grandes cellules B. 106 patients appartiennent au premier groupe, 87 au second.

Par une technique de biologie moléculaire d’hybridation in situ en fluorescence [FISH], les auteurs vérifient si le lymphome est associé ou non à une translocation chromosomique. En précisant le statut t(14;18) des patients, ils vérifient si un échange de matériel chromosomique a eu lieu entre les chromosomes 14 et 18.

Les apports en nitrate NO3- et en nitrite NO2- sont évalués à partir d’un questionnaire, version modifiée du questionnaire proposé par Block et coll. en 1995 [Following the completion of the telephone interview, we mailed the subjects a self-administered, modified version of the Block 1995 Revision of the Health habits and History Questionnaire].

Les auteurs ne mettent en évidence aucune association statistiquement significative entre les apports en nitrate NO3- et le risque de lymphome non hodgkinien [We found no association between the risk of non-Hodgkin lymphoma and dietary nitrate intake].

Concernant les apports en nitrite NO2-, ils observent un discret lien avec le risque de lymphome non hodgkinien; ce lien n’existe que chez la femme, sans atteindre, chez elle, le degré de significativité statistique [However, we found a slightly elevated risk of non-Hodgkin lymphoma among women who had the highest intake of nitrite […] with no positive significant trend].

Aucune association significative n’est non plus observée lorsque l’on prend en considération une forme clinique particulière ou l’existence ou non d’une translocation chromosomique t(14;18) [No significant association was observed for nitrate or nitrite intake with any of the non-Hodgkin lymphoma subtypes evaluated. Likewise, there were no significant association between nitrate or nitrite intake and the risk of either t(14;18) -positive or –negative non-Hodgkin lymphoma].

Les auteurs sont conscients de quelques faiblesses méthodologiques: Les apports en nitrate provenant de l’eau de boisson n’ont pas été comptabilisés [We do not have information on nitrate exposure from drinking water sources]. La fiabilité des questionnaires reste incertaine [The accuracy of measuring dietary constituents using a food frequency questionnaire remains a concern, particularly in a case-control study].

Commentaire du blog

Une troisième réserve vient, bien sûr, à l’esprit. Les auteurs ne mentionnent pas la synthèse endogène des nitrates et des nitrites, par la voie de la NO-synthase, et omettent de la prendre en considération.

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Nitrate et cyclisme: un deuxième résultat divergent

Posted on 1 décembre 2012 by admin

Christensen, P.M., Nyberg, M. and Bangsbo, J. (2012) Influence of nitrate supplementation on VO2 kinetics and endurance of elite cyclists. Scandinavian Journal of Medicine and Science in Sports. Sous presse.

(voir l'abstract ici)

La rubrique du 31 octobre 2012 a présenté le travail hollandais, suédois et canadien de Cermak et coll. (2012) qui, contrairement aux précédents, n’enregistrait pas d’amélioration réellement significative des performances physiques après une unique supplémentation orale en nitrate.

Des auteurs danois [Section de Physiologie humaine, Université de Copenhague] conduisent une nouvelle étude, à laquelle participent 10 cyclistes hautement entraînés. En témoigne, par exemple, leur forte consommation maximale d’oxygène [VO2-max]: en moyenne, 72 ml O2 min-1 kg-1.

Pendant 6 jours, les sujets reçoivent:

- soit un placebo, sous forme de jus de pomme et de cassis [apple and blackcurrant]

- soit 500 ml par jour de jus de betterave, apportant quelque 500 mg de nitrate NO3- par jour

Le 6ème jour, 3 heures avant la série d’efforts physiques, les sujets ingèrent ou bien le placebo ou bien le jus de betterave.

Les efforts demandés sur cyclo-ergomètre le 6ème jour sont de divers ordres. Les tests sont destinés à apprécier la cinétique de consommation d’oxygène, l’endurance ainsi que l’aptitude à effectuer des sprints répétés [Ten highly trained cyclists […] underwent testing for VO2 kinetics (3×6 min at 298 ± 28 W) , endurance (120 min premoad followed by a 400-kcal time trial), and repeated sprint capacity (6×20 s sprints recovery 100s) […]].

Au quatrième jour, les taux plasmatiques de NOx [nitrate NO3- + nitrite NO2-] sont, comme prévu, plus importants dans le second groupe que dans le premier. Chez les sujets qui reçoivent le placebo et ceux qui reçoivent le jus de betterave, ils sont, en, moyenne et respectivement, de 41 et 147 μM.

Il en est de même le sixième jour, jour où sont effectués les tests physiques. Chez les sujets qui reçoivent le placebo et ceux qui reçoivent le jus de betterave, les taux plasmatiques sont, en, moyenne et respectivement, de 40 et 149 μM.

Malgré une augmentation significative des teneurs plasmatiques en NOx chez les sujets consommateurs de jus de betterave (P ˂0.01), les auteurs n’enregistrent, chez ces derniers, aucune amélioration réellement significative des performances physiques [The main finding in the present study were that a 6-day beetroot supplementation period, leading to elevated levels of plasma nitrate, did not result in significant changes in VO2 kinetics, endurance capacity, and repeated sprint performance in highly trained cyclists].

Les auteurs se demandent pourquoi ces résultats sont en discordance avec la plupart de ceux des études précédentes, notamment ceux des études de Bailey et coll. (2010), de Vanhatalo et coll. (2010) de Larsen et coll. (2011), de Lansley et coll. (2011) [rubriques des 15 juin et 15 octobre 2010, des 5 et 17 mars 2011]. Il se pourrait, disent-ils, qu’ils le soient en raison du haut niveau d’entraînement des athlètes de cette nouvelle étude. Evaluée en moyenne à 72 ml O2 min-1 kg-1, leur forte consommation maximale d’oxygène [VO2-max] est, en effet, assez nettement supérieure à celle des sportifs des études précédentes, qui se situait habituellement autour de 50 ml O2 min-1 kg-1.

Il se pourrait que les sujets hautement entraînés aient ainsi, avant toute ingestion nitratée, une haute capacité à synthétiser l’oxyde nitrique NO par voie endogène [It could be speculated that highly trained subjects already have the optimal NO synthetic capabilities]. On pourrait imaginer que, chez eux, une forte activité potentielle de la NO synthase (endothéliale ou autre) permette de produire, lors de l’effort, suffisamment d’oxyde nitrique NO, ce qui suffirait à apporter à l’organisme la quantité d’adénosine triphosphate [ATP] qui lui est alors nécessaire. Chez les sujets modérément entraînés, tel ne serait pas le cas. Ces derniers tireraient alors bénéfice d’une supplémentation orale en nitrate [Thus, it could be speculated that the highly trained subjects in the present study have high levels of both eNOS and nNOS fully capable of producing the NO necessary for an economic aerobic adenosine triphosphate production, which is in contrast to the moderately trained subjects used in the studies showing a response to increased nitrate levels].

De manière à vérifier leur hypothèse, les auteurs émettent le souhait que des études similaires soient entreprises chez des sujets à la fois non sportifs et non entraînés, avant et après période d’entraînement [Future studies could also investigate the response to nitrate supplementation in untrained subject before and after a training period].

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Nitrates alimentaires et revascularisation

Posted on 27 novembre 2012 by admin

Hendgen-Cotta, U.B., Luedike, P., Totzeck, M., Kropp, M., Schicho, A., Stock, P., Ramnos, C., Niessen, M., Heiss, C., Lundberg, J.O., Weitzberg, E., Kelm, M. and Rassaf, T. (2012) Dietary nitrate supplementation improves revascularization in chronic ischemia. Circulation 126, 1983-1992

(voir l'abstract ici)

On nomme revascularisation le mécanisme de réparation qui permet de restaurer le flux sanguin dans un tissu rendu ischémique et faiblement vascularisé.

On sait que, dans ce processus, l’oxyde nitrique NO joue un rôle important.

Les auteurs allemands [Hôpital Universitaire de Düsseldorf] et suédois [Karolinska Institute de Stockholm] se proposent de vérifier si, chez l’animal, le remodelage post-ischémie du réseau vasculaire est accéléré par des apports alimentaires en ion nitrate NO3- (cet ion qui, comme on le sait, est transformé, après circulation entérosalivaire, en nitrite NO2-, en oxyde nitrique NO et autres oxydes d’azote).

Des souris, âgées en moyenne de 14 semaines, pesant environ 30 grammes, reçoivent pendant 14 jours, ou bien une eau de boisson non nitratée (groupe contrôle), ou bien une eau de boisson contenant 729 mg NO3- l-1, sous forme de nitrate de sodium [NaNO3]. La concentration de cette eau en nitrate est équivalente à celle des légumes riches en nitrate [This is equivalent to a rich vegetable intake in human]. En moyenne, les souris du deuxième groupe ingèrent 9,3 mg de nitrate NO3- par jour.

Au 7ème jour de l’expérience, les animaux sont anesthésiés. Au milieu de la cuisse d’une patte postérieure, l’artère fémorale est doublement ligaturée. Entre les deux ligatures, une portion d’artère fémorale est excisée.

Sept jours plus tard, au 14ème jour de l’expérience, la différence de revascularisation entre les deux groupes de souris est analysée.

Comme prévu, les concentrations plasmatiques en nitrate NO3-, en nitrite NO2- et en S-nitrosothiol sont plus fortes chez les souris du deuxième groupe:

- 28 versus 2 mg NO3- l-1,

- 267 versus 78 μg NO2- l-1,

- 349 versus 9 nM S-nitrosothiol.

Evaluée par laser Doppler et comparée à celle des souris contrôles, l’intensité de la microcirculation est significativement augmentée chez les souris «traitées». Les taux de perfusion sont respectivement de 73% chez les souris «traitées» au nitrate de sodium et de 59% chez les souris «contrôles».

Les auteurs montrent que l’amélioration est associée à une augmentation de la mobilisation de cellules lymphocytaires CD34+/Flk-1+ ainsi qu’à une augmentation de la migration vers les tissus ischémiques de cellules d’origine médullaire, CD31+/CD45- [This improvement was associated with […] an elevated mobiization of CD34+/Flk-1+ cells and migration of bone-marrow-derived CD31+/CD45- cells into ischemic tissue].

Ils procèdent à une contre-expérience. Un sous-groupe de rats reçoit pendant les 14 jours un bain de bouche antibactérien à l’hexétidine. Chez ces souris, l’amélioration de la revascularisation se trouve abolie [The regenerative effects of nitrate treatment were abolished by eradicating nitrate-reducing bacteria in the oral cavity through an antiseptic mouthwash]. La meilleure revascularisation observée chez les souris consommant une eau riche en nitrate de sodium sans recevoir, par ailleurs, de bain de bouche antibactérien est donc à mettre sur le compte des ions nitrate ingérés. Ingérés, les ions nitrate sont absorbés. Ils parviennent dans le plasma. Les glandes salivaires puisent les ions nitrate plasmatiques pour les faire passer à forte concentration dans la salive. Les germes de la flore buccale [108 germes ml-1] transforment ensuite, en partie, les ions nitrate salivaires en ions nitrite. Les ions nitrite sont transformés en oxyde nitrique NO et en oxydes d’azote. L’effet bénéfique peut avoir lieu [The fact that mouthwash prevented increases in plasma nitrite and all observed beneficial effects of nitrate provides significant mechanistic insight since it suggests an important role of intermediate nitrite formation in bioactivation of nitrate].

Un tel effet des nitrates alimentaires vient s’ajouter aux nombreux autres effets bénéfiques cardiovasculaires déjà décrits [voir la page «Rubriques par thèmes»]. Au vu des résultats de cette étude, on peut imaginer qu’à l’avenir, chez l’homme, une stratégie thérapeutique de nature nutritionnelle vienne accélérer la revascularisation des patients atteints de pathologie ischémique [These results suggest that dietary nitrate supplementation may offer an attractive nutrition-based strategy to improve ischemia-induced revascularization].

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L’oméprazole s’oppose-t-il aux effets des nitrites et nitrates alimentaires?

Posted on 22 novembre 2012 by admin

Pinheiro, L.C., Montenegro, M.F., Amaral, J.H., Ferreira, G.C., Oliveira, A.M. and Tanus-Santos, J.E. (2012) Increase in gastric pH reduces hypotensive effect of oral sodium nitrite in rats. Free Radical Biology and Medicine 53, 701-709

(voir l'abstract ici)

Depuis une vingtaine d’années, on sait que la transformation, dans l’estomac, des nitrites NO2- d’origine salivaire en oxyde nitrique NO, avec passage par l’acide nitreux HNO2 et l’anhydride nitreux N2O3, réclame un milieu acide.

Les auteurs brésiliens [Départements de Pharmacologie des universités de Campinas et de Sao Paulo] étudient, chez le rat, les effets d’un inhibiteur de la pompe à proton, l’oméprazole [commercialisé en France sous les noms de MopralR et ZoltumR], sur les effets hypotenseurs qu’exerce l’administration orale de nitrite de sodium [NaNO2].

Chez des rats rendus hypertendus par administration de L–nitroarginine méthyl ester [L-NAME], le nitrite de sodium aux doses de 1, 5, 15 et 45 mg/kg exerce effectivement un effet anti-hypertenseur, proportionnel à la dose.

Si deux heures plus tôt, les rats reçoivent, par gavage, de l’oméprazole à la dose de 30 mg/kg, l’effet anti-hypertenseur du nitrite de sodium est atténué de façon significative, en moyenne de plusieurs mm Hg.

Les auteurs vérifient le pH gastrique des rats. En l’absence d’oméprazole, le pH gastrique des rats est acide, égal en moyenne à 4. Après oméprazole, l’acidité gastrique est moindre: le pH est, en moyenne, égal à 6.

Par des mesures effectuées deux heures après le gavage, les auteurs vérifient, par ailleurs, que l’oméprazole ne modifie aucunement les teneurs plasmatiques en nitrite NO2-, en NOx [c’est-à-dire en nitrate NO3- + nitrite NO2-] et en S-nitrosothiols.

Ces résultats expérimentaux obtenus chez le rat sont en accord avec les données classiques. Il semble bien, en effet, que les effets hypotenseurs, ou anti-hypertenseurs, de l’administration orale de nitrite de sodium soient consécutifs, au moins pour une bonne part, à la conversion de l’ion nitrite NO2- en oxyde nitrique NO dans le milieu acide de l’estomac [Our results suggest that part of the hypotensive effects of oral sodium nitrite may be due to its conversion to NO in the acidified environment of the stomach].

L’augmentation du pH intragastrique induite par l’oméprazole modère ainsi l’effet hypotenseur du nitrite de sodium. Chez les patients traités par inhibiteurs de la pompe à protons, les implications cliniques pourraient ne pas être négligeables. L’oméprazole pourrait ainsi diminuer les effets bénéfiques des nitrites et nitrates alimentaires [The increases in gastric pH induced by omeprazole clearly impair the hypotensive effect of sodium nitrite and this experimental finding may have important clinical implications, especially in patients taking proton pump inhibitors, because these drugs may decrease the beneficial effects of dietary nitrites and nitrates].

Commentaire du blog

Chez l’homme, selon les pays, les apports quotidiens en nitrite NO2- sont habituellement estimés entre 1 et 9 mg NO2-.

Les doses de 1, 5, 15 et 45 m/kg de nitrite de sodium Na NO2 auxquelles sont soumis les rats de l’expérience ici rapportée correspondent à des apports respectifs de 0.66, 3.33, 10 et 30 mg/kg de nitrite NO2-.

Les doses de nitrite NO2- auxquelles sont soumis les rats de l’expérience sont extrêmement importantes. Le poids étant pris en compte, s’il fallait qu’il reçoive des doses équivalentes, un homme de 60 kg devrait ingérer respectivement 40, 200, 600 et 1.800 mg de nitrite NO2-, c’est-à-dire des doses globalement 8, 40, 120 et 360 fois supérieures aux doses physiologiques.

Dans ces conditions, il paraît difficile de se baser sur cette étude expérimentale animale pour en tirer des déductions en physiologie humaine.

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Nitrate, nitrite, cancer gastrique et avis du CIRC

Posted on 19 novembre 2012 by admin

Bryan, N.S., Alexander, D.D., Coughlin, J.R., Milkowski, A.L. and Boffetta, P. (2012) Ingested nitrate and nitrite and stomach cancer: An updated review. Food and Chemical Toxicology 50, 3646-3665

(voir l'abstract ici)

Le Centre International de Recherche sur le Cancer [CIRC] (ou International Agency for Research on Cancer [IARC]) est une agence intergouvernementale de recherche sur le cancer, créée en 1965 par l'Organisation Mondiale de la Santé [OMS]. Ses bureaux sont situés à Lyon, en France.

En 2006, s’appuyant sur une revue de la littérature, l’agence classait les nitrates et les nitrites alimentaires, du moins sous certaines conditions de nitrosation endogène, parmi les substances «probablement carcinogènes chez l’homme» (groupe 2A). En 2010, quatre ans plus tard, elle publiait la monographie finale, rendant les données disponibles [In 2006, the International Agency for Research on Cancer’s (IARC) Monograph Working Group concluded that «Ingested nitrate or nitrite under conditions that result in endogenous nitrosation is probably carcinogenic to humans (Group 2A)». The final IARC Monograph of this review and classification was not published until 2010]. Voir la monographie ici.

Selon les auteurs américains [Houston, Chicago, Madison, New York], la classification du CIRC est basée sur les données du moment. Elle ne peut être considérée que comme transitoire. De ce fait, elle mérite d’être soumise à réévaluation dès que de nouvelles données sont disponibles, ou s’il vient à apparaître que des erreurs d’interprétation ont été commises [Any classification scheme, such as the one used by IARC, is based on the interpretation and evaluation of the evidence available at that time, and is therefore inherently temporary, and re-evaluations should be done when new evidence becomes available and when it appears that the reviewers may have misinterpreted certain published findings].

En fait, en 2006 (ou en 2010), lorsqu’il a pris en considération les études expérimentales réalisées chez l’animal, le Centre International de Recherche sur le Cancer [CIRC] n’a pas prêté à la plus ou moins bonne qualité des travaux mis à sa disposition toute l’attention qui aurait été souhaitable. Lorsque, à partir des études expérimentales, il a conclu que la «preuve de carcinogénicité» de l’ion nitrite NO2- était «suffisante», il a, par exemple, appuyé sa démonstration sur deux publications, celle de Lijinski et coll. (1983), celle de Lijinski (1984), dont la méthodologie était manifestement défectueuse. Dans l’une comme dans l’autre études, le nombre d’animaux était trop faible, le suivi (20 semaines) pas assez prolongé [Lack of consideration to the quality of available studies has sometimes led to erroneous carcinogenicity conclusions in the interpretation of the overall evidence for a specifical chemical […]. It is noteworthy that two of (the) rat studies (Lijinski, 1984; Lijinski et al., 1983) were heavily weighted by IARC in concluding that for nitrite there was “sufficient evidence of carcinogenicity” in animal studies. This is an example of inappropriate conclusions being drawn when the quality of the studies was not properly assessed.”]. 

Les auteurs américains passent ensuite en revue les études épidémiologiques consacrées, chez l’homme, aux liens susceptibles d’exister entre les apports en nitrate ou en nitrite et le cancer de l’estomac.

Pour diverses raisons, connues de longue date, les études de corrélation géographique souffrent d’imperfections. Elles peuvent, à la rigueur, servir à bâtir des hypothèses, non à établir des relations de cause à effet [Ecologic studies, if properly conducted and interpreted, may be useful to generate new hypotheses. However, they cannot provide the evidence needed for causal inference].

Les études cas-contrôles ne sont pas, non plus, à l’abri des critiques. Ainsi, souvent, les études montrent, pour le cancer de l’estomac, une corrélation inverse entre le cancer et les apports en nitrate et une corrélation positive entre le cancer et les apports en nitrite. La discordance entre nitrates et nitrites pourrait s’expliquer par des habitudes alimentaires conjointes si, par exemple, les sujets qui consomment des quantités importantes de nitrate ont tendance à bénéficier de régimes alimentaires bien équilibrés [nutritionally balanced diets] et si les sujets qui consomment des quantités importantes de nitrite ont, à l’inverse, tendance à recourir à des régimes alimentaires globalement défectueux [poor diets].

Les informations les plus fiables viennent, en définitive, des études de cohorte, moins affectées par les biais statistiques [The most informative epidemiologic results come from the cohort studies, which are less prone to bias in evaluating environmental and dietary factors than ecologic and case-control studies]. Les auteurs américains présentent, en détail, les 7 dernières études de cohorte publiées à ce sujet.

Il ressort de leur analyse que les résultats des études épidémiologiques prospectives, notamment ceux des études de cohorte publiées depuis 2006, n’orientent nullement vers une augmentation du risque de cancer de l’estomac en cas d’ingestion accrue de nitrate, de nitrite, et même de N-nitrosamines [The results of prospective epidemiologic studies, in particular those of cohort studies reported since 2006, do not consistently suggest an increased risk of stomach from ingested nitrate, nitrite or N-nitrosamines].

Il est possible que des études de faible valeur méthodologique laissent croire à une association positive entre ces types d’apport alimentaire et le risque de cancer gastrique. Mais lorsque les études sont scientifiquement rigoureuses, comme c’est le cas des études de cohorte, une telle orientation n’est absolument pas confirmée [Both in epidemiology and animal carcinogenicity, results of studies of low quality tended to support the hypothesis of a carcinogenic effect of nitrate or nitrite intake, while the results of better designed and conducted studies did not] [The fact that results of methodologically weaker studies appear to support an association, which is not confirmed in the most rigourous and informative studies (in particular those of cohort design) strongly points towards bias and confounding as explanations for the former and towards the conclusion of lack of a causal association for stomach cancer]

La conclusion des auteurs américains est nette et sans ambages: Les nouvelles études épidémiologiques prospectives et de cohorte indiquent qu’il n’existe, en réalité, aucune association véritable entre les apports alimentaires en nitrate et en nitrite et le risque de cancer gastrique. La position des autorités officielles mérite d’être reconsidérée [Newly published prospective epidemiological cohort studies indicate that there is no association between estimated intake of nitrate and nitrite in the diet and stomach cancer. This new and growing body of evidence calls for a reconsideration of nitrite and nitrate safety].

Commentaire du blog

On peut espérer que cet article de poids ne reste pas lettre morte. On regretterait que le CIRC et ses porte-parole se réfugient dans un silence prudent. Pour eux, la solution la plus sage serait, en effet, d’accepter la discussion, avant de reconsidérer leur position de 2006 (ou 2010), qui ne repose pas sur des bases scientifiques correctes.

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Crucifères, nitrates et cancer

Posted on 15 novembre 2012 by admin

Bosetti, C., Filomeno, M., Riso, P., Polesel, J., Levi, F., Talamini, R., Montella, M., Negri, E., Franceschi, S. and La Vecchia, C. (2012) Cruciferous vegetables and cancer risk in a network of case-control studies. Annals of Oncology 23, 2198-2203

(voir l'abstract ici)

Connues également sous l’appellation de brassicacées (du latin brassica: chou), les plantes crucifères ont pour particularité d’avoir des fleurs à quatre sépales et quatre pétales disposés en forme de croix; d’où leur nom.

La famille des crucifères compte plus de quatre mille espèces. En font partie le brocoli, le chou vert, rouge et frisé, le chou-fleur, le chou chinois, le chou de Bruxelles, le chou-rave, le rutabaga, le navet, le radis, le cresson, la roquette, le raifort.

Une équipe de scientifiques présente une étude menée entre 1991 et 2009 dans différentes régions italiennes (Italie septentrionale, centrale et méridionale), ainsi que dans le canton de Vaud, en Suisse. Elle porte sur 1468 cancers de l’oropharynx, 505 cancers œsophagiens, 230 cancers gastriques, 2390 cancers colorectaux, 185 cancers hépatiques, 326 cancers pancréatiques, 852 cancers du larynx, 3034 cancers du sein, 367 cancers de l’endomètre, 1031 cancers ovariens, 1294 cancers prostatiques et 767 cancers rénaux. Les sujets atteints de cancer sont comparés à 11492 sujets contrôles.

Chacun des sujets est soumis à un questionnaire à propos des habitudes alimentaires qui étaient les siennes deux ans avant le diagnostic du cancer quand il s’agit d’un sujet cancéreux, deux ans avant l’admission à l’hôpital quand il s’agit d’un sujet contrôle. Le questionnaire s’enquiert, entre autres, de la consommation en légumes crucifères, tels le chou, le chou-fleur, le brocoli, le chou de Bruxelles et le navet.

Les auteurs classent les sujets en deux catégories: ceux qui ingèrent plus, et ceux qui ingèrent moins de 125 grammes de légumes crucifères par semaine. Puis, ils cherchent à déterminer si les sujets qui ingèrent plus de 125 grammes de légumes crucifères par semaine sont relativement plus nombreux dans la population épargnée par le cancer.

Dans l’étude cas-contrôle italo-suisse, la consommation de plus de 125 grammes par semaine de légumes crucifères apparaît significativement associée à une diminution des risques d’apparition de plusieurs cancers. Elle est notamment associée à une diminution des risques d’apparition des cancers de l’oropharynx, de l’œsophage, du colon, du rectum, du sein et du rein. On observe aussi, avec cette consommation, une diminution des risques des cancers de l’estomac, du foie, du pancréas, du larynx, de l’endomètre, de l’ovaire et de la prostate, mais sans que ne soit alors véritablement atteinte la significativité statistique [The multivarious odds ratio (OR) for consumption of cruciferous vegetables at least once a week as compared with no/occasional consumption was significantly reduced for cancer of the oral cavity/pharynx (OR = 0.83), esophagus (0R = 0.72), colorectum (OR = 0.83), breast (OR = 0.83), and kidney (OR = 0.68). The OR was below unity, but not significant, for stomach (OR = 0.90), liver (OR = 0.72), pancreatic (OR = 0.90), laryngeal (OR = 0.84), endometrial (OR = 0.93), ovarian (OR = 0.91), and prostate (OR = 0.87) cancer].

Pour les auteurs, l’effet bénéfique de la consommation de légumes crucifères sur la pathologie cancéreuse pourrait être dû à leurs teneurs élevées en antioxydants et en vitamines, notamment en caroténoïdes, en polyphénols, en vitamine C, en acide folique. Ils signalent aussi leur richesse en glucosinolates, dont les métabolites, c’est-à-dire les indoles et isothiocyanates, seraient eux-mêmes pourvus de propriétés anticarcinogènes [The beneficial effect of cruciferous vegetables on various common cancers may be due to their high content of several antioxidants and vitamins, including carotenoids, polyphenols, vitamin C, and folate. Moreover, they contain high levels of glucosinolates, whose major breakdown products (indoles and isothiocyanates) have been shown – in in vitro and animal studies – to have high anticarcinogenic properties].  

Commentaire du blog

Dans notre pays, selon une étude: la «Diagonale des Nitrates» (1991), les teneurs moyennes en nitrate NO3- du chou, du radis et du navet, trois plantes crucifères, sont, respectivement, de 380, 1510 et 2870 mg NO3- kg-1. Leurs teneurs maximales peuvent aller, respectivement, jusqu’à 645, 2600 et 3700 mg NO3- kg-1.

En Espagne, une étude récente fait état, dans la roquette, autre plante crucifère, d’une teneur moyenne particulièrement élevée en nitrate: 4474 mg NO3- kg-1 (rubrique du 30 avril 2010).

Il est regrettable que, dans leur article, les auteurs aient oublié d’évoquer le rôle possible des nitrates, omettant ainsi de discuter de leur éventuelle action anticarcinogénique.

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Sialine et sécretion active de l’ion nitrate dans la salive (2)

Posted on 11 novembre 2012 by admin

Lundberg, J.O. (2012) Nitrate transport in salivary glands with implications for NO homeostasis. Proceedings of the National Academy of Sciences 109, 13144-13145

(voir début de l'article ici)

Le travail de Qin, L. et coll., présenté dans la précédente rubrique [5 novembre 2012], attire l’attention de J.O. Lundberg [Karolinska Institute, Stockholm, Suède]. Il rédige à son propos un rapport introductif.

Un certain nombre de remarques ou de questions lui viennent à l’esprit:

1) Si elle est présente dans les glandes salivaires, la sialine l’est aussi, certes à des taux inférieurs, dans le cerveau, le cœur, les poumons, les reins, le foie. Il serait intéressant de savoir si, dans ces autres tissus, le transport intracellulaire de l’ion nitrate NO3- joue également un rôle physiologique [The functional importance of nitrate transport into cells in these tissues would be of interest to study].

 2) Si la sialine intervient dans le processus qui contribue à faire entrer l’ion nitrate NO3- dans la cellule acineuse de la glande salivaire, il reste, bien sûr, à déterminer comment l’ion nitrate NO3- quitte la cellule, à sa partie apicale, pour gagner la salive [A remaining question is how this nitrate is further transported to saliva through the apical portion of the cells].

 3) Il a été précédemment affirmé qu’en ce qui concerne la sécrétion salivaire chez l’homme, un antagonisme existe entre l’ion nitrate et les ions perchlorate, iodure et thiocyanate. Il serait intéressant de savoir si la sialine intervient également dans le transport des autres anions [It will be of interest to study if sialin also transports these anions].

 4) Compte tenu des résultats rapportés ainsi par Qin, L. et coll., il conviendrait maintenant, chez les animaux manquant génétiquement de sialine comme chez les patients atteints de maladie de Salla, d’effectuer un certain nombre de vérifications:

a) Quels sont les teneurs plasmatiques et salivaires en nitrate NO3- chez les animaux et les patients?

b) Souffrent-ils de symptômes évocateurs d’une déficience en oxyde nitrique NO, telle l’hypertension?

c) Les patients atteints de maladie de Salla pourraient-ils bénéficier d’une supplémentation en nitrite NO2-, qui viendrait compenser la perturbation initiale affectant l’ion nitrate NO3-? [By giving nitrite instead of nitrate, one could bypass the initial nitrate transport step that might be disturbed in these patients?]

d) Puisque l’on a cru, jadis, que le processus de sécrétion active de l’ion nitrate par les glandes salivaires était néfaste, parce qu’il favoriserait, disait-on, la formation de nitrosamines en quantité suffisante pour que des effets carcinogènes puissent apparaître, il serait intéressant de répondre à ces deux autres questions: 1) Quels sont les teneurs en nitrosamines chez les animaux manquant génétiquement de sialine et chez les patients atteints de maladie de Salla? 2) Sont-ils les uns et les autres moins exposés que la population générale au risque de cancer de l’estomac? [If salivary nitrate transport promotes nitrosamine formation, which has been believed for a long time, are nitrosamine levels and occurrence of gastric malignancies lower in subjects lacking the transporter?].

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Sialine et sécrétion active de l’ion nitrate dans la salive (1)

Posted on 5 novembre 2012 by admin

 

Qin, L., Liu, X., Sun, Q., Fan, Z., Xia, D., Ding, G., Ong, H.L., Adams, D., Gahl, W.A., Zheng, C., Qi, S., Jin, L., Zhang, C., Gu, L., He, J., Deng, D., Ambudkar, I.S.and Wang, S. (2012) Sialin (SLC17A5) functions as a nitrate transporter in the plasma membrane. Proceedings of the National Academy of Sciences 109, 13434-13439

(voir l'abstract ici)

La sialine est connue pour être un transporteur de membrane lysosomale assurant la sortie de l’acide sialique du lysosome. Quand, à la suite de mutations, un tel transporteur devient déficient, l’acide sialique tend à s’accumuler dans les fibroblastes, et l’excrétion urinaire d’acide sialique s’accroît. Très rare, hormis, peut-être, en Finlande du Nord, cette maladie de surcharge lysosomale porte le nom de maladie de Salla. Dans sa forme modérée, elle débute pendant la première année de la vie puis donne lieu, après l’âge de 10 ans, à un tableau clinique associant dystonie, ataxie et déficience cognitive.

Les auteurs chinois [Pékin, République Populaire de Chine] et américains [Bethesda, Maryland, USA] présentent une étude expérimentale assez complexe portant sur les liens susceptibles d’exister dans les glandes salivaires entre cette protéine, la sialine, et l’ion nitrate.

Ils constatent que, située dans les parties basales et latérales des cellules acineuses des glandes salivaires [We found that the protein is localized in the basal and lateral regions], la sialine est non seulement présente dans leurs lysosomes, mais également au sein même de la membrane cellulaire. Elle y agit comme transporteur de l’ion nitrate NO3-. Sous son influence, l’ion nitrate NO3- entre dans la cellule en échange de l’ion H+ [Sialin can fonction as an electrogenic 2NO3-/H+ cotransporter in the plasma membrane].

On sait que les glandes salivaires jouent un rôle majeur dans le cycle entérosalivaire des nitrates. Environ 25% des nitrates plasmatiques sont prélevés par les glandes salivaires. Ces dernières les font passer dans la salive à fortes concentrations, à des taux millimolaires (c’est-à-dire situés aux alentours de 62 mg NO3- l-1). [It is well established that salivary glands serve as a major route for NO3- clearance from the serum. Approximately 25% of the circulating NO3- is taken up by the salivary glands, where it is concentrated and secreted (at millimolar levels) in the saliva].

On peut supposer que ce flux transépithélial de nitrate NO3-, favorisé par la présence de sialine, joue un rôle dans le processus de sécrétion active de l’ion nitrate NO3- propre aux glandes salivaires [Thus, it is likely that transepithelial flux of NO3- occurs across the salivalry gland cells as the anion is taken up from the serum and secreted into saliva].

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