Nitrates alimentaires, fonction mitochondriale musculaire

Ntessalen, M., Procter, N.E.K., Schwarz, K., Loudon, B.L., Minnion, M., Fernandez, B.O., Vassiliou, V.S., Vauzour, D., Madhani, M., Constantin-Teodosiu, D., Horowitz, J.D., Feelisch, M., Dawson, D., Crichton, P.G. and Frenneaux, M.P. (2019) Inorganic nitrate and nitrite supplementation fails to improve skeletal muscle mitochondrial efficiency in mice and humans. The American Journal of Clinical Nutrition. doi.org/10.1093/AJCN/nqz245

(voir le texte entier ici)

Les effets bénéfiques cardiovasculaires des ions nitrate NO3- sont connus. Chez le sujet sain, une augmentation de l’apport alimentaire en nitrate NO3- se solde par une diminution de la consommation en oxygène du muscle squelettique lors de l’exercice submaximal, vraisemblablement en raison d’une efficacité métabolique accrue [In healthy individuals, increased dietary nitrate consumption has been shown to reduce the oxygen cost of skeletal work during submaximal exercise, implying increased metabolic efficiency].

Le mécanisme physiologique rendant compte de l’effet bénéfique n’est pas bien compris. On a proposé que l’ingestion de nitrate NO3- améliore l’efficacité du couplage mitochondrial, c’est-à-dire de la relation entre la respiration mitochondriale et la synthèse d’adénosine triphosphate (ou ATP), par l’intermédiaire d’une diminution de l’expression des transporteurs membranaires ADP/ATP ou de celle d’une protéine découplante telle l’UCP3 (Uncoupling Protein 3) [The physiological mechanisms underlying these apparent improvements in metabolic efficiency are not well understood. It has been proposed that ingestion of inorganic nitrate can improve mitochondrial coupling efficiency (i.e., the relationship between mitochondrial respiration and ATP generation) via reduced expression of proteins believed to facilitate mitochondrial protein leak (e.g., the ADP/ATP carrier proteins (AACs) and uncoupling proteins (UCPs)].

Les auteurs britanniques [Universités d’Aberdeen, d’East Anglia, de Southampton et de Birmingham, Royaume-Uni] et australien [Université d’Adelaïde, Australie méridionale] explorent chez la souris et chez l’homme les effets des ions nitrate NO3- et nitrite NO2- sur la fonction mitochondriale du muscle squelettique.

• Après avoir été soumises pendant 14 jours à un régime déplété en nitrate et en nitrite, des souris reçoivent pendant 7 jours, un régime riche en nitrate de sodium, en nitrite de sodium  ou en chlorure de sodium.

Par respirométrie et par western blot [respirometry and Western blotting] sont alors évaluées la fonction mitochondriale musculaire, les expression de l’UCP3, de la protéine de transport ADP/ATP et de la pyruvate déshydrogénase (PDH).

• Chez l’homme, les mêmes mesures sont effectuées à partir de biopsies de muscle squelettique effectuées à l’occasion de pontages d’artère coronaire effectués soit 24 heures après une perfusion apportant 460 μg de nitrite NO2- min-1 pendant 30 minutes soit 24 heures après une perfusion de sérum salé isotonique.

Les constatations des auteurs britanniques et australien sont négatives. Chez la souris, ni la supplémentation en nitrate NO3-, ni la supplémentation en nitrite NO2- n’ont, en regard du muscle squelettique, d’effet sur l’efficacité du couplage mitochondrial. Qu’ils soient évalués après une supplémentation en nitrite NO2- ou après une supplémentation saline, l’expression de l’UCP3, des protéines de transport ADP/ATP et le statut de phosphorylation de la pyruvate déhydrogénase (PDH) restent identiques [Neither sodium nitrate nor sodium nitrite supplementation altered mitochondrial coupling efficiency in murine skeletal muscle, and expression of UCP3, AAC1, or AAC2, and PDH phosphorylation status did not differ between the nitrite and the saline groups]. Il en est de même chez l’homme [Similar results were observed in human samples].

En conclusion, selon les auteurs britanniques et australien, il est peu vraisemblable que le mécanisme explicatif de l’effet bénéfique des nitrates alimentaires sur la performance physique soit une amélioration de l’efficacité métabolique mitochondriale musculaire [Sodium nitrite failed to improve mitochondrial efficiency, rendering this mechanism implausible for the purported exercise benefits of dietary nitrate supplementation].

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Nitrate de l’eau de boisson, composés N-nitrosés

Van Breda, S.G., Mathijs, K., Sagi-Kiss, V., Kuhnle, G.G., van der Veer, B., Jones, R.R., Sinha, R., Ward, M.H. and de Kok, T.M. (2019) Impact of high drinking water nitrate levels on the endogenous formation of apparent N-nitroso compounds in combination with meat intake in healthy volunteers. Environmental Health doi.org/10.1186/s12940-019-0525-z

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Certes les ions nitrate NO3- ne sont pas eux-mêmes cancérigènes. Mais, après l’avoir rappelé, les auteurs néerlandais [Université de Maastricht, Pays-Bas] font remarquer qu’au terme de leur cycle entéro-salivaire les nitrates alimentaires parviennent dans la cavité buccale où par la flore bactérienne salivaire ils sont, en partie ou en totalité, transformés en nitrites NO2-. Après déglutition, ces derniers parviennent dans l’estomac et la partie haute de l’intestin grêle. Mis en contact avec les amines et les amides d’origine alimentaire, ils donnent lieu à la formation de composés N-nitrosés, eux-mêmes potentiellement carcinogènes [Although nitrate in itself is not a carcinogen…] [Nitrite can react with N-nitroso compound (NOC) precursors in the gastrointestinal tract, mainly amines and amides, thereby subsequently forming potentially carcinogenic NOCs] [N-nitroso compounds (NOCs) […] are known to be carcinogenic in animals].

Les auteurs néerlandais présentent une étude pilote et randomisée, effectuée chez 19 sujets volontaires (11 hommes, 8 femmes) âgés en moyenne de 28 ans, répartis en deux groupes:

- un groupe A fait de 10 sujets qui pendant 14 jours consomment chaque jour 3.75 grammes kg de poids corporel-1 de viande rouge industriellement cuisinée, bacon, jambon, saucisses notamment, sans dépasser les 300 grammes j-1.

- un groupe B fait de 9 sujets qui pendant 14 jours consomment chaque jour 3.75 grammes kg de poids corporel-1 de viande blanche non industriellement cuisinée, notamment poulet et poitrine de dinde, sans dépasser les 300 grammes j-1.

Pendant les 14 jours, les sujets des deux groupes A et B reçoivent successivement deux types de boisson.

- De J1 à J7, ils ingèrent 2 litres par jour d’une boisson très faiblement nitratée, contenant moins de 1.5 mg NO3- l-1.

- Puis de J8 à J14, ils ingèrent 2 litres par jour d’une boisson richement nitratée. La teneur en nitrate de celle-ci est calculée pour chaque sujet de manière à ce que son ingestion de nitrate soit de 3.7 mg NO3- kg de poids corporel-1 j-1 (259 mg NO3- j-1 par exemple pour un sujet de 70 kg). Cette quantité correspond à la Dose Journalière Admissible [DJA] retenue par le Comité d’experts sur les Additifs Alimentaires de l’OMS et de la FAO depuis 1962.

A J0, J7 et J14, on recueille les urines des 24 heures, permettant d’évaluer l’excrétion urinaire quotidienne en nitrate. A J0, J7 et J14 on recueille également un échantillon fécal. Après son homogénéisation et sa centrifugation, on dispose d’un surnageant liquidien permettant de mesurer des teneurs en composés N-nitrosés.

L’excrétion urinaire moyenne en nitrate NO3-, mesurée en mg NO3- j-1, se répartit chez les sujets des deux groupes comme suit:

 

J7

J14

Groupe A

39

97

Groupe B

23

66

La concentration moyenne en composés N-nitrosés dans le surnageant fécal, mesurée en μmol l-1 se répartit chez les sujets des deux groupes comme suit:

 

J7

J14

Groupe A

18

44

Groupe B

15

30

Les auteurs néerlandais constatent qu’à J7, alors que la boisson est faiblement nitratée, entre les sujets du groupe A et ceux du groupe B les excrétions urinaires en nitrate et les concentrations en composés N-nitrosés dans les surnageants fécaux ne diffèrent pas de manière statistiquement significative.

Par contre, à J14, la boisson étant alors riche en nitrate, par rapport aux résultats enregistrés à J7 les augmentations des excrétions urinaires en nitrate et des concentrations en composés N-nitrosés dans les surnageants fécaux s’avèrent statistiquement significatives dans chacun des deux groupes. La différence enregistrée est statistiquement plus prononcée dans le groupe A que dans le groupe B.

Les auteurs néerlandais considèrent, en conclusion, que, quel que soit le type de viande consommée, la teneur en nitrate de l’eau de boisson peut contribuer de manière significative à la formation endogène de composés N-nitrosés. La formation endogène de composés N-nitrosés est cependant plus marquée lors de la consommation de viande rouge industriellement cuisinée (par exemple, bacon, jambon et saucisses) qu’en cas de consommation de viande blanche [The results of the current human dietary intervention study show that drinking water nitrate can have a significant contribution to the endogenous formation of N-nitroso compounds, independent of meat consumed. The effect is, however, more pronounced in subjects consuming processed red meat].

Commentaire du blog

Dans l’article des auteurs néerlandais, l’idée sous-jacente, certes non formellement exprimée, est l’idée selon laquelle les nitrates alimentaires, notamment les nitrates de l’eau de boisson, seraient cancérigènes dans la mesure où ils contribueraient à la synthèse de composés N-nitrosés, composés connus quant à eux pour être cancérigènes.

Une telle idée, formulée indépendamment des données quantitatives jusqu’à présent connues, est erronée.

1) Chez le rongeur, des administrations prolongées tout au long de l’existence de nitrosodiméthylamine (NDMA) ou de nitrosodiéthylamine (NDEA) ne commencent à être cancérigènes qu’au-delà de 0.01 mg kg-1 j-1 (Peto et coll., 1984).

2) Chez l’homme, les quantités de composés N-nitrosés formés in situ dans l’estomac à partir d’une part des ions nitrite NO2- d’origine salivaire (provenant entre autres des nitrates alimentaires après leur cycle entéro-salivaire) et d’autre part des amines et amides provenant de l’alimentation, de la salive et du suc gastrique ont été évaluées par Licht et Deen en 1982. Leurs calculs ont porté sur la nitrosoproline (NPRO) et la nitrosodiméthylamine (NDMA). Dans les conditions physiologiques, sont respectivement formés dans l’estomac, chaque jour, moins de 1 nmol, soit moins de 0.144 μg de NPRO et environ 0.02 nmol soit environ 1.48 ng de NDMA.

3) Si l’on se base sur ces données quantitatives, chez un homme de 70 kg, le coefficient de sécurité pour la nitrosodiméthylamine (NDMA) vis-à-vis du risque de cancer est énorme. Il pourrait être de 700/0.000148, soit avoisiner les 500 000.

4) La Dose Journalière Admissible (DJA) pour les nitrates a été initialement fixée en 1962  par le Comité d’experts sur les Additifs Alimentaires de l’OMS et de la FAO à 3.7 mg NO3- kg-1 j-1. La décision administrative a alors été prise sans base scientifique sérieuse. Les experts se reportaient uniquement à un article extrêmement succinct, celui de Lehman, 1958, ne consacrant au sujet que quelques lignes. Plus tard, le même Comité a abandonné à juste titre la référence à l’article de Lehman, mais sans modifier pour autant le chiffre initialement retenu.

On regrette que les auteurs néerlandais accordent encore quelque crédit à ce chiffre de 3.7 mg NO3- kg-1 j-1 en réalité factice.

Apparemment, depuis le travail de Licht et Deen, 1982, aucune étude n’a cherché à nouveau à quantifier le plus exactement possible l’importance chez l’homme de la synthèse endogène en dérivés N-nitrosés consécutive aux apports alimentaires en nitrate NO3-. A cet égard, l’étude des auteurs néerlandais n’apporte pas le renseignement chiffré que l’on aurait été en droit d’attendre.

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Supplémentation en nitrate à 4559 m d’altitude

Cumpstey, A.F., Hennis, P.J., Gilbert-Kawai, E.T., Fernandez, B.O., Grant, D., Jenner, W., Poudevigne, M., Moyses, H., Levett, D.Z.H., Cobb, A., Meale, P., Mitchell, K., Pöhnl, H., Mythen, M.G., Grocott, M.P.W., Martin, D.S. and Feelisch, M., for the Xtreme Alps research group (2019) Effects of dietary nitrate supplementation on microvascular physiology at 4559m altitude – A randomised controlled trial (Xtreme Alps). Nitric Oxide 94, 27-35

(voir l'abstract ici)

Les habitants et natifs de haute montagne, tout particulièrement les sherpas vivant en Himalaya, sont réputés pour leur remarquable tolérance à l’hypoxie, peut-être consécutive à des taux circulants élevés en oxyde nitrique NO et à l’accroissement consécutif des flux sanguins microcirculatoires [Native highlanders (e.g. Sherpa) demonstrate remarquable hypoxic tolerance, possibly secondary to higher levels of circulating nitric oxide (NO) and increased microcirculatory blood flow]. Comme un travail d’Erzurum et coll. publié en 2007 a pu, par exemple, l’observer, chez les sherpas le flux sanguin à l’avant-bras est plus de deux fois plus élevé que chez les sujets habitant en plaine, l’amélioration circulatoire étant liée à une augmentation significative des concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2- [Forearm blood flow […] in Sherpas was more than twice that in lowlanders, and these responses were closely associated with significant increases in circulating concentrations of plasma nitrate and nitrite, indicative of increased nitric oxide (NO) formation and/or bioavailability] [Cf. rubrique du 30 octobre 2009].

En août 2010, une expédition scientifique britannique, nommée Xtreme Alps, met en application un essai randomisé, en double aveugle contre placebo, destiné à vérifier si une supplémentation alimentaire en nitrate NO3- fournie à des sujets vivant habituellement en plaine améliore la fonction microcirculatoire après quelques jours en haute altitude.

Les sujets participant à l’étude sont au nombre de 28 (21 hommes, 7 femmes). Ils ont, en moyenne, 29 ans. Ils sont répartis en deux groupes:

- le groupe [Nitrate], recevant approximativement entre 6.2 et 11.2 mg NO3- kg-1 j-1, répartis en 3 prises par jour au moment des repas

- et le groupe [Placebo], recevant seulement 0.7 mg NO3- kg-1 j-1 en 3 prises par jour au moment des repas.

La supplémentation alimentaire commence 4 jours avant le départ pour l’Italie. Il se poursuit pendant 1 ou 2 jours à 3611 mètres d’altitude puis pendant 5 jours à 4559 mètres. L’expédition parvient, d’abord, en effet, à la cabane Giovanni Gnifetti, refuge sur le versant alpin du Mont Rose à 3611 mètres d’altitude, avant de parvenir à son but, la cabane Reine-Marguerite, refuge-laboratoire à la frontière italo-suisse, au sommet de la pointe Gnifetti, à 4559 mètres d’altitude.

Les contrôles sanguins ont lieu à jeun. La fonction microcirculatoire sublinguale est étudiée par une technique non invasive de microscopie en chambre sombre [sidestream dark field (SDF) imaging]. Le flux sanguin à l’avant-bras est mesuré en pléthysmographie avec occlusion veineuse [venous occlusion plethysmography].

Les constatations faites par les auteurs britanniques [Southampton, Royaume-Uni] sont les suivantes. Par comparaison avec ce qui est observé dans le groupe [Placebo]:

- dans le groupe [Nitrate], après la supplémentation alimentaire en nitrate, la concentration plasmatique en nitrate NO3- est nettement augmentée,

- tant en plaine: en moyenne, 4.8 versus 1.2 mg NO3- l-1,

- qu’en haute altitude, après 5 jours à 4559 mètres d’altitude: en moyenne, 5.2 versus 1.4 mg NO3- l-1.

 – dans le groupe [Nitrate], après la supplémentation alimentaire en nitrate, la concentration plasmatique en nitrite NO2- est nettement augmentée,

- tant en plaine: en moyenne, 39.4 versus 35.8 μg NO2- l-1,

- qu’en haute altitude, après 5 jours à 4559 mètres d’altitude: en moyenne, 18.8 versus 14.3 μg NO2- l-1.

- dans le groupe [Nitrate], après la supplémentation alimentaire en nitrate, la concentration plasmatique en composés N-nitrosés totaux est nettement augmentée,

- tant en plaine: en moyenne, 19.7 versus 11.3 nM,

- qu’en haute altitude, après 5 jours à 4559 mètres d’altitude: en moyenne, 12.3 versus 9.7 nM.

Comme on le remarque dans les lignes ci-dessus, dans les deux groupes [Nitrate] et [Placebo], les concentrations plasmatiques en nitrite NO2- enregistrées à jeun à 4559 mètres d’altitude sont de plus de la moitié inférieures à ce qu’elles sont trouvées à jeun en plaine [Plasma nitrite concentrations were more than 50% lower at 4559 m compared to sea level in both treatment groups].

Dans le groupe [Nitrate], après la supplémentation en nitrate, les auteurs britanniques ne constatent finalement aucune modification microcirculatoire significative, aussi bien en région sublinguale qu’à l’avant-bras, aussi bien en haute altitude qu’en plaine [Dietary nitrate supplementation had no effect on any measured read-outs of sublingual or forearm blood flow, even when environmental hypoxia was experimentally reversed using supplement oxygen. In conclusion, dietary nitrate supplementation does not improve microcirculatory function at 4559m].

Comme l’admettent les auteurs, par comparaison aux concentrations préalablement mesurées au niveau de la mer la diminution des concentrations plasmatiques en nitrite NO2- mesurées en haute altitude à 4559 mètres chez les sujets du groupe [Nitrate] étonne. Les causes n’en sont pas claires. Elle pourrait expliquer le manque de réponse microvasculaire observée dans l’étude [The fact that in the Xtreme Alps study, plasma nitrite concentrations decreased at altitude compared to sea level – despite dietary nitrate supplementation – is a curious finding and may explain the lack of physiological acclimatisation responses seen in this cohort].

Commentaire du blog

Dans l'étude d‘Erzurum et coll. de 2007 [Cf. rubrique du 30 octobre 2009], les concentrations plasmatiques en nitrite NO2- étaient, en moyenne et respectivement, de 220 et 500 μg l-1 chez les hommes et les femmes tibétains vivant à 4200 mètres d’altitude, les nitrites plasmatiques étant indétectables chez les Américains vivant à basse altitude.

Dans l’étude britannique ici présentée, les sujets participants, venant du Royaume-Uni, effectuent un trekking en haute altitude pour ne rester que quelques jours à 4559 mètres d’altitude. La méthodologie des deux études est bien différente.

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Nitrite, mécanisme de l’effet hypotensif en normoxie

Feelisch, M., Akaike, T., Griffiths, K., Ida, T., Prysyazhna, O., Goodwin, J.J., Gollop, N.D., Fernandez, B.O., Minnion, M., Cortese-Krott, M.M., Borgogonone, A., Hayes, R.M., Eaton, P., Frenneaux, M.P. and Madhani, M. (2019) Long-lasting blood pressure lowering effects of nitrite are NO-independent and mediated by hydrogen peroxide, persulfides, and oxidation of protein kinase G1α redox signaling. Cardiovascular Research. Sous presse

(voir l'abstract ici)

L’ingestion d’ions nitrate NO3- donne lieu à la formation d’ions nitrite NO2- dans la cavité buccale après la circulation entéro-plasmatico-salivaire des premiers puis leur réduction bactérienne dans la cavité buccale. Après déglutition, l’augmentation de la concentration plasmatique en ions nitrite NO2- qui en est la conséquence donne lieu à une diminution de la tension artérielle aussi bien chez l’animal que chez le sujet sain [Augmentation of plasma nitrite by oral administration of inorganic nitrate (converted to nitrite by oral/gut bacteria following enterosalivary circulation) has been shown to effectively reduce blood pressure in various animal models and in healthy human subjects].

• Dans des conditions locales d’acidité et d’hypoxie, l’action pharmacologique des ions nitrite NO2- s’exerce par l’intermédiaire de leur réduction en oxyde nitrique NO. Cet oxyde nitrique stimule la guanylate cyclase. Une telle stimulation enzymatique déclenche, à partir du guanosine triphosphate, une production fortement accrue de guanosine monophosphate cyclique, ou cGMP. L’élévation de la concentration intracellulaire de cGMP active une enzyme, la protein kinase G1α (PKG1α). Celle-ci est à l’origine des signaux biologiques conduisant à la vasodilatation et à la baisse de la tension artérielle [It is now clear that at least some of the pharmacological actions of nitrite are mediated via its reduction to nitric oxide (NO) and increased NO/cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-signalling under conditions of low pH and oxygen tension].

• En condition de normoxie, le taux de conversion des ions nitrite NO2- en oxyde nitrique NO est très faible, ce qui rend peu probable l’intervention de la cGMP [We have shown that under normoxic conditions the rate of conversion of nitrite to NO is extremely slow, suggesting that these effects may be NO-independent]. Comme il a été montré, la PKG1α est sensible aux phénomènes d’oxydoréduction. L’oxydation est susceptible de favoriser la formation de ponts disulfure entre les protéines, lesquels peuvent eux-mêmes, sans que la cGMP soit en cause, augmenter l’activité enzymatique de la PKG1α [We have previously shown that PKG1α itself is subject to redox regulation such that the presence of oxidants can result in interprotein disulfide formation, which translates into an increase in enzyme activity without changes in cGMP].

Les auteurs britanniques, japonais et allemand [Southampton, Birmingham, Londres et Norwich, Royaume-Uni; Sendai, Japon; Dusseldorf, Allemagne] conduisent une étude expérimentale chez des souris de type sauvage ainsi que chez des souris transgéniques Knockin [KI] rendues incapables de répondre aux signaux oxydants, les souris C42S PKG1α KI. Ils leur injectent en bolus, par voie intrapéritonéale, des doses de 0.06, 0.66 et 6.6 mg NO2- kg de poids-1, sous forme de nitrite de sodium NaNO2, puis effectuent leurs mesures dans les quelques heures qui suivent.

Ils réussissent à montrer qu’en normoxie les effets hypotensifs des ions nitrite NO2- injectés par voie intrapéritonéale font intervenir une oxydation de la protein kinase G1α (PKG1α). L’oxydation est liée à la formation de peroxyde d’hydrogène H2O2, suivie elle-même de celle de ponts disulfure interprotéiniques, concernant notamment les molécules de cystéine et de glutathion

Pour rendre compte de l’effet vasodilatateur des ions nitrite NO2-, on pourrait maintenant, selon les auteurs, faire appel à deux voies métaboliques possibles. La plus anciennement connue et individualisée, mentionnée ici à gauche, s’exprime en cas d’hypoxie. La seconde, nouvellement individualisée, mentionnée ici à droite, est capable de s’exprimer en cas de normoxie:

Mécanisme anciennement connu                                             Mécanisme nouvellement connu

—————————————————————————————————————–

Nitrite (NO2-)                                                                                                       Nitrite (NO2-)

     ↓                                                                                                                                 ↓

Oxyde nitrique NO                                                         Inhibition de la catalase→    H2O2

     ↓                                                                                                                                  ↓    

cGMP                                                                                              Formation de ponts disulfure

     ↓                                                                                                                                 ↓      

Activation de la PKG1α                                                                         Activation de la PKG1α

     ↓                                                                                                                                 ↓            

Vasodilatation hypoxique                                                                  Vasodilatation normoxique

     ↓                                                                                                                                 ↓         

Diminution de la tension artérielle                                         Diminution de la tension artérielle

Commentaire du blog

Il s’agit d’un pas fort intéressant dans la compréhension du métabolisme des nitrates et des nitrites.

On remarquera cependant que l’étude des auteurs fait appel à des injections intrapéritonéales d’ions nitrite NO2-. Dans les conditions physiologiques ordinaires, les apports en nitrite NO2- proviennent de l’alimentation. Ils proviennent soit directement des nitrites NO2- alimentaires soit indirectement des nitrates NO3- alimentaires. Les nitrates NO3- alimentaires sont l’objet d’un circuit entéro-salivaire qui les fait passer par l’œsophage, l’estomac, la circulation sanguine et la salive. Dans la salive, sous l’effet des enzymes bactériennes, ils sont transformés, en partie, en ions nitrite NO2-. Les ions nitrite NO2- salivaires sont exposés à des conditions acides, d’une part dans la bouche, au collet des dents, à l’emplacement des plaques bactériennes, d’autre part, après déglutition, dans la cavité gastrique. Les ions nitrite NO2- sont connus pour être instables en condition acide. Par l’intermédiaire de l’acide nitreux HNO2, ils sont convertis en oxyde nitrique NO.

Dans quelle mesure, cette synthèse d’oxyde nitrique à partir des nitrites salivaires, suite à leur exposition acide dans les cavités buccale et gastrique, est-elle réellement modifiée par les conditions locales ou normoxiques ou hypoxiques ?

En fait, la voie nouvelle décrite par les auteurs ne serait-elle mise en jeu qu'en cas d'administration non physiologique des ions nitrite NO2-, indépendamment de toute voie digestive ?

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Bains de bouche et hypertension artérielle. Une revue

Senkus, K.E. and Crowe-White, K.M. (2019) Influence of mouth rinse use on the enterosalivary pathway and blood pressure regulation: A systematic review. Critical Reviews in Food Science and Nutrition. Sous presse

(voir l'abstract ici)

Selon une estimation récente, la population mondiale compterait 7.7 milliards d’humains. Pour sa part, l’Organisation Mondiale de la Santé [OMS] considère qu’à elle seule l’hypertension artérielle toucherait 1.1 milliard d’adultes [Elevated blood pressure is one of the strongest risk factors for development of cardiovascular diseases. Unfortunately, 1.1 billion adults globally have been diagnosed with hypertension […] (World Health Organization, 2017)].

Se souciant de leur santé buccale, 30 à 60% des Américains et 30 à 60 % des Britanniques feraient appel chaque jour à des bains de bouche antibactériens [In attempts to maintain oral health, approximately 30 to 60% of individuals in America and the United Kingdom adhere to a daily anti-bacterial mouth rinse regimen].

Sachant que la voie entérosalivaire nitrate-nitrite-oxyde nitrique aboutit à partir des nitrates NO3- alimentaires à la formation d’oxyde nitrique NO, l’oxyde nitrique NO exerçant lui-même un effet vasodilatateur et hypotensif [The enterosalivary nitrate-nitrite-nitric oxide (NO) pathway results in systemic generation of NO from dietary inorganic nitrate to promote vasodilation and blood pressure regulation], les deux auteurs américains [University of Alabama, Tuscaloosa, USA] présentent une revue de synthèse consacrée aux effets des bains de bouche antibactériens (lesquels diminuent dans la salive, on le sait, la transformation nitrate NO3--nitrite NO2-) sur les concentrations salivaires et plasmatiques en nitrite NO2- ainsi que sur la tension artérielle.

Après avoir consulté les données fournies par PubMed et EBSCO [Elton B. Stephens Co], ils recensent un total de 8 études.

- 5 études chez l’homme, effectuées en cross over: Kapil et coll., 2013 [Cf. rubrique du 7 février 2013], Bondonno et coll., 2015 [Cf. rubrique du 14 janvier 2015], McDonagh et coll., 2015 [Cf. rubrique du 19 mai 2016], Sundqvist et coll., 2016 [Cf. rubrique du 29 mars 2017] et Woessner et coll., 2016 [Cf. rubrique du 13 novembre 2017].

- et 3 études chez l’animal, versus contrôles: Peterson et coll., 2009, Hyde et coll., 2014 [Cf. rubrique du 21 février 2015] et Pinheiro et coll. (2016) [Cf. rubrique du 3 avril 2017].

Les études diffèrent les unes des autres par la dose du produit antibactérien utilisé, la durée du bain de bouche, ses modalités, la durée de la période d’intervention, l’importance de la supplémentation alimentaire en nitrate. La comparaison entre les unes et les autres n’est donc pas aisée.

Lorsque dans les études chez l’homme, on effectue des comparaisons avec ce qui s’observe chez les sujets témoins, on note, en cas d’utilisation des bains de bouche antibactériens:

- une diminution des concentrations salivaires en nitrite NO2-, dans 5 études sur 5,

- une diminution des concentrations plasmatiques en nitrite NO2-, dans 3 études sur 5,

- et une augmentation des tensions artérielles, dans 4 études sur 5.

Et chez l’animal la diminution des concentrations plasmatiques en nitrite NO2- et l’augmentation de la tension artérielle sont, chacune, observées dans 2 études sur 3.

[In human studies comparing antibacterial mouth rinses to control, 5 of 5 studies and 3 of 5 studies reported reduced salivary and plasma nitrite concentrations, respectively, and 4 of 5 studies observed increased blood pressure. Likewise, 2 of 3 animal studies reported reduced plasma nitrite compared to control as well as increased blood pressure].

Les auteurs américains ne concluent pas par une recommandation formelle et définitive. Ils proposent cependant aux praticiens de bien peser le pour et le contre au moment de  prescrire à un patient des bains de bouche réguliers et au long cours s'il est hypertendu ou à risque hypertensif [Present day, clinicians should assess the oral hygiene practice of patients, particularly those at risk for or diagnosed with hypertension].

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Nitrate/nitrite urinaire et cancer du poumon

Gao, X., Xuan, Y., Benner, A., Anusruti, A., Brenner, H. and Schöttker, B. (2019) Nitric oxide metabolites and lung cancer incidence: a matched case-control study iested in the ESTHER cohort. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. doi.org/10.1155/2019/6470950

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Les auteurs allemands [Centre allemand de recherche sur le cancer. Heidelberg. Bade-Wurtemberg] rapportent les résultats d’une étude appariée cas-contrôle portant sur l’éventuelle association entre les métabolites de l’oxyde nitrique NO, c’est-à-dire les ions nitrate NO3- et nitrite NO2-, et l’incidence du cancer pulmonaire.

Ils travaillent à partir de la cohorte ESTHER [Epidemiologische Studie zu chancen der verhütung, früherkennung und optimierten THerapie chronischer ERkrankungen in der älteren bevölkerung]. Celle-ci réunit 9940 sujets âgés de 50 à 75 ans recrutés entre 2000 et 2002, recontactés ensuite à plusieurs reprises 2, 5, 8, 11 et 14 ans plus tard.

A partir de leur cohorte, ils individualisent 245 patients atteints de cancer du poumon, et les comparent à 735 sujets contrôles. Les appariements sont faits par âge, sexe et statut tabagique. Des prélèvements urinaires permettent d’évaluer les concentrations de [nitrate NO3- + nitrite NO2-] urinaire rapportées à la concentration urinaire de créatinine.

• Chez les sujets témoins, les concentrations urinaires en [nitrate NO3- + nitrite NO2-] ont tendance à baisser avec l’âge: en moyenne, 122.0 μmol de nitrate/nitrite par mmol de créatinine entre 50 et 60 ans et 97.1 μmol de nitrate/nitrite par mmol de créatinine entre 70 et 75 ans (p ˂ 0.001). Une telle baisse ne s’observe pas chez les sujets atteints de cancer du poumon: respectivement et en moyenne 122.1 et 136.2 μmol de nitrate/nitrite par mmol de créatinine dans les deux groupes d’âge.

• Par ailleurs, la comparaison entre:

- les sujets dont la concentration urinaire en [nitrate NO3- + nitrite NO2-] fait partie du quintile le plus élevé, les teneurs de nitrate/nitrite étant supérieures à 192.8 μmol par mmol de créatinine,

- et les sujets dont la concentration urinaire en [nitrate NO3- + nitrite NO2-] fait partie du quintile le plus faible, les teneurs de nitrate/nitrite étant inférieures à 66.9 μmol par mmol de créatinine,

montre que l’incidence du cancer du poumon est significativement plus élevée chez les premiers que chez les seconds, l’odds ratio étant de 1.37 [Nitrite/nitrate levels in the top quintile were statistically significantly associated with lung cancer incidence: the OR […] was 1.37 (1.04-1.82) for comparison with the bottom quintile].

Les auteurs allemands sont conscients de l’existence de certaines faiblesses dans leur étude. On en retiendra deux:

- un nombre des sujets par quintile assez faible,

- l’absence de prise en compte des apports alimentaires en nitrate NO3-.

Les auteurs souhaitent qu’à l’avenir d’autres études portent sur la question, de manière à confirmer ou non l’hypothèse de l’influence des synthèses élevées en oxyde nitrique NO sur le développement du cancer du poumon [Further studies are needed to validate these findings and to confirm the hypothesis that pathologically high levels of NO are involved in lung cancer development].

Commentaire du blog

Si l’association observée dans l’étude allemande se confirmait, il conviendrait cependant de déterminer:

- si une synthèse excessive d’oxyde nitrique NO favorise le développement du cancer du poumon,

- ou si, à l’inverse et plus simplement, le développement de la pathologie tumorale pulmonaire n’est pas à l’origine d’une stimulation de la NO synthase inductible (iNOS ou NOS2). D’où une plus grande biodisponibilité en oxyde nitrique NO et de plus fortes concentrations urinaires des ions nitrate NO3- et nitrite NO2-, ses métabolites.

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Nitrates alimentaires et adaptation à l’entraînement d’endurance

Rothschild, J.A. and Bishop, D.J. (2019) Effects of dietary supplements on adaptations to endurance training. Sports Medicine. Sous presse

(voir l'abstract ici)

Dans un article de synthèse, les deux auteurs néo-zélandais et australien [Université de Technologie d’Auckland et Université Victoria de Melbourne] font le point sur les effets sur l’adaptation à l’entraînement d’endurance de divers suppléments alimentaires, tels le bicarbonate de sodium NaHCO3, la bêta-alanine C3H7NO2, les antioxydants, la caféine C8H10N4O2 et les nitrates alimentaires NO3-.

Concernant les nitrates alimentaires NO3- et leurs effets sur l’adaptation à l’endurance, les auteurs néo-zélandais et australien recensent et analysent 7 études publiées lors des cinq dernières années: Puype et coll. (2014) [Cf. rubrique du 27 juin 2014], De Smet et coll. (2016) [Cf. rubrique du 10 septembre 2016], Muggeridge et coll. (2017), Thompson et coll. (2017) [rubrique du 5 mars 2017], Thompson et coll. (2018), Finkel et coll. (2018),  Santana et coll. (2019).

• Au total, après analyse, la supplémentation alimentaire en nitrate NO3- est susceptible, selon les auteurs, d’avoir des effets favorables, certes modestes, sur l’entraînement d’endurance, vraisemblablement par une action sur les types des fibres musculaires [The limited evidence suggests there may be small but favourable effects of endurance training with nitrate supplementation, which are possibly related to changes in muscle type].

• Le jus de betterave pourrait s’avérer plus efficace que les sels de nitrate, mais on ne peut non plus écarter l’influence d’une variabilité interindividuelle ou celle des conditions environnementales [Beetroot juice may be more effective than nitrate salts, though the efficacy of supplementation can be affected by inter-individual variability and environemental conditions].

Les études ici recensées ont toute recouru à des protocoles d’entraînement intense:

- soit entrainements par intervalle à haute intensité [high-intensity interval training ou HIIT],

- soit entraînements avec sprints supra maximaux [sprint interval training ou SIT],

Les nitrates alimentaires tirent, en effet, principalement leur efficacité de leur aptitude à accroître les réponses physiologiques des fibres de type 2 […as dietary nitrate is particularly effective at augmenting physiological responses in type 2 fibres].

Les auteurs néo-zélandais et australien souhaitent qu’à l’avenir d’autres études soient mises en œuvre.

• Il conviendrait de faire appel à d’autres formes d’entraînement de manière à bien distinguer, pour les adaptations post-entraînement, les effets ergogéniques aigus et les effets ergogéniques chroniques des nitrates alimentaires [Studies using other forms of endurance training are needed to differentiate acute ergogenic benefits from the chronic effects of dietary nitrate on training performance].

• Il conviendrait aussi de mieux connaître:

- les effets d’une part chez les sujets non-entraînés, d’autre part chez les sportifs d’endurance confirmés [More research is required […] to investigate differences in the skeletal muscle remodelling responses, particularly between untrained and endurance-trained participants].

- et le rôle de l’oxyde nitrique NO dans la biogénèse mitochondriale [More research is required to determine the role of nitric oxide in mitochondrial biogenesis].

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Nitrate, nitrite, plasma, expectoration, BPCO

Csoma, B., Bikov, A., Nagy, L., Toth, B., Tabi, T., Szucs, G., Komlosi, Z.I., Müller, V., Losonczy, G. and Lazar, Z. (2019) Dysregulation of the endothelial nitric oxide pathway is associated with airway inflammation in COPD. Respiratory Research. doi.org/10.1186/s12931-019-1133-8

(voir l'abstract et le texte entier ici)

A partir de 15 sujets fumeurs servant de contrôle, de 29 patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] stable et de 32 patients atteints d’une bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] dont l’exacerbation clinique a justifié une hospitalisation, les auteurs hongrois [Université Semmelweis, Budapest] examinent le fonctionnement enzymatique de la NO synthase endothéliale dans différentes situations.

Ils évaluent ainsi:

- les concentrations plasmatiques en nitrate NO3-, en nitrite NO2-, en L-arginine, en diméthylarginine asymétrique [ADMA], en diméthylarginine symétrique [SDMA],

- la concentration en oxyde nitrique NO de l’air expiré,

- les gaz du sang et la fonction pulmonaire,

- et en cas de BPCO:

- la formule cytologique de l’expectoration,

- et les concentrations de l’expectoration en nitrate NO3- et en nitrite NO2-.

Ils observent que la fonction enzymatique de la NO synthase endothéliale est affaiblie au cours de la bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] stable. L’aggravation du phénomène constatée lors de l’exacerbation clinique est partiellement corrigée par la corticothérapie [Our data suggest impaired eNOS function in stable COPD, which is transiently aggravated during an exacerbation and partly reversed by systemic steroid treatment].

On retiendra, dans cette étude,

- les teneurs moyennes des concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2- des sujets témoins fumeurs, des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] stable et des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] en poussée,

- et les teneurs moyennes des concentrations en nitrate NO3- et en nitrite NO2- des expectorations des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] stable et des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] en poussée.

 

Témoins fumeurs (n=15)

BPCO stables (n=29)

BPCO en poussée (n=32)

NO3- plasma (mg l-1)

7.5

4.9

4.0

NO2- plasma (mg l-1)

0.07

0.19

0.18

NO3- expect. (mg l-1)

 

5.3

12.7

NO2- expect. (mg l-1)

 

1.00

0.67

 Selon les auteurs hongrois, deux modifications apparaissent statistiquement significatives:

- l’augmentation, comparativement aux sujets contrôles, des concentrations plasmatiques en nitrite NO2- des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO], que cette dernière soit d’ailleurs stable ou en poussée [Notably, serum nitrite concentration was increased in patients with stable and exacerbated COPD compared to smoking control subjects (4.11 […] and 4.03 […] vs. 1.61 […] μM, both p˂0.001)].

- l’augmentation des concentrations en nitrate NO3- de l’expectoration des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] en poussée, comparativement à celles de l’expectoration des patients dont la bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] est restée cliniquement stable [Sputum nitrate concentration was higher during a relapse than in stable condition (205 […] vs. 87 […] μM, p˂0.05)].

Commentaire du blog

Pour éviter d’enregistrer des modifications éventuellement liées aux apports alimentaires en nitrate NO3-, on aurait aimé que, dans le plasma comme dans les expectorations, les mesures des concentrations en nitrate NO3- et en nitrite NO2- aient pu être effectuées à jeun et à heure fixe.

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Jus de betterave et phénomène de Raynaud

Shepherd, A.I., Costello, J.T., Bailey, S.J., Bishop, N., Wadley, A.J., Young-Min, S., Gilchrist, M., Mayes, H., White, D., Gorczynski, P., Saynor, Z.L., Massey, H. and Eglin, C.M. (2019) Beet the cold: Beetroot juice supplementation improves peripheral blood flow, endothelial function and anti-inflammatory status in individuals with Raynaud’s phenomenon. Journal of Applied Physiology. Sous presse.

(voir ici l'abstract)

Se présentant sous la forme de spasmes vasculaires périphériques transitoires et récidivants, souvent en réponse au froid, le phénomène de Raynaud semble lié à une diminution de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO [Raynaud’s phenomenon is characterized by recurrent transient peripheral vasospasm and lower nitric oxide (NO) bioavailability in the cold].

Les auteurs britanniques [Portsmouth, Loughborough, Leicester, Exeter; Royaume-Uni] présentent une étude randomisée, en double aveugle et cross over, réalisée chez 23 sujets adultes, non-fumeurs, non-utilisateurs de bains de bouche antiseptiques, atteints de phénomène de Raynaud, primaires ou secondaires.

Pendant 13 jours consécutifs, ils ingèrent chaque jour:

- soit 70 ml par jour du jus de betterave riche en nitrate (Beet It, James Whites Drinks Ltd.), apportant 384 mg j-1 de nitrate NO3-,

- soit 70 ml par jour du jus de betterave déplété en nitrate (Beet It, James Whites Drinks Ltd.), apportant 3 mg j-1 de nitrate NO3-,

Puis le quatorzième jour, une heure et demie avant leur arrivée au laboratoire, ils ingèrent une dose de jus de betterave double de celle qu’ils ingéraient précédemment:

- soit 140 ml d’un jus de betterave riche en nitrate, apportant 768 mg de nitrate NO3-,

- soit 140 ml d’un jus de betterave déplété en nitrate, apportant 6 mg de nitrate NO3-.

Au quatorzième jour, les concentrations plasmatiques en nitrite NO2- sont significativement augmentées chez les sujets tributaires du jus de betterave riches en nitrate [p ˂ 0.001].

Chez les sujets, qu’ils aient pendant 14 jours ingéré un jus de betterave riche ou déplété en nitrate, les auteurs britanniques constatent, par comparaison avec les données enregistrées au préalable:

- une augmentation de la conductance vasculaire cutanée mesurée au pouce lors d’une exposition au froid (p = 0.02 et 0.01),

- une augmentation  des concentrations plasmatiques en interleukine-10,

- une diminution des tensions artérielles systolique et diastolique,

- une amélioration de la fonction endothéliale à l’avant-bras (p ˂ 0.05).

Ils n’observent pas, par contre, chez eux, lors de l’exposition au froid, de modification significative de la température cutanée (p > 0.05)

[Compared to the baseline visit, thumb cutaneous vascular conductance was greater following chronic nitrate-rich beetroot juice (BJ) supplementation (p = 0.02) and chronic nitrate-depleted beetroot juice (NDBJ) supplementation (p = 0.01); however, no changes in skin temperature were observed (p > 0.05)/ Plasma interleukine-10 was greater […], systolic and diastolic blood pressure were reduced, and forearm endothelial function was improved by both BJ and NDBJ supplementation (p ˂ 0.05)].

Les auteurs britanniques font remarquer que leur étude est la première à faire apparaître un effet hypotensif de la supplémentation en jus de betterave déplété en nitrate. Ils proposent à ce sujet une explication multifactorielle [To our knowledge, this is the first study to demonstrate that nitrate depleted beetroot juice NDBJ can reduce blood pressure]. Mais ils sont conscients des possibles limites de leur étude (notamment: faible nombre des patients et hétérogénéité du recrutement avec phénomènes de Raynaud primaires et secondaires]. Aussi appellent-ils de leurs vœux, à titre de vérification, d’autres études plus fournies [A larger defintivite trial, examining the efficacy of beetroot juice supplementation is therefore needed in individuals with Raynaud phenomenon].

Commentaire du blog

Si, comme le signalent les auteurs en début d’article, le phénomène de Raynaud lors de l’exposition au froid est lié à une moindre biodisponibilité en oxyde nitrique NO, il est légitime de s’étonner que les effets observés chez ces patients après 14 jours de supplémentation en jus de betterave soient comparables que le régime soit riche ou au contraire déplété en nitrate.

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Flore buccale et séquençage de nouvelle génération

Grant, M.M. and Jönsson, D. (2019) Next generation sequencing discoveries of the nitrate-responsive oral microbiome and its effect on vascular responses. Journal of Clinical Medicine 8, 110; doi:10.3390/jcm8081110

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Les auteurs britannique [Université de Birmingham, Royaume-Uni] et suédois [Université de Malmö, Suède] présentent une revue de synthèse consacrée au séquençage de nouvelle génération, aux informations qu’il apporte sur la flore buccale nitrato-réductrice et aux effets de cette dernière sur le système vasculaire.

Depuis les travaux de Benjamin et coll. et de Lundberg et coll., publiés les uns comme les autres en 1994, on sait que la production d’oxyde nitrique NO peut être indépendante de la NO synthase. Après leur ingestion alimentaire, une circulation entérosalivaire des nitrates NO3- les fait passer de la cavité buccale vers le plasma puis, par l’intermédiaire de la sécrétion salivaire, dans la salive. La flore bactérienne buccale convertit les ions nitrate NO3- en ions nitrite NO2-, avant que ces derniers ne soient eux-mêmes convertis, dans la cavité buccale et dans la cavité acide de l’estomac, en acide nitreux HNO2 et en oxyde nitrique NO.

En usage depuis une vingtaine d’années, le séquençage de nouvelle génération apporte des informations sur la localisation des populations bactériennes en cause et leurs effets [Next generation sequencing has been used over the past two decades to gain deeper insight into the microbes involved, their location and the effect of their removal from the oral cavity].

Un rinçage buccal à la chlorhexidine augmente temporairement les chiffres de la tension artérielle; il agit à la fois sur les bactéries intrabuccales nitrato- et nitrito-réductrices [Overall, these next generation sequencing studies have demonstrated that there are nitrate and nitrite-reducing bacteria found in the mouth and that there removal through mouth rising with chlorhexidine will cause a temporary increase in blood pressure].

Les bactéries les plus souvent signalées sont des genres Actinomyces, Haemophilus, Neisseria et Veillonella. Elles sont présentes à la surface dorsale de la langue, où elles ont été en premier lieu individualisées; elles sont aussi présentes dans la salive, où il est plus facile de les recueillir.

Des travaux récents commencent à s’intéresser aux modifications susceptibles de concerner, dans diverses conditions, la population bactérienne tant à la surface dorsale de la langue que dans la salive elle-même. Une meilleure compréhension du rôle de la population bactérienne intra-buccale pourrait peut-être à l’avenir, si elle permet de stimuler la population utile, réduire l’usage des produits antibactériens [Understanding more about the role that the oral microbiota can play will enable future interventions that may aid with a stratified medicine approach that may rely more on bolstering the useful oral microflora and potentially reduce the use of antimicrobials].

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