Nitrite, mécanisme de l’effet hypotensif en normoxie

Feelisch, M., Akaike, T., Griffiths, K., Ida, T., Prysyazhna, O., Goodwin, J.J., Gollop, N.D., Fernandez, B.O., Minnion, M., Cortese-Krott, M.M., Borgogonone, A., Hayes, R.M., Eaton, P., Frenneaux, M.P. and Madhani, M. (2019) Long-lasting blood pressure lowering effects of nitrite are NO-independent and mediated by hydrogen peroxide, persulfides, and oxidation of protein kinase G1α redox signaling. Cardiovascular Research. Sous presse

(voir l'abstract ici)

L’ingestion d’ions nitrate NO3- donne lieu à la formation d’ions nitrite NO2- dans la cavité buccale après la circulation entéro-plasmatico-salivaire des premiers puis leur réduction bactérienne dans la cavité buccale. Après déglutition, l’augmentation de la concentration plasmatique en ions nitrite NO2- qui en est la conséquence donne lieu à une diminution de la tension artérielle aussi bien chez l’animal que chez le sujet sain [Augmentation of plasma nitrite by oral administration of inorganic nitrate (converted to nitrite by oral/gut bacteria following enterosalivary circulation) has been shown to effectively reduce blood pressure in various animal models and in healthy human subjects].

• Dans des conditions locales d’acidité et d’hypoxie, l’action pharmacologique des ions nitrite NO2- s’exerce par l’intermédiaire de leur réduction en oxyde nitrique NO. Cet oxyde nitrique stimule la guanylate cyclase. Une telle stimulation enzymatique déclenche, à partir du guanosine triphosphate, une production fortement accrue de guanosine monophosphate cyclique, ou cGMP. L’élévation de la concentration intracellulaire de cGMP active une enzyme, la protein kinase G1α (PKG1α). Celle-ci est à l’origine des signaux biologiques conduisant à la vasodilatation et à la baisse de la tension artérielle [It is now clear that at least some of the pharmacological actions of nitrite are mediated via its reduction to nitric oxide (NO) and increased NO/cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-signalling under conditions of low pH and oxygen tension].

• En condition de normoxie, le taux de conversion des ions nitrite NO2- en oxyde nitrique NO est très faible, ce qui rend peu probable l’intervention de la cGMP [We have shown that under normoxic conditions the rate of conversion of nitrite to NO is extremely slow, suggesting that these effects may be NO-independent]. Comme il a été montré, la PKG1α est sensible aux phénomènes d’oxydoréduction. L’oxydation est susceptible de favoriser la formation de ponts disulfure entre les protéines, lesquels peuvent eux-mêmes, sans que la cGMP soit en cause, augmenter l’activité enzymatique de la PKG1α [We have previously shown that PKG1α itself is subject to redox regulation such that the presence of oxidants can result in interprotein disulfide formation, which translates into an increase in enzyme activity without changes in cGMP].

Les auteurs britanniques, japonais et allemand [Southampton, Birmingham, Londres et Norwich, Royaume-Uni; Sendai, Japon; Dusseldorf, Allemagne] conduisent une étude expérimentale chez des souris de type sauvage ainsi que chez des souris transgéniques Knockin [KI] rendues incapables de répondre aux signaux oxydants, les souris C42S PKG1α KI. Ils leur injectent en bolus, par voie intrapéritonéale, des doses de 0.06, 0.66 et 6.6 mg NO2- kg de poids-1, sous forme de nitrite de sodium NaNO2, puis effectuent leurs mesures dans les quelques heures qui suivent.

Ils réussissent à montrer qu’en normoxie les effets hypotensifs des ions nitrite NO2- injectés par voie intrapéritonéale font intervenir une oxydation de la protein kinase G1α (PKG1α). L’oxydation est liée à la formation de peroxyde d’hydrogène H2O2, suivie elle-même de celle de ponts disulfure interprotéiniques, concernant notamment les molécules de cystéine et de glutathion

Pour rendre compte de l’effet vasodilatateur des ions nitrite NO2-, on pourrait maintenant, selon les auteurs, faire appel à deux voies métaboliques possibles. La plus anciennement connue et individualisée, mentionnée ici à gauche, s’exprime en cas d’hypoxie. La seconde, nouvellement individualisée, mentionnée ici à droite, est capable de s’exprimer en cas de normoxie:

Mécanisme anciennement connu                                             Mécanisme nouvellement connu

—————————————————————————————————————–

Nitrite (NO2-)                                                                                                       Nitrite (NO2-)

     ↓                                                                                                                                 ↓

Oxyde nitrique NO                                                         Inhibition de la catalase→    H2O2

     ↓                                                                                                                                  ↓    

cGMP                                                                                              Formation de ponts disulfure

     ↓                                                                                                                                 ↓      

Activation de la PKG1α                                                                         Activation de la PKG1α

     ↓                                                                                                                                 ↓            

Vasodilatation hypoxique                                                                  Vasodilatation normoxique

     ↓                                                                                                                                 ↓         

Diminution de la tension artérielle                                         Diminution de la tension artérielle

Commentaire du blog

Il s’agit d’un pas fort intéressant dans la compréhension du métabolisme des nitrates et des nitrites.

On remarquera cependant que l’étude des auteurs fait appel à des injections intrapéritonéales d’ions nitrite NO2-. Dans les conditions physiologiques ordinaires, les apports en nitrite NO2- proviennent de l’alimentation. Ils proviennent soit directement des nitrites NO2- alimentaires soit indirectement des nitrates NO3- alimentaires. Les nitrates NO3- alimentaires sont l’objet d’un circuit entéro-salivaire qui les fait passer par l’œsophage, l’estomac, la circulation sanguine et la salive. Dans la salive, sous l’effet des enzymes bactériennes, ils sont transformés, en partie, en ions nitrite NO2-. Les ions nitrite NO2- salivaires sont exposés à des conditions acides, d’une part dans la bouche, au collet des dents, à l’emplacement des plaques bactériennes, d’autre part, après déglutition, dans la cavité gastrique. Les ions nitrite NO2- sont connus pour être instables en condition acide. Par l’intermédiaire de l’acide nitreux HNO2, ils sont convertis en oxyde nitrique NO.

Dans quelle mesure, cette synthèse d’oxyde nitrique à partir des nitrites salivaires, suite à leur exposition acide dans les cavités buccale et gastrique, est-elle réellement modifiée par les conditions locales ou normoxiques ou hypoxiques ?

En fait, la voie nouvelle décrite par les auteurs ne serait-elle mise en jeu qu'en cas d'administration non physiologique des ions nitrite NO2-, indépendamment de toute voie digestive ?

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Bains de bouche et hypertension artérielle. Une revue

Senkus, K.E. and Crowe-White, K.M. (2019) Influence of mouth rinse use on the enterosalivary pathway and blood pressure regulation: A systematic review. Critical Reviews in Food Science and Nutrition. Sous presse

(voir l'abstract ici)

Selon une estimation récente, la population mondiale compterait 7.7 milliards d’humains. Pour sa part, l’Organisation Mondiale de la Santé [OMS] considère qu’à elle seule l’hypertension artérielle toucherait 1.1 milliard d’adultes [Elevated blood pressure is one of the strongest risk factors for development of cardiovascular diseases. Unfortunately, 1.1 billion adults globally have been diagnosed with hypertension […] (World Health Organization, 2017)].

Se souciant de leur santé buccale, 30 à 60% des Américains et 30 à 60 % des Britanniques feraient appel chaque jour à des bains de bouche antibactériens [In attempts to maintain oral health, approximately 30 to 60% of individuals in America and the United Kingdom adhere to a daily anti-bacterial mouth rinse regimen].

Sachant que la voie entérosalivaire nitrate-nitrite-oxyde nitrique aboutit à partir des nitrates NO3- alimentaires à la formation d’oxyde nitrique NO, l’oxyde nitrique NO exerçant lui-même un effet vasodilatateur et hypotensif [The enterosalivary nitrate-nitrite-nitric oxide (NO) pathway results in systemic generation of NO from dietary inorganic nitrate to promote vasodilation and blood pressure regulation], les deux auteurs américains [University of Alabama, Tuscaloosa, USA] présentent une revue de synthèse consacrée aux effets des bains de bouche antibactériens (lesquels diminuent dans la salive, on le sait, la transformation nitrate NO3--nitrite NO2-) sur les concentrations salivaires et plasmatiques en nitrite NO2- ainsi que sur la tension artérielle.

Après avoir consulté les données fournies par PubMed et EBSCO [Elton B. Stephens Co], ils recensent un total de 8 études.

- 5 études chez l’homme, effectuées en cross over: Kapil et coll., 2013 [Cf. rubrique du 7 février 2013], Bondonno et coll., 2015 [Cf. rubrique du 14 janvier 2015], McDonagh et coll., 2015 [Cf. rubrique du 19 mai 2016], Sundqvist et coll., 2016 [Cf. rubrique du 29 mars 2017] et Woessner et coll., 2016 [Cf. rubrique du 13 novembre 2017].

- et 3 études chez l’animal, versus contrôles: Peterson et coll., 2009, Hyde et coll., 2014 [Cf. rubrique du 21 février 2015] et Pinheiro et coll. (2016) [Cf. rubrique du 3 avril 2017].

Les études diffèrent les unes des autres par la dose du produit antibactérien utilisé, la durée du bain de bouche, ses modalités, la durée de la période d’intervention, l’importance de la supplémentation alimentaire en nitrate. La comparaison entre les unes et les autres n’est donc pas aisée.

Lorsque dans les études chez l’homme, on effectue des comparaisons avec ce qui s’observe chez les sujets témoins, on note, en cas d’utilisation des bains de bouche antibactériens:

- une diminution des concentrations salivaires en nitrite NO2-, dans 5 études sur 5,

- une diminution des concentrations plasmatiques en nitrite NO2-, dans 3 études sur 5,

- et une augmentation des tensions artérielles, dans 4 études sur 5.

Et chez l’animal la diminution des concentrations plasmatiques en nitrite NO2- et l’augmentation de la tension artérielle sont, chacune, observées dans 2 études sur 3.

[In human studies comparing antibacterial mouth rinses to control, 5 of 5 studies and 3 of 5 studies reported reduced salivary and plasma nitrite concentrations, respectively, and 4 of 5 studies observed increased blood pressure. Likewise, 2 of 3 animal studies reported reduced plasma nitrite compared to control as well as increased blood pressure].

Les auteurs américains ne concluent pas par une recommandation formelle et définitive. Ils proposent cependant aux praticiens de bien peser le pour et le contre au moment de  prescrire à un patient des bains de bouche réguliers et au long cours s'il est hypertendu ou à risque hypertensif [Present day, clinicians should assess the oral hygiene practice of patients, particularly those at risk for or diagnosed with hypertension].

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Nitrate/nitrite urinaire et cancer du poumon

Gao, X., Xuan, Y., Benner, A., Anusruti, A., Brenner, H. and Schöttker, B. (2019) Nitric oxide metabolites and lung cancer incidence: a matched case-control study iested in the ESTHER cohort. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. doi.org/10.1155/2019/6470950

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Les auteurs allemands [Centre allemand de recherche sur le cancer. Heidelberg. Bade-Wurtemberg] rapportent les résultats d’une étude appariée cas-contrôle portant sur l’éventuelle association entre les métabolites de l’oxyde nitrique NO, c’est-à-dire les ions nitrate NO3- et nitrite NO2-, et l’incidence du cancer pulmonaire.

Ils travaillent à partir de la cohorte ESTHER [Epidemiologische Studie zu chancen der verhütung, früherkennung und optimierten THerapie chronischer ERkrankungen in der älteren bevölkerung]. Celle-ci réunit 9940 sujets âgés de 50 à 75 ans recrutés entre 2000 et 2002, recontactés ensuite à plusieurs reprises 2, 5, 8, 11 et 14 ans plus tard.

A partir de leur cohorte, ils individualisent 245 patients atteints de cancer du poumon, et les comparent à 735 sujets contrôles. Les appariements sont faits par âge, sexe et statut tabagique. Des prélèvements urinaires permettent d’évaluer les concentrations de [nitrate NO3- + nitrite NO2-] urinaire rapportées à la concentration urinaire de créatinine.

• Chez les sujets témoins, les concentrations urinaires en [nitrate NO3- + nitrite NO2-] ont tendance à baisser avec l’âge: en moyenne, 122.0 μmol de nitrate/nitrite par mmol de créatinine entre 50 et 60 ans et 97.1 μmol de nitrate/nitrite par mmol de créatinine entre 70 et 75 ans (p ˂ 0.001). Une telle baisse ne s’observe pas chez les sujets atteints de cancer du poumon: respectivement et en moyenne 122.1 et 136.2 μmol de nitrate/nitrite par mmol de créatinine dans les deux groupes d’âge.

• Par ailleurs, la comparaison entre:

- les sujets dont la concentration urinaire en [nitrate NO3- + nitrite NO2-] fait partie du quintile le plus élevé, les teneurs de nitrate/nitrite étant supérieures à 192.8 μmol par mmol de créatinine,

- et les sujets dont la concentration urinaire en [nitrate NO3- + nitrite NO2-] fait partie du quintile le plus faible, les teneurs de nitrate/nitrite étant inférieures à 66.9 μmol par mmol de créatinine,

montre que l’incidence du cancer du poumon est significativement plus élevée chez les premiers que chez les seconds, l’odds ratio étant de 1.37 [Nitrite/nitrate levels in the top quintile were statistically significantly associated with lung cancer incidence: the OR […] was 1.37 (1.04-1.82) for comparison with the bottom quintile].

Les auteurs allemands sont conscients de l’existence de certaines faiblesses dans leur étude. On en retiendra deux:

- un nombre des sujets par quintile assez faible,

- l’absence de prise en compte des apports alimentaires en nitrate NO3-.

Les auteurs souhaitent qu’à l’avenir d’autres études portent sur la question, de manière à confirmer ou non l’hypothèse de l’influence des synthèses élevées en oxyde nitrique NO sur le développement du cancer du poumon [Further studies are needed to validate these findings and to confirm the hypothesis that pathologically high levels of NO are involved in lung cancer development].

Commentaire du blog

Si l’association observée dans l’étude allemande se confirmait, il conviendrait cependant de déterminer:

- si une synthèse excessive d’oxyde nitrique NO favorise le développement du cancer du poumon,

- ou si, à l’inverse et plus simplement, le développement de la pathologie tumorale pulmonaire n’est pas à l’origine d’une stimulation de la NO synthase inductible (iNOS ou NOS2). D’où une plus grande biodisponibilité en oxyde nitrique NO et de plus fortes concentrations urinaires des ions nitrate NO3- et nitrite NO2-, ses métabolites.

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Nitrates alimentaires et adaptation à l’entraînement d’endurance

Rothschild, J.A. and Bishop, D.J. (2019) Effects of dietary supplements on adaptations to endurance training. Sports Medicine. Sous presse

(voir l'abstract ici)

Dans un article de synthèse, les deux auteurs néo-zélandais et australien [Université de Technologie d’Auckland et Université Victoria de Melbourne] font le point sur les effets sur l’adaptation à l’entraînement d’endurance de divers suppléments alimentaires, tels le bicarbonate de sodium NaHCO3, la bêta-alanine C3H7NO2, les antioxydants, la caféine C8H10N4O2 et les nitrates alimentaires NO3-.

Concernant les nitrates alimentaires NO3- et leurs effets sur l’adaptation à l’endurance, les auteurs néo-zélandais et australien recensent et analysent 7 études publiées lors des cinq dernières années: Puype et coll. (2014) [Cf. rubrique du 27 juin 2014], De Smet et coll. (2016) [Cf. rubrique du 10 septembre 2016], Muggeridge et coll. (2017), Thompson et coll. (2017) [rubrique du 5 mars 2017], Thompson et coll. (2018), Finkel et coll. (2018),  Santana et coll. (2019).

• Au total, après analyse, la supplémentation alimentaire en nitrate NO3- est susceptible, selon les auteurs, d’avoir des effets favorables, certes modestes, sur l’entraînement d’endurance, vraisemblablement par une action sur les types des fibres musculaires [The limited evidence suggests there may be small but favourable effects of endurance training with nitrate supplementation, which are possibly related to changes in muscle type].

• Le jus de betterave pourrait s’avérer plus efficace que les sels de nitrate, mais on ne peut non plus écarter l’influence d’une variabilité interindividuelle ou celle des conditions environnementales [Beetroot juice may be more effective than nitrate salts, though the efficacy of supplementation can be affected by inter-individual variability and environemental conditions].

Les études ici recensées ont toute recouru à des protocoles d’entraînement intense:

- soit entrainements par intervalle à haute intensité [high-intensity interval training ou HIIT],

- soit entraînements avec sprints supra maximaux [sprint interval training ou SIT],

Les nitrates alimentaires tirent, en effet, principalement leur efficacité de leur aptitude à accroître les réponses physiologiques des fibres de type 2 […as dietary nitrate is particularly effective at augmenting physiological responses in type 2 fibres].

Les auteurs néo-zélandais et australien souhaitent qu’à l’avenir d’autres études soient mises en œuvre.

• Il conviendrait de faire appel à d’autres formes d’entraînement de manière à bien distinguer, pour les adaptations post-entraînement, les effets ergogéniques aigus et les effets ergogéniques chroniques des nitrates alimentaires [Studies using other forms of endurance training are needed to differentiate acute ergogenic benefits from the chronic effects of dietary nitrate on training performance].

• Il conviendrait aussi de mieux connaître:

- les effets d’une part chez les sujets non-entraînés, d’autre part chez les sportifs d’endurance confirmés [More research is required […] to investigate differences in the skeletal muscle remodelling responses, particularly between untrained and endurance-trained participants].

- et le rôle de l’oxyde nitrique NO dans la biogénèse mitochondriale [More research is required to determine the role of nitric oxide in mitochondrial biogenesis].

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Nitrate, nitrite, plasma, expectoration, BPCO

Csoma, B., Bikov, A., Nagy, L., Toth, B., Tabi, T., Szucs, G., Komlosi, Z.I., Müller, V., Losonczy, G. and Lazar, Z. (2019) Dysregulation of the endothelial nitric oxide pathway is associated with airway inflammation in COPD. Respiratory Research. doi.org/10.1186/s12931-019-1133-8

(voir l'abstract et le texte entier ici)

A partir de 15 sujets fumeurs servant de contrôle, de 29 patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] stable et de 32 patients atteints d’une bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] dont l’exacerbation clinique a justifié une hospitalisation, les auteurs hongrois [Université Semmelweis, Budapest] examinent le fonctionnement enzymatique de la NO synthase endothéliale dans différentes situations.

Ils évaluent ainsi:

- les concentrations plasmatiques en nitrate NO3-, en nitrite NO2-, en L-arginine, en diméthylarginine asymétrique [ADMA], en diméthylarginine symétrique [SDMA],

- la concentration en oxyde nitrique NO de l’air expiré,

- les gaz du sang et la fonction pulmonaire,

- et en cas de BPCO:

- la formule cytologique de l’expectoration,

- et les concentrations de l’expectoration en nitrate NO3- et en nitrite NO2-.

Ils observent que la fonction enzymatique de la NO synthase endothéliale est affaiblie au cours de la bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] stable. L’aggravation du phénomène constatée lors de l’exacerbation clinique est partiellement corrigée par la corticothérapie [Our data suggest impaired eNOS function in stable COPD, which is transiently aggravated during an exacerbation and partly reversed by systemic steroid treatment].

On retiendra, dans cette étude,

- les teneurs moyennes des concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2- des sujets témoins fumeurs, des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] stable et des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] en poussée,

- et les teneurs moyennes des concentrations en nitrate NO3- et en nitrite NO2- des expectorations des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] stable et des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] en poussée.

 

Témoins fumeurs (n=15)

BPCO stables (n=29)

BPCO en poussée (n=32)

NO3- plasma (mg l-1)

7.5

4.9

4.0

NO2- plasma (mg l-1)

0.07

0.19

0.18

NO3- expect. (mg l-1)

 

5.3

12.7

NO2- expect. (mg l-1)

 

1.00

0.67

 Selon les auteurs hongrois, deux modifications apparaissent statistiquement significatives:

- l’augmentation, comparativement aux sujets contrôles, des concentrations plasmatiques en nitrite NO2- des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO], que cette dernière soit d’ailleurs stable ou en poussée [Notably, serum nitrite concentration was increased in patients with stable and exacerbated COPD compared to smoking control subjects (4.11 […] and 4.03 […] vs. 1.61 […] μM, both p˂0.001)].

- l’augmentation des concentrations en nitrate NO3- de l’expectoration des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] en poussée, comparativement à celles de l’expectoration des patients dont la bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] est restée cliniquement stable [Sputum nitrate concentration was higher during a relapse than in stable condition (205 […] vs. 87 […] μM, p˂0.05)].

Commentaire du blog

Pour éviter d’enregistrer des modifications éventuellement liées aux apports alimentaires en nitrate NO3-, on aurait aimé que, dans le plasma comme dans les expectorations, les mesures des concentrations en nitrate NO3- et en nitrite NO2- aient pu être effectuées à jeun et à heure fixe.

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Jus de betterave et phénomène de Raynaud

Shepherd, A.I., Costello, J.T., Bailey, S.J., Bishop, N., Wadley, A.J., Young-Min, S., Gilchrist, M., Mayes, H., White, D., Gorczynski, P., Saynor, Z.L., Massey, H. and Eglin, C.M. (2019) Beet the cold: Beetroot juice supplementation improves peripheral blood flow, endothelial function and anti-inflammatory status in individuals with Raynaud’s phenomenon. Journal of Applied Physiology. Sous presse.

(voir ici l'abstract)

Se présentant sous la forme de spasmes vasculaires périphériques transitoires et récidivants, souvent en réponse au froid, le phénomène de Raynaud semble lié à une diminution de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO [Raynaud’s phenomenon is characterized by recurrent transient peripheral vasospasm and lower nitric oxide (NO) bioavailability in the cold].

Les auteurs britanniques [Portsmouth, Loughborough, Leicester, Exeter; Royaume-Uni] présentent une étude randomisée, en double aveugle et cross over, réalisée chez 23 sujets adultes, non-fumeurs, non-utilisateurs de bains de bouche antiseptiques, atteints de phénomène de Raynaud, primaires ou secondaires.

Pendant 13 jours consécutifs, ils ingèrent chaque jour:

- soit 70 ml par jour du jus de betterave riche en nitrate (Beet It, James Whites Drinks Ltd.), apportant 384 mg j-1 de nitrate NO3-,

- soit 70 ml par jour du jus de betterave déplété en nitrate (Beet It, James Whites Drinks Ltd.), apportant 3 mg j-1 de nitrate NO3-,

Puis le quatorzième jour, une heure et demie avant leur arrivée au laboratoire, ils ingèrent une dose de jus de betterave double de celle qu’ils ingéraient précédemment:

- soit 140 ml d’un jus de betterave riche en nitrate, apportant 768 mg de nitrate NO3-,

- soit 140 ml d’un jus de betterave déplété en nitrate, apportant 6 mg de nitrate NO3-.

Au quatorzième jour, les concentrations plasmatiques en nitrite NO2- sont significativement augmentées chez les sujets tributaires du jus de betterave riches en nitrate [p ˂ 0.001].

Chez les sujets, qu’ils aient pendant 14 jours ingéré un jus de betterave riche ou déplété en nitrate, les auteurs britanniques constatent, par comparaison avec les données enregistrées au préalable:

- une augmentation de la conductance vasculaire cutanée mesurée au pouce lors d’une exposition au froid (p = 0.02 et 0.01),

- une augmentation  des concentrations plasmatiques en interleukine-10,

- une diminution des tensions artérielles systolique et diastolique,

- une amélioration de la fonction endothéliale à l’avant-bras (p ˂ 0.05).

Ils n’observent pas, par contre, chez eux, lors de l’exposition au froid, de modification significative de la température cutanée (p > 0.05)

[Compared to the baseline visit, thumb cutaneous vascular conductance was greater following chronic nitrate-rich beetroot juice (BJ) supplementation (p = 0.02) and chronic nitrate-depleted beetroot juice (NDBJ) supplementation (p = 0.01); however, no changes in skin temperature were observed (p > 0.05)/ Plasma interleukine-10 was greater […], systolic and diastolic blood pressure were reduced, and forearm endothelial function was improved by both BJ and NDBJ supplementation (p ˂ 0.05)].

Les auteurs britanniques font remarquer que leur étude est la première à faire apparaître un effet hypotensif de la supplémentation en jus de betterave déplété en nitrate. Ils proposent à ce sujet une explication multifactorielle [To our knowledge, this is the first study to demonstrate that nitrate depleted beetroot juice NDBJ can reduce blood pressure]. Mais ils sont conscients des possibles limites de leur étude (notamment: faible nombre des patients et hétérogénéité du recrutement avec phénomènes de Raynaud primaires et secondaires]. Aussi appellent-ils de leurs vœux, à titre de vérification, d’autres études plus fournies [A larger defintivite trial, examining the efficacy of beetroot juice supplementation is therefore needed in individuals with Raynaud phenomenon].

Commentaire du blog

Si, comme le signalent les auteurs en début d’article, le phénomène de Raynaud lors de l’exposition au froid est lié à une moindre biodisponibilité en oxyde nitrique NO, il est légitime de s’étonner que les effets observés chez ces patients après 14 jours de supplémentation en jus de betterave soient comparables que le régime soit riche ou au contraire déplété en nitrate.

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Flore buccale et séquençage de nouvelle génération

Grant, M.M. and Jönsson, D. (2019) Next generation sequencing discoveries of the nitrate-responsive oral microbiome and its effect on vascular responses. Journal of Clinical Medicine 8, 110; doi:10.3390/jcm8081110

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Les auteurs britannique [Université de Birmingham, Royaume-Uni] et suédois [Université de Malmö, Suède] présentent une revue de synthèse consacrée au séquençage de nouvelle génération, aux informations qu’il apporte sur la flore buccale nitrato-réductrice et aux effets de cette dernière sur le système vasculaire.

Depuis les travaux de Benjamin et coll. et de Lundberg et coll., publiés les uns comme les autres en 1994, on sait que la production d’oxyde nitrique NO peut être indépendante de la NO synthase. Après leur ingestion alimentaire, une circulation entérosalivaire des nitrates NO3- les fait passer de la cavité buccale vers le plasma puis, par l’intermédiaire de la sécrétion salivaire, dans la salive. La flore bactérienne buccale convertit les ions nitrate NO3- en ions nitrite NO2-, avant que ces derniers ne soient eux-mêmes convertis, dans la cavité buccale et dans la cavité acide de l’estomac, en acide nitreux HNO2 et en oxyde nitrique NO.

En usage depuis une vingtaine d’années, le séquençage de nouvelle génération apporte des informations sur la localisation des populations bactériennes en cause et leurs effets [Next generation sequencing has been used over the past two decades to gain deeper insight into the microbes involved, their location and the effect of their removal from the oral cavity].

Un rinçage buccal à la chlorhexidine augmente temporairement les chiffres de la tension artérielle; il agit à la fois sur les bactéries intrabuccales nitrato- et nitrito-réductrices [Overall, these next generation sequencing studies have demonstrated that there are nitrate and nitrite-reducing bacteria found in the mouth and that there removal through mouth rising with chlorhexidine will cause a temporary increase in blood pressure].

Les bactéries les plus souvent signalées sont des genres Actinomyces, Haemophilus, Neisseria et Veillonella. Elles sont présentes à la surface dorsale de la langue, où elles ont été en premier lieu individualisées; elles sont aussi présentes dans la salive, où il est plus facile de les recueillir.

Des travaux récents commencent à s’intéresser aux modifications susceptibles de concerner, dans diverses conditions, la population bactérienne tant à la surface dorsale de la langue que dans la salive elle-même. Une meilleure compréhension du rôle de la population bactérienne intra-buccale pourrait peut-être à l’avenir, si elle permet de stimuler la population utile, réduire l’usage des produits antibactériens [Understanding more about the role that the oral microbiota can play will enable future interventions that may aid with a stratified medicine approach that may rely more on bolstering the useful oral microflora and potentially reduce the use of antimicrobials].

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Nitrates alimentaires et hypertension artérielle sous traitement

Broxterman, R.M., Yaylor La Salle, D., Zhao, J., Reese, V.R., Richardson, R.S. and Trinity, J.D. (2019) The influence of dietary inorganic nitrate on blood pressure and vascular function in hypertension: prospective implications for adjunctive treatment. Journal of Applied Physiology. Sous presse

(voir l'abstract ici)

Les auteurs américains [Salt Lake City, Utah] cherchent à déterminer si l’effet hypotenseur des nitrates alimentaires ainsi que l’amélioration de la fonction vasculaire qu’ils entraînent dépendent ou non du degré d’hypertension préalable et s’ils sont affectés ou non par les médications anti-hypertensives.

Ils comparent:

- 13 patients hypertendus (âge moyen 53 ans) soumis à un traitement anti-hypertenseur (groupe A)

- à 14 patients hypertendus (âge moyen 49 ans) non soumis à un traitement anti-hypertenseur (groupe B).

Les patients des groupes A et B reçoivent:

- soit 3 jours d’un régime apportant, avec un jus de betterave riche en nitrate, 544 mg de nitrate NO3- (sous-groupe Nitrate),

- soit 3 jours d’un régime apportant, avec un jus de betterave déplété en nitrate, 0.4 mg de nitrate NO3- (sous-groupe Placebo).

Chez les patients du groupe A,

- la concentration plasmatique moyenne en nitrite NO2- est plus élevée dans le sous-groupe Nitrate que dans le sous-groupe Placebo: respectivement 15.7 versus 14.2 μg NO2- l-1 (p˂0.05).

- il n’existe pas de différence significative pour les tensions artérielles et les données explorant la fonction vasculaire entre les deux sous-groupes Nitrate et Placebo.

Chez les patients du groupe B,

- la concentration plasmatique moyenne en nitrite NO2- est plus élevée dans le sous-groupe Nitrate que dans le sous-groupe Placebo: respectivement 15.6 versus 16.6 μg NO2- l-1 (p˂0.01).

- les tensions artérielles systoliques, diastoliques et moyennes sont, en moyenne, plus faibles dans le sous-groupe Nitrate que dans le sous-groupe Placebo: respectivement 136 versus 141, 84 versus 88 et 101 versus 106 mm Hg (p˂0.05).

- la fonction vasculaire explorée par la mesure de la conductance vasculaire lors de mouvements passifs de jambe [single passive leg movement assessment of vascular function] et par la mesure de la vasodilatation médiée par le flux [flow-mediated dilation] en regard de l’artère brachiale s’avère de meilleure qualité dans le sous-groupe Nitrate que dans le sous-groupe Placebo (p˂0.05).

Ainsi, les effets bénéfiques de la supplémentation en nitrate NO3- sur la tension artérielle et la fonction vasculaire, qui s’observent chez les patients hypertendus non traités par des médications anti-hypertensives, ne concernent pas, semble-t-il, les patients hypertendus lorsqu’ils sont déjà soumis à un traitement médicamenteux anti-hypertenseur [The beneficial effects of nitrate supplementation on blood pressure and vascular function were only present in patients with hypertension not taking antihypertensive medication and not in patients with hypertension taking antihypertensive medications].

Il semble aussi que l’efficacité avec laquelle la supplémentation en nitrate NO3- améliore la tension artérielle et la fonction vasculaire soit liée au degré d’hypertension et de dysfonction vasculaire préalables [The current findings demonstrate that the efficacy of nitrate supplementation to improve blood pressure and vascular function in patients with hypertension appears to be dependent on the degree of blood pressure elevation and vascular dysfunction].

Commentaire du blog

L’étude américaine a concerné, notons-le, des sujets dont l’hypertension artérielle est, dans l’ensemble, modeste.

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Nitrates et nitrites dans les aliments de différents pays

Kalaycioglu, Z. and Erim, F.B. (2019) Nitrate and nitrites in foods: worldwide regional distribution in view of their risks and benefits. Journal of Agricultural and Food Chemistry 67, 7205-7222

(voir l'abstract ici)

Faisant appel à des articles relevés par le Science Citation Index [SCI] parus entre 2008 et 2018, les auteurs turcs [Département de Chimie, Université Technique d’Istanbul, Turquie] retranscrivent les teneurs en nitrate NO3- et en nitrite NO2- des viandes, légumes et petits pots pour bébés, telles qu’elles sont mentionnées dans 45 études de la décennie dans de nombreux pays.

Les teneurs en nitrate NO3- et en nitrite NO2- des viandes sont obtenues à partir d’articles provenant d’Italie, des Etats-Unis, de Belgique, de Turquie, de Finlande, du Soudan, de Corée, de Pologne, de Thaïlande, de France, de Chine, de Suède, d’Iran et d’Egypte

Les teneurs en nitrate NO3- et en nitrite NO2- des légumes sont obtenues à partir d’articles provenant de Thaïlande, de France, de Chine, de Belgique, de Suède, de Roumanie, d’Espagne, de Turquie, du Portugal, d’Italie, d’Iran, d’Egypte, de Slovénie, de Chypre, d’Estonie, de Tunisie, de Pologne, des Etats-Unis et du Chili.

Les teneurs en nitrate NO3- et en nitrite NO2- des petits pots pour bébés sont obtenues à partir d’articles provenant du Portugal, du Brésil, d’Italie et des îles Fidji.

Les auteurs se contentent de fournir les données recueillies et de les inscrire au sein de trois volumineux tableaux.

Dans leur conclusion, ils relatent  le rôle bénéfique cardiovasculaire des nitrates et des nitrites, sur lequel les travaux des dernières années ont bien mis l’accent [There is a persuasive argument regarding the relation between nitrate and nitrite intake and positive health outcomes such as cardioprotective effects over the past few years]. Ils suggèrent en conséquence que les doses journalières admissibles [DJA] édictées depuis les années 1960 par les agences sanitaires, nationales ou internationales, concernant notamment les nitrates des légumes, soient réétudiées et réévaluées [On the basis of collected data, vegetable-based nitrate and/or nitrite intakes can be re-evaluated]. Il convient, en effet, de réinterpréter les risques et bénéfiques de leur consommation [It seems that the role of theses two ions in our diet is important now from a different point of view. In this review, the nitrate and nitrite contents of food products from different countries are displayed globally in order to reinterpret the risks/benefits of our consumption quotation].

Commentaire du blog

Rappelons que seuls les ions nitrite NO2- peuvent être toxiques, et ils ne le sont que chez le nouveau-né âgé de moins de 6 mois. A cet âge, la méthémoglobine réductase n’est pas encore pleinement fonctionnelle. L’ingestion de nitrite NO2- peut être à l’origine d’une méthémoglobinémie.

Chez l'adulte et l'enfant âgé de plus de 6 mois, les ions nitrate NO3- sont sans aucun danger.

Il est vrai que, dans un milieu bactériologiquement contaminé contenant plus de 106  germes ml-1, les ions nitrate NO3- peuvent être transformés, partiellement ou totalement, en ions nitrite NO2-. L'ingestion par un nouveau-né âgé de moins de 6 mois d'un biberon préparé avec du lait en poudre et une eau de puits "sordide" contenant des nitrates et, de plus, fortement bactériologiquement contaminée pourrait donner lieu à un apport d'ions nitrite NO2-. Elle pourrait lui faire courir un risque de méthémoglobinémie. De même, à cet âge, la consommation d'un petit pot pour bébé ouvert puis laissé plus de 6 heures à température ambiante pourrait, pour des raisons identiques, exposer au même risque.

Le seul danger des nitrates alimentaires concerne ainsi le tout jeune âge, et d'une manière indirecte. Il se rapporte à l'ingestion d'une eau de puits sordide ou à celle d'un petit pot pour bébé ouvert puis laissé trop longtemps à température ambiante.

Les effets bénéfiques des nitrates alimentaires sont, par contre, très nombreux [Cf. RUBRIQUES PAR THEMES et RUBRIQUES PAR THEMES 2]. Leurs effets bénéfiques cardiovasculaires sont majeurs.

Les normes et doses journalières admissibles édictées à l’égard des nitrates alimentaires par les administrations devront être réévaluées.

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Nitrate et cancer colorectal

Espejo-Herrera, N., Gracia-Lavedan, E., Boldo, E., Aragones, N., Pérez-Gomez, B., Pollan, M., Molina, A.J., Fernandez, T., Martin, V., La Vecchia, C., Bosetti, C., Tavani, A., Polesel, J., Serraino, D., Gomez Acebo, I., Altzibar, J.M., Ardanaz, E., Burgui, R., Pisa, F., Fernandez-Tardon, G., Tardon, A., Peiro, R., Navarro, C., Castano-Vinyals, G., Moreno, V., Righi, E., Aggazzotti, G., Basagana, X., Nieuwenhuijsen, M., Kogevinas, M. and Villanueva, C.M. (2016) Colorectal cancer risk and nitrate exposure through drinking water and diet. International Journal of Cancer 139, 334-346

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Dans cet article paru en 2016, les auteurs, espagnols et italiens, présentent une étude cas-contrôles effectuée entre les années 2008 et 2013. Leur but est d’évaluer le risque de cancer rectocolique, rectal et colique, éventuellement être lié aux apports alimentaires en nitrate NO3- provenant de l’eau de boisson et de la nourriture solide.

Ils comparent 1869 patients atteints de cancer rectocolique à 3550 sujets témoins.

Chez les sujets participant à l’étude, les apports quotidiens en nitrate NO3- provenant de l’eau de boisson sont compris entre 3.4 et 19.7 mg, tandis que les apports quotidiens en nitrate NO3- provenant des légumes est, en moyenne, de 102 mg (de 31.5 à 172.5 mg).

Les auteurs constatent que la fréquence du cancer colorectal est plus marquée chez les sujets tributaires d’une eau de boisson apportant quotidiennement plus de 10 mg de nitrate NO3- que chez ceux dont l’eau de boisson en apporte quotidiennement moins de 5 [Odd ratio: 1.49] [Odd ratio (95% CIs) of colorectal cancer was 1.4 (1.24, 1.78) for > 10 versus < 5 mg/day, overall]. L’association entre les nitrates de l’eau de boisson et le risque de cancer colorectal s’observe ainsi, font-ils remarquer, pour des teneurs en nitrate inférieures à la concentration maximale admissible [CMA] édictée par les autorités administratives européennes et fixée à 50 mg NO3- l-1 [Results of this large cas-control study suggest a positive association between colorectal cancer and long-term exposure ot nitrate in drinking water, at levels below 50 mg/l of NO3-, particularly in subgroups of the population such as men and subjects with high red meat intake. The association slightly differed for colon and rectal cancer].

Par contre, un tableau [Table 4] (sur lequel les auteurs insistent moins) montre que, dans la même étude, la fréquence du cancer colorectal est moins marquée chez les sujets dont la consommation de légumes apporte quotidiennement plus de 118 mg de nitrate NO3- que chez ceux dont la consommation de légumes en apporte quotidiennement moins de 68, l’odd ratio étant alors de 0.83

Commentaire du blog

On sait que les apports alimentaires en nitrate NO3- proviennent habituellement pour 80% des légumes.

Qu’ils soient fournis par l’eau de boisson, les légumes ou les viandes, les nitrates alimentaires NO3- suivent tous ensuite le même cycle entéro-salivaire, qui les fait passer successivement dans la cavité buccale, l’œsophage, l’estomac, le duodénum, la circulation sanguine, la salive et à nouveau la cavité buccale, où, stagnant, ils sont alors partiellement transformés en nitrites NO2- (faibles précurseurs de nitrosamines). Ainsi, il ne paraît guère possible que les ions nitrate NO3- provenant de l’eau de boisson et les ions nitrate NO3- provenant des légumes aient des effets opposés à l’égard du risque d’apparition du cancer colorectal.

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