Supplémentation en nitrate, rat diabétique, ischémie-reperfusion

Jeddi, S., Khalifi, S., Ghanbari, M., Bageripour, F. and Ghasemi (2016) Effects of nitrate intake on myocardial ischemia-reperfusion injury in diabetic rats. Arquivos Brasileiros de Cardiologia 107, 339-347

(voir l'abstract ici)

La prévalence mondiale du diabète est en constante augmentation. L’affection devrait toucher 592 millions de sujets en 2035. Deux à trois fois plus fréquente chez le diabétique que dans le reste de la population, la pathologie coronarienne est, chez le diabétique, responsable de plus de la moitié des décès.

Les auteurs iraniens [Shahid Beheshti University, Téhéran, Iran] présentent une étude expérimentale destinée à vérifier si, chez le rat diabétique, une supplémentation en nitrate NO3- exerce des effets protecteurs à l’égard des lésions cardiaques d’ischémie-reperfusion.

Chez la moitié des rats entrant dans l’étude, ils induisent un diabète de type 2 par injections intrapéritonéales de nicotinamide et de streptozotocine. Et, par ailleurs, la moitié de tous les rats reçoivent pendant deux mois une eau de boisson riche en nitrate, la concentration de l’eau en nitrate étant de 100 mg NO3- l-1.

Ainsi, 4 lots de 7 rats peuvent être comparés:

- rats contrôles, non diabétiques, sans supplémentation en nitrate [C],

- rats non diabétiques, avec supplémentation en nitrate [CN],

- rats diabétiques, sans supplémentation en nitrate [D],

- rats diabétiques, avec supplémentation en nitrate [DN].

A la fin du deuxième mois, les rats sont sacrifiés. Les cœurs sont excisés et montés sur des appareils de Langendorff. Les cœurs sont ensuite exposés à 30 minutes d’ischémie globale, suivies de 60 minutes de reperfusion. A l’aide d’un ballon placé dans le ventricule gauche, on mesure:

- la tension telédiastolique ventriculaire gauche [left ventricular end diastolic pressure: VVEDP],

- la différence entre la tension systolique et la tension diastolique du ventricule gauche [left ventricular developed pressure: LVDP],

- les taux maximal et minimal de modification de pression à l’intérieur du ventricule gauche [minimum and maximum rates or pressure change in the left ventricle: ±dP/dt].

On mesure aussi, à partir d’extraits du ventricule gauche:

- le niveau d’expression de l’ARN messager [ARNm] des NO synthases, endothéliales [eNOS] et inductibles [iNOS],

- et les teneurs des tissus cardiaques en nitrate NO3- + nitrite NO2- [NOx].

Les auteurs iraniens constatent que les récupérations de la LVDP et du ±dP/dt sont moins marquées chez le rat diabétique [D] que chez le rat contrôle [C]. Chez le rat diabétique ayant reçu une supplémentation en nitrate pendant deux mois [DN], elles sont, par contre, quasi égales à celles du rat contrôle [C] [Recovery of LVDP and ±dP/dt was lower in diabetic rats versus controls, but almost normalized after nitrate intake].

Le niveau d’expression de l’ARN messager des NO synthases endothéliales [eNOS] est plus faible chez le rat diabétique [D] que chez le rat contrôle [C]. Le niveau d’expression de l’ARN messager des NO synthases inductibles [iNOS] est, par contre, plus élevé chez le rat diabétique [D] que chez le rat contrôle [C]. Chez le rat diabétique ayant reçu une supplémentation en nitrate pendant deux mois [DN], ces deux paramètres sont, après ischémie reperfusion, à un niveau comparable à celui des rats contrôles [C] [Diabetic rats had lower eNOS and higher iNOS expression both at baseline and after ischemia-reperfusion, and dietary nitrate restored these parameters to normal values after ischemia-reperfusion].

Les auteurs constatent aussi qu’après ischémie, les teneurs cardiaques en NOx augmentent chez les rats du groupe contrôle [C], non chez les rats non diabétiques soumis à une supplémentation en nitrate pendant deux mois [CN] [After ischemia, heart NOx levels increased in the control group but not in the CN group (p< 0.05), suggesting a protective effect of dietary nitrate].

Ainsi, selon les auteurs iraniens, une supplémentation modérée en nitrate, comparable en importance à celle chez l’homme d’un régime enrichi en légumes, fournit au rat diabétique, grâce à une régulation de l’expression des NO synthases endothéliale et inductible, une cardioprotection appréciable à l’encontre des lésions d’ischémie reperfusion [In humans, a similar dose can be achieved with a vegetable-rich diet […]. Dietary nitrate in diabetic rats provides cardioprotection against ischemia-reperfusion by regulating eNOS and iNOS expression…].

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Nitrate et toxicité cardiovasculaire du tabac

Bailey, S.J., Blackwell, J.R., Wylie, L.J., Holland, T., Winyard, P.G. and Jones, A.M. (2016) Improvement in blood pressure after short-term inorganic nitrate supplementation is attenuated in cigarette smokers compared to non-smoking controls. Nitric Oxide 61, 29-37

(voir l'abstract ici)

On sait que, chez l’adulte sain, la supplémentation alimentaire en nitrate NO3- exerce des effets favorables sur la santé cardiovasculaire.

La fumée de cigarette est connue pour accroître les taux circulants de thiocyanate SCN-. Or l’ion thiocyanate SCN- exerce, semble-t-il, une action inhibitrice, de nature compétitive, sur la sécrétion active des nitrates dans la salive [Dietary supplementation with inorganic nitrate (NO3-) has been reported to improve cardiovascular health indices in healthy adults. Cigarette smoking increases circulating thiocyanate (SCN-), which has been suggested to competitively inhibit salivary nitrate (NO3-) uptake, a rate-limiting step in dietary NO3- metabolism].

Les auteurs britanniques [Université d’Exeter] cherchent à savoir si l’effet bénéfique cardiovasculaire des nitrates se vérifie de la même manière chez le non-fumeur et chez le fumeur.

Leur étude en cross over porte sur

- 8 sujets en bonne santé, non-fumeurs

- et 9 sujets en bonne santé, fumeurs.

Pendant 6 jours consécutifs, les sujets ingèrent:

- soit 140 ml d’un jus de betterave déplété en nitrate, qui n’apporte que 3 mg NO3- j-1 [groupe PLA],

- soit 140 ml d’un jus de betterave riche en nitrate, qui apporte 520 mg NO3- j-1 [groupe NIT].

Le 6ème jour, diverses mesures sont effectuées avant l’ingestion des 140 ml de jus de betterave, puis 2 heures après.

Les teneurs plasmatiques et salivaires de thiocyanate [SCN-] sont significativement plus élevées chez le fumeur que chez le non-fumeur [Plasma and salivary [SCN-] were elevated in smokers compared to non-smokers in all experimental conditions (P < 0.05)].

Comme prévu, chez le fumeur comme chez le non-fumeur, deux heures après l’ingestion des 140 ml de jus de betterave, les teneurs plasmatiques et salivaires en nitrate NO3- et en nitrite NO2- sont plus élevées dans le groupe NIT que dans le groupe PLA. Et dans le groupe NIT, elles sont plus élevées 2 heures après l’ingestion de 520 mg de nitrate NO3- que juste avant cette ingestion [Plasma and salivary [NO3-] and [NO2-] were elevated in the NIT condition compared to baseline CON and PLA conditions in smokers and non-smokers (P < 0.05)].

Par contre, si l’on considère, non pas les teneurs elles-mêmes, mais les augmentations de ces teneurs plasmatiques et salivaires en nitrate NO3- et en nitrite NO2- entre le moment précédant l’ingestion de 520 mg de nitrate (valeur de base ou valeur contrôle CON) et les 2 heures qui la suivent, on fait les constatations suivantes:

- certes, les modifications des concentrations salivaires en nitrite NO2- entre T0 et T2 heures ne sont pas significativement différentes entre fumeurs et non-fumeurs,

- par contre, les élévations des concentrations salivaires et plasmatiques en nitrate NO3- et les élévations des concentrations plasmatiques en nitrite NO2- entre t0 et t2heures sont moins marquées chez le fumeur que chez le non-fumeur.

[Salivary [NO2-] increased above baseline CON to a similar extent with NIT in smokers and non-smokers (P < 0.05) […] The change in salivary [NO3-] (fumeurs: 3.5 ± 2.1 vs. non-fumeurs: 7.5 ± 4.4 mM), plasma [NO3-] (fumeurs: 484 ± 198 vs. non-fumeurs: 802 ± 199 µM) and plasma [NO2-] (fumeurs: 218 ± 128 vs. non-fumeurs: 559 ±419 nM) between the baseline CON and NIT conditions was lower in the smokers compared to the non-smokers (P < 0.05).

De même, si l’on considère la tension artérielle systolique des sujets avant puis 2 heures après l’ingestion de 3 mg de nitrate [groupe PLA] et leur tension artérielle systolique avant et 2 heures après l’ingestion de 520 mg de nitrate [groupe NIT], on fait les constatations suivantes:

- chez le sujet non-fumeur, la tension artérielle systolique vérifiée 2 heures après l’ingestion de 520 mg de nitrate est, en moyenne, significativement moins élevée que 2 heures après l’ingestion de 3 mg de nitrate: respectivement et en moyenne, 100 et 103 mm Hg (P < 0.05).

- par contre, chez le sujet fumeur, les tensions artérielles systoliques vérifiées 2 heures après l’ingestion de 520 mg de nitrate et 2 heures après l’ingestion de 3 mg de nitrate sont sensiblement identiques: respectivement et en moyenne, 110 et 109 mm Hg.

[Systolic blood pressure was lowered compared to PLA with NIT in non-smokers (P < 0.05), but not smokers].

Le tableau ci-dessous récapitule les moyennes enregistrées.

 

FUMEURS

NON FUMEURS

P entre fumeurs et non-fumeurs

Teneur plasmatique en thiocyanate [SCN-] (µM)

40

18

P < 0.05

Teneur salivaire en thiocyanate [SCN-] (µM)

2500

1300

P < 0.05

↑ des teneurs plasmatiques en nitrate NO3- entre J0 et J6 NIT (mg l-1)

30

50

P < 0.05

↑ des teneurs salivaires en nitrate NO3- entre J0 et J6 NIT (mg l-1)

217

465

P < 0.05

↑ des teneurs plasmatiques en nitrite NO2- entre J0 et J6 NIT (µg l-1)

10

26

P < 0.05

↑ des teneurs salivaires en nitrite NO2- entre J0 et J6 NIT (µg l-1)

69

67

NS

Tension artérielle systolique après PLA (mm Hg)

109

103

 

Tension artérielle systolique après NIT (mm Hg)

110

100

 

Ainsi, par rapport au non-fumeur, les concentrations plasmatiques et salivaires en nitrate NO3- ainsi que les concentrations plasmatiques en nitrite NO2- sont diminuées d’environ 50 % chez le fumeur de cigarettes, après ingestion d’une même dose de nitrate. De ce fait, chez le fumeur, la supplémentation en nitrate n’est pas suivie de l’effet hypotensif que l’on observe chez le non-fumeur.

Il s’agit là d’un nouvel et important élément physiopathologique. Il concourt à expliquer pourquoi et comment la fumée de cigarette augmente la morbidité et la mortalité cardiovasculaires [These observations might provide important novel insights into the mechanisms by which cigarette smoking prediposes to increased cardiovascular disease morbidity and mortality].

Commentaire du blog

Les explications physiopathologiques fournies jusqu’à présent par la littérature pour rendre compte de la toxicité cardiovasculaire du tabac sont les suivantes:

- augmentation de l’agrégation plaquettaire, du taux de fibrinogène et de la viscosité sanguine, d’où accroissement de la thrombogénicité,

- altération de la vasomotricité artérielle endothélium-dépendante, d’où possibilité de spasmes coronariens

- baisse du HDL cholestérol, augmentation des leucocytes circulants, élévation de la C Réactive Protéine (CRP), de l’interleukine 6, du TNF alpha et autres cytokines pro-inflammatoires

- potentialisation de l’automatisme cellulaire cardiaque, d’où abaissement du seuil de fibrillation ventriculaire.

En définitive, la nouvelle explication des auteurs britanniques fait intervenir la biodisponibilité en oxyde nitrique NO,  par suite d’un effet de l’ion thiocyanate SCN- sur la sécrétion salivaire des nitrates. Si elle est confirmée, elle pourrait rajeunir, voire bouleverser, les données pathogéniques existantes.

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Jus de betterave, nitrate, pH salivaire, carie dentaire

Hohensinn, B., Haselgrübler, R., Müller, U., Stradlbauer, V., Lanzerstorfer, P., Lirk, G., Höglinger, O. and Weghuber, J. (2016) Sustaining elevated levels of nitrite in the oral cavity through consumption of nitrate-rich beetroot juice in young healthy adults reduces salivary pH. Nitric Oxide 60, 10-15

(voir le texte entier ici)

La carie dentaire, qui peut survenir dès l’enfance, est l’affection la plus fréquente de la cavité buccale. L’érosion de l’émail dentaire qui en est à l’origine fait suite à la persistance d’une acidité locale. Une réduction du pH salivaire au-dessous de 5.5 favorise, en effet, une déminéralisation de la surface dentaire.

Mises en présence de glucides d’origine alimentaire, certaines bactéries de la plaque dentaire, notamment Streptococcus mutans et certains lactobacilles, ont pour particularité, en les transformant, de faire apparaître des produits acides tels les acides lactique et acétique.

[Dental caries, which is the most common disease within the oral cavity and particularly found in children, is mainly caused by an acid erosion of tooth enamel resulting from the fermentation of dietary carbohydrates by pathogenic oral bacteria such as Streptococcus mutans and Lactobacillus spp. These cariogenic bacterial species produce strong acids such as lactic and acetic acid, which lead to the reduction of the salivary pH below the critical value of 5.5, and a subsequent demineralization of tooth surface].

Il y a une quinzaine d’années, des études in vitro montraient qu’en milieu acide et par l’intermédiaire de l’oxyde nitrique NO, l’ion nitrite NO2- exerce un effet antibactérien; d’où une augmentation locale du pH [In vitro studies have demonstrated that NO2- significantly inhibits bacterial acid production by exerting bactericidal effects on cariogenic bacteria through the formation of antimicrobial NO from NO2- under acidic condtions, which results in a subsequent increase of the pH]. Les auteurs autrichiens [Wels, Hagenberg] se proposent de vérifier l’effet in vivo.

46 sujets des deux sexes, âgés de 18 à 35 ans, en bonne santé, participent à une étude randomisée en simple aveugle. Pendant 14 jours, ils ingèrent chaque jour le matin

- soit 100 ml d’un jus de betterave concentré [fitRABBIT] apportant 400 mg de nitrate NO3-,

- soit un placebo n’apportant que 2 mg de nitrate NO3-.

Suivent quatre semaines d’observation sans aucune ingestion de nitrate.

Des prélèvements de salive sont effectués avant les ingestions puis aux contrôles des 8ème, 15ème, 28ème et 42ème jours le matin à jeun avant le brossage des dents et toute ingestion. Sont mesurés les teneurs salivaires en nitrate NO3-, en nitrite NO2-, en oxyde nitrique NO ainsi que le pH salivaire.

Les résultats sont, en moyenne, les suivants:

 

 

J0

J8

J15

J28

J42

Teneur salivaire en nitrate NO3-

(mg l-1)

Groupe fitRABBIT

30.2

83.3

69.1

48

66.6

 

Groupe placebo

30.2

38.6

39.9

36.5

37.0

Teneur salivaire en nitrite NO2-

(mg l-1)

Groupe fitRABBIT

4.7

5.7

7.6

6.2

5.7

 

Groupe placebo

4.7

3.8

3.3

4.1

3.8

pH salivaire

Groupe fitRABBIT

7.0

7.5

7.5

7.4

7.3

 

Groupe placebo

7.0

7.1

7.1

7.2

7.1

Au moyen du Berkeley Test [Cf. rubriques du 15 juin 2013 et du 19 juin 2015], les teneurs salivaires en oxyde nitrique NO sont évaluées deux fois par jour, deux heures après les ingestions puis le soir entre 18 et 20 heures.

Comme le montre le tableau ci-dessus, la consommation quotidienne pendant 14 jours de 400 mg de nitrate NO3- sous la forme d’un jus de betterave concentré fitRABBIT élève les teneurs salivaires en nitrate NO3-, en nitrite NO2-, ainsi que le pH salivaire. De même, comme le Berkeley Test le vérifie, elle élève significativement la teneur en oxyde nitrique NO de la deuxième heure: 100-200 µM, versus 30 µM en moyenne dans le groupe placebo.

En conclusion, pour les auteurs autrichiens, ces données confirment que, chez l’homme, la consommation régulière de jus de betterave riche en nitrate NO3- exerce un effet bénéfique sur la santé buccodentaire, car il prévient l’acidification de la salive et protège de la carie dentaire.

[Our results show that, in comparison to a placebo group, consumption of beetroot juice that contains 4000 mg/L NO3- results in elevated levels of salivary nitrate nitrite NO2- and NO. Furthermore, we determined an increase of the mean pH of saliva from 7.0 to 7.5, confirming the anti-cariogenic effect of the used NO3--rich beetroot juice. Taken together, we have found that NO3--rich beetroot juice holds potential effects against dental caries by preventing acidification of human saliva].

Certes, disent les auteurs, le jus de betterave est riche en sucre. On pourrait craindre, de ce fait, qu’il ait un effet délétère sur la santé dentaire. Mais la conversion dans la salive de l’ion nitrate NO3- en ion nitrite NO2-, puis, en milieu acide, celle de l’ion nitrite NO2- en oxyde nitrique NO, ont finalement un effet antimicrobien prédominant [In view of the high sugar content of beetroot juice, a potential source of bacterial nutrition, our findings might appear contradictory. However, we concluded that the bioconverion of NO3- to NO2- via NO3- reduction coupled by an acidic environment drives antimicrobial activity outweighing the sugar source].

Selon les auteurs autrichiens, le jus de betterave mériterait d’être incorporé dans des programmes de santé buccale, associé à des contrôles réguliers, par bandelette, de la teneur salivaire en oxyde nitrique NO [[…] High potency beetroot juice should be incorporated into one’s oral health program as regulated by intra-daily readings with salivary NO test strips]. 

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Live Love Fruit, betteraves et nitrate

Live Love Fruit. Eat vibrantly. Live vibrantly” est un site Internet (voir ici) fondé par une Canadienne de Winnipeg [province du Manitoba, Canada]: Carly Fraser. A l’âge de 14 ans, Carly Fraser commence à lutter contre sa surcharge pondérale. Elle pratique d’abord des activités sportives, et 10 minutes quotidiennes de marche à pied. Elle y ajoute un peu plus tard des modifications des pratiques alimentaires. Elle recourt à un régime végétarien, sans viandes, avant d’adopter un régime végétalien strict, sans viandes, ni œufs, ni laitages.

Satisfaite du résultat, souhaitant faire connaître ce type de régimes d’exclusion, Carly Fraser fonde un site Internet, qui se propose de vanter les mérites sanitaires des fruits et légumes.

De nombreuses rubriques sont publiées. Nous retiendrons principalement celles du 18 mars 2014 et du 25 octobre 2016.

▪ Le 18 mars 2014, la rubrique est intitulée: «10 effets bénéfiques de la betterave» [«10 health benefits of beetroot»] (voir ici) Selon les données recueillies par Carly Fraser, le jus de betterave

- 1) donne de l’énergie, élimine la fatigue,

- 2) améliore la mémoire,

- 3) accroît les performances sportives

- 4) renforce le système immunitaire,

- 5) améliore le teint cutané,

- 6) exerce un effet préventif à l’égard du cancer,

- 7) soulage la constipation,

- 8) diminue la tension artérielle,

- 9) améliore la santé cardiovasculaire,

- 10) exerce une hépatoprotection.

[Drinking beetroot juice can not only boost your energy and eliminate fatigue, it can improve your memory, enhance exercise performance, keep your immune system strong, give you glowing healthy skin, protect cells from damage and cancer, relieve constipation, reduce blood pressure, improve cardiovascular health and protect the liver].

Elle signale que la betterave contient du fer, des bétalaïnes, de la vitamine A, de la vitamine C, du calcium, de l’acide folique, du manganèse, des protéines, du potassium. Mais le premier composant qu’elle signale n’est autre que l’ion nitrate NO3-. Celui-ci est converti dans l’organisme en oxyde nitrique NO et les travaux émanant de l’université d’Exeter [Royaume-Uni] montrent que, par son intermédiaire, le jus de betterave améliore la santé cardiovasculaire et les performances sportives.

▪ Le 25 octobre 2016, la rubrique est intitulée: «Les nitrates présents dans cette boisson à base de purée de betterave ont un effet anti-hypertenseur. Ils améliorent la fonction vasculaire» [«The nitrates in this beetroot smoothie reduce high blood pressure and improve blood vessel function»] (voir ici).

Carly Fraser explique à nouveau que les nitrates sont convertis dans l’organisme en oxyde nitrique NO. La vasodilatation qui en résulte a un effet hypotenseur. De nombreux travaux en témoignent [There are numerous studies that show how beetroot juice significantly reduces systolic and diastolic pressure].

▪ D’autres rubriques du site “Live Love Fruit. Eat vibrantly. Live vibrantly” vont dans le même sens (voir ici).

Commentaire du blog

«Live Love Fruit. Eat vibrantly. Live vibrantly» n’est pas, stricto sensu, un site scientifique. Ses considérations sont à regarder avec distance et un brin de réserve.

Si le blog «Nitrates et santé – Le blog des nitrates» en fait ici mention, c’est en raison d’une observation. Propagandiste des régimes végétarien et végétalien, la fondatrice et rédactrice du site «Live Love Fruit. Eat vibrantly. Live vibrantly» ne tient pas compte des préjugés sur les nitrates, préjugés encore trop souvent véhiculés par les documents administratifs et les médias. A juste titre, elle n’a nulle réticence à en vanter les effets bénéfiques.

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Supplémentation en nitrate et sprints

Thompson, C., Vanhatalo, A., Jell, H., Fulford, J., Carter, J., Nyman, L., Bailey, S. J. and Jones, A.M. (2016) Dietary nitrate supplementation improves sprint and high-intensity intermittent running performance. Nitric Oxide 61, 55-61

(voir l'abstract ici)

Les auteurs britanniques [Université d’Exeter, Royaume-Uni] présentent une étude randomisée, en double aveugle et cross over.

36 sportifs de sexe masculin, âgés en moyenne de 24 ans, adeptes de sports d’équipe tels le football, le rugby ou le hockey, reçoivent chaque jour pendant 5 jours consécutifs:

- soit 70 ml d’un jus de betterave déplété en nitrate, ne leur apportant que 2.5 mg NO3- j-1 (groupe BR),

- soit 70 ml d’un jus de betterave riche en nitrate, leur apportant 400 mg NO3- j-1 (groupe PL).

Le cinquième jour, ils effectuent une série de sprints sur 20 mètres, suivis d’un «Yo-Yo Intermittent Recovery, level 1 (IR1) test». Les fonctions cognitives sont évaluées à l’aide du test de Stroop (Pour prendre connaissance de la description du «Yo-Yo Intermittent Recovery, level 1 (IR1) test», décrit par Kustrup et coll. en 2003, et de celle du test de Stroop, on pourra se reporter aux rubriques respectives du 10 juin 2013 et du 22 octobre 2014).

Dans le groupe BR, les concentrations plasmatiques au repos en nitrate NO3- et en nitrite NO2- sont plus importantes que dans le groupe PL. Dans les groupes BR et PL, les concentrations plasmatiques moyennes en nitrate sont ainsi, respectivement, de 21 et 3 mg NO3- l-1 tandis que les concentrations plasmatiques moyennes en nitrite sont respectivement de 10 et 3 µg NO2- l-1.

Au repos, la tension artérielle systolique apparaît moins élevée dans le groupe BR que dans le groupe PL: respectivement, et en moyenne, 117 et 119 mm Hg (p < 0.05).

Les temps moyens des sprints sont significativement réduits chez les sujets du groupe BR:

- pour 20 mètres: 3.98 secondes dans le groupe BR, 4.03 secondes dans le groupe PL,

- pour 10 mètres: 2.53 secondes dans le groupe BR, 2.57 secondes dans le groupe PL,

- pour 5 mètres: 1.73 secondes dans le groupe BR, 1.77 seconde dans le groupe PL.

La distance parcourue au cours du Yo-Yo IR1 test est significativement plus élevée dans le groupe BR que dans le groupe PL: respectivement, et en moyenne, 1422 vs 1369 mètres.

Au repos, le temps de réaction au test cognitif est significativement plus bref dans le groupe BR que dans le groupe PL: respectivement, et en moyenne, 615 vs 645 millisecondes. Mais il ne l’est pas à l’occasion du Yo-Yo IR1 test.

Les auteurs en concluent que la supplémentation alimentaire en nitrate est susceptible d’améliorer les performances sportives, lorsque la discipline comporte un sprint isolé et aussi lorsqu’elle comporte de multiples sprints, comme volontiers dans les sports d’équipe [Our findings suggest that NO3- supplementation has the potential to improve performance in single-sprint or multiple-sprint (team) sports].

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Deuxième édition de l’ouvrage de Bryan et Ignarro

Bryan, N. and Ignarro, L.J. (2017) Nitrite and Nitrate in Human Health and Disease. Humana Press, Springer, 306 p.

Le 21 février 2017, le site pour journalistes “Newswise” a annoncé la parution de la deuxième édition d’un ouvrage de Nathan Bryan et de Louis J. Ignarro: «Nitrite and nitrate in Human Health and Disease» (voir ici). La première édition datait d’il y a 6 ans; le blog «Nitrates et santé. Le blog des nitrates» en rendait compte dans sa rubrique du 21 mars 2011.

Dans son commentaire, le site «Newswise» explique que, pendant des années, les ions nitrate NO3- et nitrite NO2- furent considérés à tort comme des composants alimentaires toxiques, éventuellement, même, cancérigènes. Au contraire, les données scientifiques recueillies lors des 20 dernières années montrent qu’ils n’ont pas, en réalité, d’effet chronique indésirable. Au contraire, leur présence dans les légumes joue un rôle absolument crucial dans les actions bénéfiques cardiovasculaires du régime méditerranéen, du régime traditionnel japonais, du régime anti-hypertensif «DASH diet» [Dietary Approaches to Stop Hypertension] [For years, these molecules were considered toxic food additives that could be precursors to cancer causing agents. Drs. Bryan and Loscalzo present the last 20 years’ research and reveal that these molecules are not harmful at all but evidence suggests they may be important nutrients that many are lacking from their diet. Nitrite and nitrate in vegetables is now recognized as the mechanism of action for the heart benefits of the Mediterranean diet, the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet and Traditional Japanese diets].

Comme le rappelle Nathan Bryan, certaines affections, parmi les plus fréquentes, notamment l’hypertension artérielle, l’athérosclérose, le diabète sucré, même la maladie d’Alzheimer, sont liées, au moins en partie, à une diminution de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO. De très courte demi-vie, l’oxyde nitrique NO est un facteur de transmission cellulaire aux fonctions les plus variées. S’appuyant à la fois sur des travaux fondamentaux et sur des essais cliniques contrôlés chez l’homme, les connaissances sur le sujet, qualifiées de «renversantes», ne devraient plus être ignorées des médecins. Sans rétablissement d’une production suffisante en oxyde nitrique, le patient qui est en manque ne pourra guérir. Le souci de la récupération chez les patients d’une bonne biodisponibilité en oxyde nitrique NO devrait désormais occuper l’esprit des praticiens [This world-shattering new science presented from basic mechanisms to randomized controlled clinical trials in humans can no longer be ignored by health care practitioners. Without sufficient nitric oxide production, patients cannot and will not heal. Nitric oxide should be the first consideration in patient care].

D’abord identifié comme facteur de relaxation dérivé de l’endothélium [endothelium-derived relaxing factor ou EDRF], proclamé ensuite, dès 1992, «molécule de l’année», l’oxyde nitrique NO joue un rôle extrêmement important en physiologie, en immunologie, en neuroscience. Ses effets vasculaires sont multiples: vasodilatation, inhibition de l’agrégation plaquettaire, inhibition de l’adhésion leucocyte-endothélium, piégeage des anions superoxyde, inhibition de l’hyperplasie des cellules musculaires lisses, tous effets qui protègent des maladies cardiovasculaires, principale cause mondiale de mortalité.

Louis J. Ignarro a été récompensé en 1998 par le prix Nobel de Physiologie et de Médecine pour les travaux extrêmement novateurs [«ground-breaking»] qu’il a consacrés aux effets de l’oxyde nitrique NO sur les vaisseaux sanguins. Il estime que les connaissances actuelles devraient avoir des implications révolutionnaires tant en matière de traitement des maladies cardiovasculaires qu’en matière de traitement de toute autres affection comportant un déficit en oxyde nitrique NO [This body of work may have revolutionary implications in terms of developing strategies to combat heart disease and many other contemporary diseases associated with a NO deficiency]. Il attire aussi l’attention sur la symbiose entre l’homme et les bactéries qu’il héberge. La transformation des ions nitrate NO3- en ions nitrite NO2- par les bactéries présentes dans la salive est, notamment, à la base du cycle entérosalivaire qui permet aux nitrates d’origine alimentaire de fournir indirectement de l’oxyde nitrique NO à un organisme qui souffrirait d’une insuffisance de sa synthèse endogène par la voie de la L-arginine [The symbiosis between humans and the bacteria that reside in and on our body may be just as important in terms of utilizing nitrate and nitrite to make NO under conditions when the oxidation of L-arginine is dysfuctional].

La deuxième édition de «Nitrite and Nitrate in Human Health and Disease» contient de nouveaux chapitres: nitrite et nitrate dans le traitement du vieillissement, nitrite et nitrate dans le traitement de l’hypertension artérielle, nitrite, nitrate et performance sportive. Par ailleurs, les chapitres consacrés à la réduction des nitrates par les bactéries de la cavité buccale, à la S-nitrosation, à l’épigénétique, au contrôle de la fonction mitochondriale sont enrichis d’ajouts biochimiques.

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Apport en nitrate et athérosclérose (2)

Bakker, J.R., Bondonno, N.P., Gaspari, T.A., Kemp-Harper, B.K., McCashney, A.J., Hodgson, J.M., Croft, K.D. and Ward, N.C. (2016) Low dose dietary nitrate improves endothelial dysfunction and plaque stability in the ApoE-/- mouse fed a high fat diet. Free Radical Biology and Medicine 99, 189-198

(voir l'abstract ici)

En complément de l’étude britannique de Khambata et coll. rapportée dans la dernière rubrique du 21 février 2017, la littérature médicale nous fournit une étude du même registre, qui nous vient de l’Université d’Australie occidentale [Perth, Australie].

Les auteurs nourrissent pendant 10 semaines des souris (n=38) à la fois déficientes en apolipoprotéine E [ApoE-/-] et soumises à un régime riche en graisse. En fonction des apports en nitrate, les animaux sont répartis en 4 groupes:

- supplémentation en nitrate très forte: 620 mg NO3- kg-1 de poids corporel j-1 (n=12),

- supplémentation en nitrate modérée: 62 mg NO3- kg-1 de poids corporel j-1 (n=8),

- supplémentation en nitrate faible: 6.2 mg NO3- kg-1 de poids corporel j-1 (n=8),

- aucune supplémentation en nitrate, mais supplémentation en chlorure de sodium NaCl (n=10).

Un groupe de 6 souris saines C57BL6 sans supplémentation en nitrate sert de contrôle.

Après les 10 semaines de l’expérience, les animaux sont anesthésiés et sacrifiés. Après une pré-constriction par la phényléphrine, les auteurs étudient, sur fragments aortiques, la relaxation endothélium dépendante qui fait suite à des doses croissantes d’acétylcholine. Ils constatent que:

- la vasorelaxation induite par l’acétylcholine est significativement réduite chez la souris déficiente en apolipoprotéine E [ApoE-/-], comparée à celle de la souris saine C57BL6 [At 10 weeks, ACh-induced vessel relaxation was significantly impaired in ApoE-/- mice versus C57BL6].

- la vasorelaxation induite par l’acétylcholine s’améliore par contre significativement chez la souris déficiente en apolipoprotéine E [apoE-/-] qui reçoit une supplémentation en nitrate ou faible ou modérée, ce qui n’est pas le cas lorsqu’elle ne reçoit aucune supplémentation en nitrate ou, au contraire, lorsqu’elle reçoit une supplémentation extrêmement forte en nitrate [Mice supplemented with low or moderate nitrate showed significant improvements in ACh-induced vessel relaxation compared to ApoE-/- mice given the high nitrate or sodium chloride].

Par ailleurs, chez les souris qui reçoivent une dose de nitrate faible ou modérée, les auteurs observent dans les plaques athéromateuses:

- une augmentation de l’expression du collagène,

- et une diminution des dépôts de graisse,

témoignant ainsi d’une augmentation de leur stabilité. [Plaque collagen expression was increased and lipid deposition reduced following supplementation with low or moderate nitrate compared to sodium chloride, reflecting increased plaque stability with nitrate supplementation].

Ils observent aussi une légère diminution de la taille des plaques [There were small reductions in plaque size following low and moderate dose nitrate supplementation].

Chez la souris déficiente en apolipoprotéine E [ApoE-/-] et soumise à un régime riche en graisse, des doses de 6.2 à 62 mg NO3- kg-1 de poids corporel j-1 pendant 10 semaines améliorent ainsi la fonction endothéliale et la composition de la plaque athéromateuse [Low and moderate dose nitrate significantly improved endothelial function and atherosclerotic plaque composition in ApoE-/- mice fed a high fat diet].

En fin d’article, les auteurs australiens se demandent pourquoi les doses de nitrate élevées (620 mg NO3- kg-1 de poids corporel j-1) n’ont pas le même effet bénéfique. A titre purement hypothétique, ils évoquent la possibilité d’un effet rétroactif de la forte dose de nitrate ingérée sur la synthèse de NO par la NO synthase endothéliale [The lack of effect seen at the higher dose may be due to a negative cross-talk between the endogenous NO synthase and exogenous nitrate-nitrite-NO pathways].

Commentaire du blog

Dans l’ensemble, les travaux britannique de Khambata et coll. et australien de Bakker et coll. semblent se conforter l’un l’autre.

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Apport en nitrate et athérosclérose (1)

Khambata, R.S., Ghosh, S.M., Rathod, K.S., Thevathasan, T., Filomena, F., Xiao, Q. and Ahluwalia, A. (2017) Antiinflammatory actions of inorganic nitrate stabilize the atherosclerotic plaque. Proceedings of the National Academy of Sciences 114, E550-E559

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Résultant d’un déficit du produit de synthèse de la NO synthase endothéliale (eNOS), à savoir l’oxyde nitrique NO, la dysfonction endothéliale est, on le sait, un marqueur précoce de l’athérosclérose. [One of the early hallmarks of atherosclerosis is endothelial dysfunction, which is also synonymous with a lack of bioavailable endothelial nitric oxide synthase (eNOS)-derived nitric oxide (NO). Accordingly, atherosclerosis is associated with reduced levels of endogenous NO].

On sait aussi que les polynucléaires neutrophiles jouent un rôle au tout début de la constitution de la plaque athéromateuse. Ils libèrent des médiateurs chimiotactiques spécifiques, recrutant des monocytes circulants «inflammatoires» et les faisant adhérer à la surface endothéliale. [In the early stages of atherosclerosis the neutrophil plays a key role, through the release of specific chemoattractant mediators, in the consequent recruitment of inflammatory monocytes to the athero-prone site]. Ultérieurement, la chape fibreuse de la plaque athéromateuse comporte des cellules musculaires lisses et diverses protéines (collagène, élastine, protéoglycanes).

Les auteurs britanniques [William Harvey Research Institute, Barts & Queen Mary University, Londres, Royaume-Uni] présentent une étude expérimentale effectuée conjointement chez la souris de type sauvage [WT] et chez une souris ayant propension à l’hypercholestérolémie et l’athérosclérose, la souris déficiente en apolipoprotéine E [ApoE knock out KO].

A l’âge de 12 semaines, la teneur plasmatique de base en nitrate NO3- est plus basse chez la souris génétiquement déficiente en apolipoprotéine E [ApoE knock out KO] que chez la souris de type sauvage [WT]: respectivement et en moyenne, 1.2 versus 2.3 mg NO3- l-1. Par contre, entre les deux types de souris, la différence entre les teneurs plasmatiques en nitrite NO2- n’est pas statistiquement significative, les teneurs étant, respectivement et en moyenne, de 23 versus 27 µg NO2- l-1.

Qu’il s’agisse de la souris soumise à un régime normal ou de la souris soumise à un régime riche en graisse, la consommation pendant 2 semaines d’une eau de boisson contenant 930 mg NO3- l-1, sous forme de nitrate de potassium KNO3, multiplie dans les tissus, le plasma, et les érythrocytes, par des facteurs respectivement compris entre 4 à 14 et 2 à 5, les teneurs en nitrate NO3- et en nitrite NO2-. [Treatment of mice with 15 mmol/L KNO3 for 2wk caused to 2- to 5- fold increases to nitrite and 4- to 14-fold increases in nitrate levels across tissues that were similar between the genotypes, with exception of greater levels of both anions in the plasma and red blood cells (RBCs) of ApoE KO compared with WT mice. Similarly, effects of this dose were evident in normal chow diet (NCD) and high-fat diet (HFD)-fed Apo-E KO mice]

Chez la souris génétiquement déficiente en apolipoprotéine E [ApoE knock out KO], l’apport en nitrate pendant 12 semaines ne modifie pas la surface des plaques athéromateuses. Mais au sein de la plaque athéromateuse deux effets peuvent être constatés:

- une diminution d’accumulation des macrophages,

- une augmentation d’accumulation des muscles lisses,

effets qui rendent compte de sa stabilisation.

Utilisant aussi un modèle aigu d’inflammation, la péritonite induite ou bien par le tumor necrosis factor (TNF) alpha ou bien par le zymozan, les auteurs constatent que, chez la souris génétiquement déficiente en apolipoprotéine E [ApoE knock out KO], comme  chez la souris de type sauvage [WT], l’apport en nitrate NO3- est suivi d’une diminution du recrutement en polynucléaires neutrophiles, et, donc, d’une diminution du nombre des monocytes au sein du foyer inflammatoire.

Ayant montré qu’atténuant l’inflammation précédant le processus athéroscléreux, l’apport alimentaire de nitrate NO3- concourt à la stabilisation de la plaque athéromateuse, les auteurs envisagent la possibilité qu’un tel apport puisse avoir un intérêt en clinique humaine, en raison d’un effet prophylactique sur la maladie inflammatoire athérosclérotique [We demonstrate that delivery of inorganic nitrate in the diet attenuates inflammation in atherosclerosis, resulting in changes within atherosclerotic plaque that support a stable plaque phenotype. We speculate that such an effect of inorganic nitrate might be useful in the therapeutics of atherosclerotic disease] [We suggest that this effect may have clinical utility in the prophylaxis of inflammatory atherosclerotic disease].

Commentaire du blog

L’effet favorable de l’apport alimentaire en nitrate NO3- sur l’athérosclérose a déjà été décrit de façon convaincante il y a maintenant quarante ans.

En 1977, Shuval et Gruener* ont porté leur attention sur les modifications des artères coronaires chez des rats (longévité naturelle: 2 à 3 ans) soumis à une exposition de 18 mois aux nitrites et aux nitrates. Alors que chez la plupart des animaux témoins, les artères coronaires étaient l’objet d’un épaississement, souvent même d’une hypertrophie et d’un rétrécissement marqués, les artères coronaires des animaux exposés de manière chronique aux nitrites étaient, au contraire, très fréquemment fines et dilatées «Their appearance was not what is usually seen in animals of advanced age». Les mêmes modifications étaient observées chez les animaux recevant pendant 18 mois une eau contenant 1460 mg NO3- l-1, sous forme de nitrate de sodium.

On regrette que cet intéressant travail ait disparu depuis longtemps des références bibliographiques.

*Shuval, H.I. and Gruener, N. (1977) Health Effects of Nitrates in Water. Report EPA-600/1-77-030 US Environmental Protection Agency, Cincinnati, Ohio, USA

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Eaux de puits en Indonésie et risque de méthémoglobinémie

Sadler, R., Maetam, B., Edokpolo, B., Connell, D., Yu, J., Stewart, D., Park, M.-J., Gray, D. and Laksono, B. (2016) Health risk assessment for exposure to nitrate in drinking water from village wells in Semarang, Indonesia. Environmental Pollution 216, 738-745

(voir l'abstract ici)

Les auteurs australiens [Griffith University, Nathan et Southbank, Australie] et indonésien [Semarang, Indonésie] mesurent en avril 2014 les teneurs en nitrate NO3- de l’eau de 52 puits indonésiens, situés dans la région de Semarang, dans la partie centrale de l’île de Java [Indonésie].

Ils confrontent les résultats obtenus avec les règles administratives en cours. En fonction des instances décisionnelles, les valeurs maximales édictées pour les nitrates NO3- de l’eau de boisson par différentes organisations nationales ou internationales sont les suivantes:

Organisation

Référence

Description

Nitrate NO3- mg l-1

Organisation Mondiale de la Santé (OMS

WHO, 2011

Valeur guide

50

Australian Drinking Water Guideline (NHMRC)

National Health and Medical Research Council, 2016

Recommended Acceptance Level

100

United States Environmental Protection Agency (USEPA)

USEPA, 2015

Teneur maximale autorisée

46

Union européenne (UE)

Conseil de l’Union européenne, 1998

Standard de l’eau de boisson

50

Health Canada (HC)

HC, 2014

Valeur guide

45

Nouvelle-Zélande (NZ)

Ministry of Health, 2008

Teneur maximale autorisée sur une courte période

50

L’Indonésie n’a pas fixé de limite réglementaire particulière pour les nitrates dans l’eau de boisson. Elle utilise la valeur guide édictée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).

Dans cette étude, les teneurs en nitrate des eaux de puits analysées s’échelonnent entre 0.01 et 84 mg NO3- l-1, avec une moyenne de 20 mg NO3- l-1. Seuls 2 échantillons ont une teneur en nitrate NO3- excédant la valeur guide de 50 mg NO3- l-1, fixée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) pour prévenir la méthémoglobinémie du nourrisson [Concentrations of nitrate levels in drinking water from wells had a range of 0.01-84 mg/L, a mean of 20 mg/L and a median of 14 mg/L[…] Only two of the 52 samples exceeded the World Health Organisation guideline values of 50 mg/L for infant methemoglobinemia].

Les auteurs en concluent que, dans l’ensemble, dans cette région centrale de l’île de Java, la teneur en nitrate NO3- des eaux de puits ne fait courir aux nourrissons qu’un faible risque de méthémoglobinémie, le risque pouvant cependant être majoré avec certains puits [These indicated a low risk of infant methemoglobinemia for the whole population, but some risk for the sensitive portion of the population].

Commentaire du blog

On voit que l’erreur est mondiale.

Les uns après les autres, l’Organisation Mondiale de la Santé, les Etats-Unis, le Canada, l’Union européenne, l’Australie, la Nouvelle-Zélande ont fixé une teneur maximale de nitrate dans l’eau de boisson de manière à prévenir le risque de méthémoglobinémie du nourrisson, sans tenir compte de l’origine de l’eau de boisson.

Aucun risque de méthémoglobinémie du nourrisson n’existe, en réalité, avec l’eau d’adduction publique, quelle que soit sa teneur en nitrate NO3-. L’eau d’adduction publique est, en effet, toujours bactériologiquement contrôlée. Elle contient toujours moins de 102 germes ml-1. Dans de telles conditions, la population bactérienne étant inférieure à 106 germes ml-1, les nitrates NO3- contenus dans le biberon ne peuvent pas être transformés en nitrite NO2-. Le risque de méthémoglobinémie du nourrisson est nul.

Il peut en aller différemment lorsque le biberon du nourrisson est préparé avec une eau de puits.

- Si, bactériologiquement, l’eau de puits est relativement correcte (nombre de germes < 106 germes ml-1), quelle qu’en soit la teneur en nitrate NO3- l’enfant ne court aucun risque de méthémoglobinémie.

- Si, par contre, l’eau de puits, «sordide», est l’objet d’une forte contamination bactériologique (nombre de germes > 106 germes ml-1), les ions nitrate NO3- du biberon, même en faible concentration, peuvent alors être transformés dans le biberon en ions nitrite NO2-. Ingérant ces ions nitrite NO2-, le nourrisson se trouve exposé au risque méthémoglobinémique.

Sous l’influence des directives administratives, les auteurs australiens et indonésien n’ont pas intégré ces notions scientifiques de base. On regrette qu’ils n’aient pas procédé dans les eaux de puits analysées à des mesures simultanées de l’importance des populations bactériennes, ainsi qu’à des mesures des concentrations en nitrite NO2-. Seules ces mesures complémentaires leur auraient permis d’évaluer précisément le risque de méthémoglobinémie que les eaux des 52 puits analysés font réellement courir aux nourrissons indonésiens.

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NOx et diabètes de type 1 et 2

Assmann, T. S., Brondani, L.A., Bouças, A.P., Rheinheimer, J., de Souza, B.M., Canani, L.H., Bauer, A.C. and Crispim, D. (2016) Nitric oxide levels in patients with diabetes mellitus: A systemic review and meta-analysis. Nitric Oxide 61, 1-9

(voir l'abstract ici)

Les auteurs brésiliens [Porto Alegre, Rio Grande do Sul] présentent une méta-analyse consacrée aux teneurs plasmatiques en oxyde nitrique NO chez les patients atteints de diabète sucré.

Recensant à partir de PubMed et d’Embase 30 études, 8 sur le diabète de type 1 et 22 sur le diabète de type 2, ils s’intéressent aux concentrations plasmatiques à la fois en nitrate NO3- et nitrite NO2-, c’est-à-dire aux concentrations plasmatiques en NOx, reflet de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO.

Pour les patients atteints de chacun des deux types de diabète, ils calculent les différences moyennes pondérées des teneurs en NOx entre patients et contrôles [Weighted mean differences (WMD) of NOx levels between case and control samples were calculated for type 1 diabetes mellitus and type 2 diabetes mellitus groups].

▪ Chez les patients d’origine européenne atteints de diabète de type 1, comparativement aux contrôles, les teneurs plasmatiques en NOx sont statistiquement augmentées, aucune étude ne portant sur des patients d’autre origine.

▪ Chez les patients d’origine européenne ainsi que chez les patients d’origine asiatique atteints de diabète de type 2, comparativement aux contrôles, les teneurs plasmatiques en NOx sont également statistiquement augmentées. L’augmentation ne se vérifie cependant pas chez les patients d’origine latino-américaine (4 études).

Les auteurs reconnaissent que leur méta-analyse n’est pas à l’abri de biais statistiques. Ils souhaitent d’autres études, portant notamment sur d’autres groupes ethniques [Further studies in other ethnicities are necessary to confirm these data].

Commentaire du blog

Deux rubriques ont été précédemment consacrées aux teneurs en nitrate NO3- ou aux teneurs en NOx chez les patients atteints de type 2 [rubriques du 9 janvier 2012 et du 31 mai 2015].

Sans préjuger des résultats à venir, on serait surpris, dans le cadre du diabète de type 2, que les teneurs plasmatiques en NOx soient grandement influencées par l’origine ethnique des patients.

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