Patches de trinitrate de glycérol chez le prématuré et méthémoglobinémie

Mintoft, A., Williams, E., Harris, C., Kennea, N. and Greenough, A. (2018) Methemoglobinemia during the use of glyceryl trinitrate patches in neonates: two case reports. American Journal of Perinatology Reports 2018;8:e227-e229

(voir l'abstract et le texte entier ici)

L’oxydation de l’hémoglobine la transforme en méthémoglobine, l’atome de fer passant de l’état ferreux (Fe2+) à l’état ferrique (Fe3+). Chez le nourrisson âgé de moins de six mois, l’ingestion de nitrite NO2-, comme l’inhalation d’oxyde nitrique NO, sont en mesure, on le sait, de provoquer ce type de transformation [Methemoglobinemia is formed as a result of the oxidization of iron from its ferrous (Fe2+) to ferric (Fe3+) state and can occur following exposure not only to inhaled nitric oxide (iNO) but also nitrite containing medications].

Les patches de trinitrate de glycérol (trinitroglycérine, nitroglycérine ou trinitrine) sont parfois utilisés, chez l’adulte et chez le nouveau-né, pour traiter des phénomènes ischémiques affectant les doigts ou les membres [Glyceryl trinitrate (GTN) patches are used in the treatment of ischemic digits and limbs in neonates and in adults].

Les auteurs britanniques [Londres, Royaume-Uni] relatent deux cas de méthémoglobinémie ayant concerné des nouveau-nés après utilisation de patches de trinitrate de glycérol.

1) Le premier nouveau-né naît après 24 semaines de gestation. Il ne pèse que 650 grammes. Ses membres inférieurs sont violacés [dusky]. Deux patches de trinitrate de glycérol sont posés, un sur chaque membre inférieur, un troisième ensuite, 24 heures plus tard, sur la main. Le contrôle capillaire détecte une augmentation du taux de méthémoglobine, qui passe en six heures de 1.1 % à 8.4 %. L’arrêt des patches se traduit par une rapide diminution du taux de méthémoglobine. Il chute à moins de 1% en l’espace de deux heures.

2) Le second nouveau-né naît également après 24 semaines de gestation. Il ne pèse que 617 grammes. Le troisième jour, sa tension artérielle est filante. Ses pieds et ses orteils sont froids et pâles. Dix patches de trinitrate de glycérol sont posés aux pieds en cinq jours. Le taux de méthémoglobine culmine à 23.3 %. Vingt-quatre heures après l’arrêt des patches, le taux de méthémoglobine redevient quasi normal: 2.5 %.

Les auteurs britanniques rappellent qu’ester d’acide nitrique ou «nitrate organique», le trinitrate de glycérol est un donneur d’oxyde nitrique NO. Activant la guanylate cyclase, le NO accroît les taux de guanosine-monophosphate cyclique [cGMP]. En résulte une relaxation des muscles lisses vasculaires avec vasodilatation.

Ils font remarquer que l’utilisation des patches de trinitrate de glycérol chez le nouveau-né, n’est pas officiellement admise. Chez le nouveau-né prématuré, la pharmacocinétique du trinitrate de glycérol en administration transdermique reste encore insuffisamment précisée [Glyceryl trinitrate patches remain unlicensed for use in neonates and little is known about the pharmacokinetics of glyceryl trinitrate when used in patch formation in prematurely born neonates].

En conclusion, à l’avenir, au cas où un traitement par patches de trinitrate de glycérol serait appliqué à un grand prématuré, le taux de méthémoglobine devrait impérativement être surveillé [In conclusion, routine monitoring of methemoglobin levels should be undertaken when glyceryl trinitrate patches are used in very prematurely born infants].

Commentaire du blog

La méthémoglobinémie décrite ici, par les auteurs britanniques, chez deux nouveau-nés prématurés est consécutive à l’utilisation d’un «nitrate organique», c’est-à-dire d’un ester d’acide nitrique de structure R-O-NO2 donneur de NO, et non de celle du «nitrate inorganique» qu’est l’ion nitrate NO3-.

Rappelons que sous forme alimentaire l’ion nitrate NO3- n’est pas en mesure, quelle que soit la dose ingérée, de transformer dans l’organisme humain, même modérément, l’hémoglobine en méthémoglobine, que l’ingestion concerne un adulte, un enfant ou un nouveau-né. Il en va différemment de l’ion nitrite NO2-. Si celui-ci est présent dans le biberon d’un nourrisson de moins de six mois, il peut, par contre, éventuellement déclencher une méthémoglobinémie.

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Consommation de nitrate et grossesse

Bahadoran, Z., Mirmiran, P., Azizi, F. and Ghasemi, A. (2018) Nitrate-rich dietary supplement during pregnancy: the pros and cons. Pregnancy Hypertension 11, 44-46

(voir l'abstract ici)

A l’occasion d’une brève revue de synthèse de trois pages, les auteurs iraniens [Shahid Beheshti University of Medical Sciences. Téhéran, Iran] recensent les possibles effets favorables et défavorables de la supplémentation en nitrate NO3-, sous forme par exemple de jus de betterave, chez la femme enceinte.

• Effets favorables

Chez la femme enceinte ayant une biodisponibilité en oxyde nitrique NO affaiblie, une supplémentation en jus de betterave, riche en nitrate, serait en mesure d’atténuer le risque d’hypertension artérielle et de pré-éclampsie. Elle pourrait aussi accroître le flux sanguin placentaire, avec des conséquences favorables sur les santés maternelle et néonatale [Dietary NO3- rich supplement in the NO-deficient pregnant women is now suggested as a more appealing choice with fewer off-target effects which can attenuate hypertension and preeclampsia, improve placenta blood flow and subsequently enhance maternal and neonatal health].

• Effets défavorables

1) Passage des nitrates NO3- dans la circulation et les tissus fœtaux du fait d’un transfert actif transplacentaire.

[Fetal plasma/tissue levels of NO3 or its reduced form, nitrite (NO2), may exceed that of the mother due to transplacental transfer of NO3 through an active transport system; neonate may be therefore in the risk of preloaded with NO3 [Hartman, P.E. (1982)]].

2) Comme le suggèrent des modèles animaux, possibilité de méthémoglobinémie fœtale, d’altération des cellules embryonnaires, même de transformations malignes.

[In the pregnant models, oral administration of NO3 and its transplacental passage has led to methemoglobinemia, alteration in embryonic cells and malignant transformation [Hartman, P.E. (1982); Gruener, N. et al. (1973)]].

3) L’ion nitrate étant connu pour être un inhibiteur du symporteur Na+/I- (NIS), possibilité d’un hypothyroïdisme fœtal.

[Inorganic NO3, a sodium/iodide symporter (NIS) inhibitor, could also disrupt iodide uptake and bioavailability, which leads to a substantial decreased thyroidal iodide stores and thyroid hormone production].

Les auteurs font remarquer que 240 ml d’un jus de betterave peut à lui seul apporter de 300 à 700 mg de nitrate, correspondant à trois fois la Dose Journalière Admissible [DJA] édictée par l’OMS. Au vu des possibles effets défavorables des nitrates alimentaires lors de la grossesse, les auteurs suggèrent que soit mise en œuvre une règlementation plus stricte à l’égard des produits alimentaires à base de betterave [Concerning to a wide range of NO3 content, standardization of beetroot by products for NO3 […] should be considered. The current food labeling legislations may also require to be revised for insertion of NO3 content of beetroot products, an option that can be helpful especially for vulnerable individuals such as pregnant women].

Commentaire du blog

Aucun des effets défavorables décrits chez la femme enceinte n’est réel.

1) La notion de transfert actif transplacentaire des nitrates, évoquée ici par les auteurs, est extraite d’un fragment d’article [P.E. Hartman (1982)], improprement interprété. Les propos de P.E. Hartman étaient autres: «Essentially nothing is known about transplacental transfer of NO3. Again based on iodide accumulation, there is reason to suspect that a specific active transport system may intervene and that fetal NO3 plasma (and tissue) levels may exceed those of the mother. In other words, the neonate could be “preloaded with NO3

2) La méthémoglobinémie fœtale, ou néonatale, qui serait provoquée par les ions nitrate NO3- alimentaires ingérés par la mère pendant la grossesse n’est pas scientifiquement envisageable.

Dans un bref paragraphe, d’ailleurs assez peu étayé, l’article de P.E. Hartman (1982) sur lequel s’appuient les auteurs ne parlait ni de l’être humain ni de l’ion nitrate NO3-: “Even NO2 persists long enough in the maternal blood so that, at least in the rat and guinea pig, methemoglobinemia can be produced in the fetus following transplacental passage; oral administration of NO2 to pregnant hamsters has led to alterations in embryonic cells, including malignant transformation”.

La physiologie est tout à fait rassurante:

a) Chez la mère, les ions nitrate NO3- ne sont transformés en nitrite NO2- que lors du deuxième passage dans la bouche, sous l’effet des nitrate-réductases des germes salivaires. Les nitrates salivaires proviennent alors des nitrates plasmatiques. Ceux-ci proviennent à la fois des nitrates alimentaires (légumes, viandes et eau de boisson) et des nitrates synthétisés en permanence dans l’organisme sous l’action enzymatique des NO synthases. L’ion nitrite NO2- a, par ailleurs, une courte demi-vie, de seulement quelques minutes.

b) Chez le fœtus et le nouveau-né, l’ion nitrate NO3- ne peut absolument pas être transformé en ion nitrite NO2-. La cavité buccale est stérile.

3) Sauf erreur, jamais un seul cas clinique d’hypothyroïdie du nouveau-né n’a été décrit qui ait un lien quelconque avec une consommation maternelle de nitrate NO3-.

Ainsi, contrairement à ce qu’écrivent les auteurs iraniens dans leur conclusion, la consommation de nitrate NO3- pendant la grossesse n’est absolument pas toxique pour l’embryon, le fœtus ou le nouveau-né. Sans restriction, les femmes enceintes peuvent continuer à consommer des légumes, notamment des légumes particulièrement riches en nitrate NO3- tels la salade, les épinards ou la betterave. Elles le font d’ailleurs depuis toujours, et à juste titre, sans crainte ni appréhension.

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NOx et affections chroniques

Gumanova, N., Deev, A.D., Klimushina, M.V., Kots, A.Y. and Shalnova, S.A. (2016) Serum nitrate and nitrite are associated with the prevalence of various chronic diseases except cancer. International Angiology 36, 160-166

(voir l'abstract ici)

Le travail de cette équipe russo-américaine [Moscou et Washington] vient compléter une étude précédente résumée et commentée par le blog «Nitrates et Santé – le blog des nitrates» dans sa rubrique du 25 mars 2018. Dans la précédente étude, les auteurs concluaient qu’une concentration sérique élevée en NOx [nitrate NO3- + nitrite NO2-] constituait, en elle-même, un élément prédictif faisant envisager un risque accru de mortalité cardiovasculaire.

Le deuxième travail porte également sur une population moscovite de 1087 sujets âgés de 55 ans ou plus [465 hommes; 622 femmes]. Les concentrations sériques en NOx [nitrate NO3- + nitrite NO2-] sont évaluées à jeun, les maladies chroniques répertoriées par interrogatoire [Chronic diseases were recorded based on anamnesis].

De la confrontation: mesures en NOx – maladies chroniques, il ressort que:

- des concentrations sériques en NOx supérieures à jeun à 53.6 μM sont statistiquement associées à une augmentation de la prévalence de certaines affections chroniques, tels le diabète de type 2, l’hyperthyroïdie, la goutte, les thromboses et les accidents vasculaires cérébraux.

- des concentrations sériques en NOx supérieures à jeun à 65.3 μM sont statistiquement associées à une diminution de prévalence de l’ostéoporose.

- des concentrations sériques en NOx supérieures à jeun à 74.6 μM sont significativement associées à une moindre prévalence de l’alcoolisme.

Par contre, aucune association n’est observée avec la pathologie cancéreuse [NOx were not associated with cancer].

Les auteurs font remarquer que le taux moyen en protéine C-réactive est 1.4 fois plus élevé chez les patients dont la concentration sérique en NOx est égale ou supérieure au taux de 89.7 μM que chez ceux dont la concentration sérique en NOx lui est inférieure. Ils n’écartent donc pas la possibilité que la concentration sérique en NOx puisse être un reflet, au moins partiel, du contexte inflammatoire [Higher levels of NOx above 74.6 μM may result form inflammatory process].

Commentaire du blog

Comme celle que rapportait la rubrique du 25 mars 2018, l’étude russo-américaine doit être considérée avec une certaine réserve. On pourrait, là encore, suggérer que la mesure à jeun de la concentration sérique en nitrate NO3- ou en NOx ne soit plus effectuée qu’une seule fois mais, au contraire, soit régulièrement répétée, par exemple de manière trimestrielle ou annuelle.

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Nitrate et nitrite: variabilité intra-individuelle

Liddle, L., Burleigh, M.C., Monaghan, C., Muggeridge, D.J., Sculthorpe, N., Pedlar, C.R., Butcher, J., Henriquez, F.L. and Easton, C. (2019) Variability in nitrate-reducing oral bacteria and nitric oxide metabolites in biological fluids following dietary nitrate administration: An assessment of the critical difference. Nitric Oxide 83, 1-10

(voir l'abstract ici)

Les études consacrées aux effets de la supplémentation en nitrate NO3- sur les performances physiques semblent parfois donner des résultats discordants. Les auteurs britanniques [Hamilton, Inverness, Twickenham, Glasgow, Paisley – Royaume-Uni] sont conduits à s’intéresser aux variabilités inter- et intra-individuelles des résultats des mesures des concentrations en nitrate NO3- et en nitrite NO2-, avant et après ingestion de jus de betterave riche en nitrate.

Chez 10 hommes jeunes âgés en moyenne de 25 ans, pesant en moyenne 81 kg, les mesures des concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2- sont effectuées juste avant l’ingestion de 140 ml d’un jus de betterave riche en nitrate [Beet It Sport, James White Drinks, UK] apportant 768 mg de nitrate NO3-, puis 2 heures, 2 heures et demie et 3 heures plus tard. Des mesures des concentrations salivaires en nitrate NO3- et en nitrite NO2- sont également effectuées juste avant l’ingestion nitratée puis 2 heures et demie plus tard. Les différentes mesures sont répétées à trois reprises, lors de trois visites différentes, séparées entre elles de 6 à 10 jours [Each participant attended the laboratory on three separate occasions within 6-10 days between each visit].

Les auteurs confirment que les résultats des mesures des concentrations plasmatiques et salivaires en nitrate NO3- et en nitrite NO2- sont l’objet d’une assez importante variabilité intra-individuelle (chez le même individu), à la fois avant l’ingestion du jus de betterave riche en nitrate et lors des contrôles ultérieurs [The data in the current study demonstrates that there is a profound intra-individual variability in the measurement of NO metabolites in plasma and saliva, both at basal levels and when elevated following ingestion of beetroot juice].

Comme ils l’expliquent dans leur introduction, les raisons de la variabilité, intra- ou interindividuelle, pourraient être diverses et multiples. Ils évoquent, entre autres, les facteurs suivants:

- posture durant le prélèvement sanguin,

- exposition préalable au soleil,

- apports alimentaires préalables plus ou moins riches en nitrate NO3-,

- importance de la synthèse endogène en oxyde nitrique NO et donc de ses dérivés, les ions nitrite NO2- et nitrate NO3-,

- transport plus ou moins important de l’ion nitrate NO3- vers les glandes salivaires,

- abondance plus ou moins grande des bactéries réductrices de l’ion nitrate NO3- dans la cavité buccale,

- importance du flux salivaire,

- plus ou moins grande activité physique et sportive.

[There are several potential factors that could affect both the intra- and inter-individual variability of circulating [NO3-] and [NO2-]. These factors include, and are not limited to: posture during blood collections, prior sunlight exposure, the NO3- and NO2- content of the diet, the rate of endogenous NO synthesis, NO3- transport in the salivary glands, the abundance of NO3- -reducing bacteria in the mouth, salivary flow-rate, […] and training status].

Apparemment, bien qu’elle ne soit pas négligeable, une telle variabilité intra-individuelle des résultats de mesures des concentration en nitrate NO3- et en nitrite NO2- tant avant qu’après ingestion nitratée n’avait pas, jusqu’à présent, fait l’objet d’un quelconque signalement dans la littérature médicale [Surprisingly, the within-individual variability in NO metabolites, either at basal concentrations or following ingestion of NO3-, has not been reported in the literature].

Commentaire du blog

Cette possible variabilité intra-individuelle des résultats est effectivement à garder en mémoire au moment de l’interprétation des études.

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Supplémentation en nitrate et diabète de type 2

Cordero-Herrera, I., Kozyra, M., Zhuge, Z., McCann Haworth S., Moretti, C., Peleli, M., Caldeira-Dias, M., Jahandideh, A., Huirong, H., de Campo Cruz, J., Kleschyov, A.I., Montenegro, M.F., Ingelman-Sundnerg, M., Weitzberg, E. and Lundberg, J.O. (2019) AMP-activated protein kinase activation and NADPH oxidase inhibition by inorganic nitrate and nitrite prevent liver steatosis. Proceeding of the National Academy of Sciences 116, 217-226

(voir l'abstract et le texte entier ici)

L’avancée en âge et les habitudes alimentaires incorrectes favorisent l’apparition de l’obésité et du diabète de type 2. Les troubles métaboliques sont souvent accompagnés d’une baisse de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO. Ils augmentent les incidences des complications cardiovasculaires et de la stéatose hépatique.

Les auteurs suédois [Karolinska Institute, Stockholm] présentent une étude expérimentale effectuée chez 28 souris mâles C57BL/6J.

- parmi les animaux, 9 sont des témoins [animaux Control],

- et 19 sont soumis au long cours, pendant 7 semaines, à un régime alimentaire riche en graisse, accompagné de l’ingestion d’un inhibiteur de la NO synthase, le Nω-Nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride ou L-NAME ; d’où l’apparition d’un syndrome métabolique [animaux HFD].

- 10 des 19 animaux sous régime reçoivent, en outre, grâce à une eau de boisson nitratée, une supplémentation en nitrate évaluée à 62 mg NO3- kg-1 j-1 [animaux HFD + Nitrate]

Chez les souris [HFD] ainsi que chez les souris [HFD + Nitrate], on note une augmentation significative du poids corporel et de la masse graisseuse.

Chez les souris [HFD], on note une augmentation significative de la concentration plasmatique en glucose à jeun: en moyenne, 10.1, versus 7.2 mM pour les animaux contrôles [Control]. L’augmentation de la glycémie est nettement moins prononcée chez les animaux du groupe recevant, outre le régime riche en graisse, une supplémentation en nitrate [HFD + Nitrate]: en moyenne, 8.6 mM.

De même, chez les animaux [HFD], on observe:

- une diminution de la clearance du glucose,

- une résistance à l’insuline,

- une tendance hypertensive,

- une diminution de la vasodilatation endothélium-dépendante.

De tels phénomènes défavorables sont prévenus ou atténués par la supplémentation en nitrate [animaux HFD + Nitrate].

Lorsque les expériences sont effectuées, non sur des animaux conventionnels, mais sur des animaux «germ-free», les effets favorables de la supplémentation en nitrate sont absents, indiquant ainsi la place importante prise ici, dans le cadre du métabolisme des nitrates, par la transformation des ions nitrate salivaires NO3- en ions nitrite salivaires NO2- [These favorable effects of nitrate were absent in germ-free mice, demonstrating the central importance of host microbiota in bioactivation of nitrate].

Après un certain nombre d’autres expériences (non rapportées dans cette rubrique), les auteurs suédois concluent que les apports en nitrate NO3-  alimentent la voie Nitrate alimentaire-Nitrite-Oxyde nitrique NO; d’où résultent:

- une atténuation du stress oxydatif faisant intervenir la NADPH oxydase,

- une stimulation de la protéine kinase activée par l’AMP, ou AMPK,

- une régulation, en aval, des mécanismes de la lipogénèse, de la dégradation par oxydation des acides gras et de l’homéostasie glucidique.

[Boosting this nitrate-nitrite-NO pathway results in attenuation of NADPH oxidase-derived oxidative stress and stimulation of AMP-activated protein kinase and downstream signaling pathways regulating lipogenesis, fatty acid oxidation, and glucose homeostasis].

En conclusion, ils suggèrent que des études cliniques soient maintenant menées chez l’homme, afin de préciser si et dans quelle mesure la supplémentation en nitrate NO3- est capable de prévenir et de traiter le diabète de type 2 et ses complications [It would be worthwhile to conduct clinical trials to elucidate if dietary nitrate supplementation could be useful in prevention and treatment of type 2 diabetes and its complications].

Commentaire du blog

Jusqu’à présent, le blog «Nitrates et Santé- Le blog des Nitrates» a recensé et analysé 19 articles scientifiques consacrés aux liens entre nitrates NO3- et diabète de type 2. On les trouvera en consultant les pages RUBRIQUES PAR THEMES et RUBRIQUES PAR THEMES 2.

Parmi ces 19 articles:

- 3 font état de considérations d’ordre général,

- 9 relatent des études expérimentales effectuées chez le rat ou la souris,

- 7 relatent des études effectuées chez l’homme. Parmi ces dernières,

- 3 sont consacrées à l’effet des nitrates sur la tolérance au glucose,

- 3 sont consacrées aux effets bénéfiques cardiovasculaires des nitrates chez le patient atteint de diabète de type 2

- et 1 est consacrée aux effets bénéfiques ergogéniques des nitrates chez le patient atteint de diabète de type 2

A ce jour, aucun travail n’a jamais cherché à vérifier si une supplémentation alimentaire au long cours en nitrate NO3- réussissait à prévenir le diabète de type 2, ou contribuait, dans un but curatif, à corriger ses anomales métaboliques.

Voilà l’étude que les auteurs suédois appellent de leurs vœux.

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Estimation des apports nitratés. Réserves méthodologiques

Babateen, A.M., Fornelli, G., Donini, L.M., Mathers, J.C. and Siervo, M. (2018) Assessment of dietary nitrate intake in humans. A systematic review. American Journal of Clinical Nutrition 108, 878-888

(voir l'abstract ici)

Suite à une revue de la littérature, les auteurs [Université Oumm Al-Qura, La Mecque, Arabie Saoudite; Université Saint-Raphaël, Milan; Université La Sapienza, Rome, Italie] évaluent:

- les apports quotidiens en nitrate NO3-, tels qu’ils ressortent des études scientifiques disponibles,

- et la valeur des méthodes de mesure.

Ils recensent 55 articles, dont 36, soit 87%, concernent les éventuels liens entre les apports en nitrate NO3- et les risques pathologiques.

• Globalement, chez les sujets en bonne santé et atteints d’une affection pathologique, les apports quotidiens moyens en nitrate peuvent être estimés à 108 et 110 mg de NO3- [The median daily nitrate intake in healthy and patient population was 108 and 110 mg/day].

• A propos des méthodes de mesure des apports alimentaires nitratés, six remarques, ou réserves, sont formulées:

1) Le regroupement de certains aliments, les légumes notamment, en une seule entité s’avère discutable, la teneur en nitrate pouvant être très différente d’un légume vert à un autre, de 1 mg NO3- kg-1 par exemple pour le chou de Bruxelles à 4800 mg NO3- kg-1 pour la roquette.

2) Certains questionnaires trop «optimistes» amènent à surestimer les apports en fruits et légumes.

3) La majorité des études épidémiologiques se fient à des concentrations en nitrate publiées dans des articles ou des rapports officiels [The majority of the epidemiological studies included in this review relied on estimates of food nitrate content obtained from various sources such as peer-reviewed articles, official reports from governement bodies or position statements from scientific groups].

4) Certains travaux se fondent même sur des concentrations en nitrate provenant d’autres pays [Some studies used databases from other countries because of the lack of information on nitrate content in their local foods, which could affect the reliability of the results].

5) La majorité des études prennent en compte les teneurs en nitrate des aliments crus, et non pas de ces mêmes aliments en conserve et bouillis.

6) La mesure des concentrations en nitrate des liquides biologiques tels le plasma, la salive et l’urine pourrait éventuellement aider à vérifier la validité de l’estimation des apports alimentaires nitratés. Ceci étant, en raison de la grande variabilité des apports nitratés d’un jour à l’autre, il est probable que la mesure par exemple des concentrations urinaires en nitrate doive alors être effectuée sur de nombreux jours pour apporter véritablement le renseignement souhaité [Given the heterogeneity in food intake and the high variability in nitrate content of foods, it is probable that urine sampling on multiple days would be needed to provide an objective and accurate assessment of long-term typical exposure to dietary nitrate].

En conclusion, vu les réserves ci-dessus exprimées, les auteurs considèrent que dans les articles scientifiques jusqu’ici publiés les estimations des apports alimentaires nitratés sont à considérer comme étant d’une exactitude incertaine [As a consequence, the accuracy of published estimates of nitrate intake remains uncertain].

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Jus de betterave et hypertension. Une revue de synthèse

Ocampo, D.A.B., Paipilla, A.F., Marin, E., Vargas-Molina, S., Petro, J.L. and Perez-Idarraga, A. (2018) Dietary nitrate from beetroot juice for hypertension: A systematic review. Biomolecules 8, 134; doi:10.3390/biom8040134

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Dans une revue de synthèse, les auteurs colombiens [Bogota, Monteria, et Medellin], vénézuélien [Maracaibo] et espagnol [Malaga] regroupent les études publiées entre 2008 et 2018 qui répondent aux trois critères suivants:

1) étude clinique randomisée,

2) étude portant uniquement sur la consommation de jus de betterave, avec comparaison à un groupe de contrôle,

3) étude rapportant l’effet de la consommation de jus de betterave sur la tension artérielle.

Sur les 11 études qu’ils peuvent réunir, 8 ont déjà été résumées et commentées dans le blog «Nitrates et Santé. Le blog des nitrates». Ce sont les études de Webb et coll. (2008), de Kapil et coll. (2010) [rubrique du 5 octobre 2010], Hobbs et coll. (2012) [rubrique du 10 septembre 2012], Coles et Clifton (2012) [rubrique du 12 mars 2013], Joris et Mensik (2013) [rubrique du 2 décembre 2013], Gilchrist et coll. (2014) [rubrique du 23 septembre 2014], Jajja et coll. (2014) [rubrique du 21 décembre 2014], Bondonno et coll. (2015), Ashor et coll. (2015), Kapil et coll. (2015) [rubrique du 1er février 2015] et Velmurugan et coll. (2016) [rubrique du 20 mars 2016].

Les études diffèrent les unes des autres.

- Les volumes de jus de betterave ingérés s’échelonnent entre 70 et 500 ml.

- Les apports en nitrate provenant de la consommation des jus de betterave varient entre 300 et 500 mg NO3- (~ entre 5 et 8 mmol NO3-).

- La durée de la supplémentation en jus de betterave est variable. Certaines études sont dites «aiguës», d’autres chroniques. L’effet sur la tension artérielle peut être envisagé sur 24 heures, ou, de façon plus prolongée, sur six semaines.

- Le profil des patients peut aussi être différent: âge, sexe, tension artérielle de base, normale ou élevée.

De cette confrontation des données, les auteurs colombiens, vénézuélien et espagnol concluent que la supplémentation en jus de betterave a pour effet de réduire la tension artérielle systolique et diastolique du sujet normotendu, du sujet hypertendu ainsi que du sujet à tendance hypertensive [This systematic review showed that beetroot juice supplementation has a great potential to reduce the systolic blood pressure and diastolic blood pressure values in both healthy subjects and those with cardiovascular risk (pre- and hypertensive patients)].

Le mécanisme le plus probablement en cause est la voie métabolique NO3-/NO2-/ NO, encore que des recherches sur d’autres substances présentes dans le jus de betterave, les bétalaïnes par exemple, mériteraient d’être aussi menées [The most probable mechanism is the NO3-/NO2-/NO pathway, although more research is required to establish if other secondary metabolites of beetroot juice may mediate the effect (e.g., betalains)].

Des facteurs individuels peuvent moduler l’effet hypotenseur faisant suite à la consommation de jus de betterave:

- Si, chez l’adulte, il survient à tout âge, l’effet hypotenseur pourrait être moins net chez le sujet assez âgé [Beetroot juice supplementation seems to improve blood pressure control throughout adult life. However, there is a variable response in elderly population].

- L’effet semblerait plus marqué chez l’homme que chez la femme [Men seem to respond better after beetroot juice intake, however more research is needed]

- La réponse hypotensive semble également plus nette:

- en cas de surcharge pondérale (Indice de masse Corporelle ou IMC > 25 kg/m2) que lorsque la corpulence est normale [There is a better response after beetroot juice supplementation in population with BMI > 25 kg/m2],

- et chez le sujet dont la tension artérielle de base est déjà élevée, comparativement aux sujets dont la tension artérielle de base est normale [Individuals respond better to beetroot supplementation when there is a high baseline blood pressure]

Les auteurs considèrent ainsi que le recours à la supplémentation alimentaire par le jus de betterave mériterait d’être encouragé pour son effet favorable sur la tension artérielle, cet effet s’observant aussi bien chez le sujet sain que chez le sujet déjà hypertendu [Hence, beetroot supplementation should be promoted as a key component of a healthy lifestyle to control blood pressure in healthy and hypertensive individuals].

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Apports en nitrate et DMLA

Gopinath, B., Liew, G., Kifley, A., Lewis, J.R., Bondonno, C., Joachim, N., Hodgson, J.M. and Mitchell, P. (2018) Association of dietary nitrate intake with the 15-year incidence of age-related macular degeneration. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics 118, 2311-2314

(voir l'abstract ici)

Après l’âge de 50 ans, la dégénérescence maculaire liée à l’âge [DMLA] est une cause majeure, et bien connue, de malvoyance. Selon certains travaux récents [Klein et coll., 2014], elle pourrait être liée à une dysfonction de l’endothélium vasculaire choroïdien. Comme l’oxyde nitrique NO joue un rôle central dans le maintien de la fonction cellulaire endothéliale, les auteurs australiens [Westmead, Nouvelle-Galles du Sud] cherchent à déterminer s’il existe ou non une association entre l’apport alimentaire en nitrate NO3- et l’incidence de l’affection ophtalmologique.

Dans le cadre de la Blue Mountain Eye Study [BMES], ils recrutent, dans la région Ouest de Sydney, 2856 sujets âgés de plus de 49 ans. Ils les suivent pendant 15 ans, effectuant pour les deux yeux, tous les cinq ans, des clichés photographiques couleurs de la rétine, en stéréoscopie [30° stereoscopic color retinal photographs of the macula]. A la quinzième année, on dénombre 2037 survivants. 15.3 % d’entre eux sont atteints de la maladie dans sa phase précoce, avec des drusen mous à l’intérieur et autour de la macula, tandis que 4.1 % sont atteints de la maladie dans sa phase tardive, proprement dégénérative [There was a 15.3 % and 4.1 % incidence early and late age-related macular degeneration [AMD] cases, respectively].

Parallèlement, les auteurs australiens soumettent les sujets participants à un questionnaire portant sur la fréquence de leur consommation en divers aliments [Food frequency questionnaire (FFQ)]. Ils procèdent ainsi à une évaluation semi-quantitative des apports alimentaires en nitrate NO3-.

Les résultats sont les suivants:

APPORTS TOTAUX EN NITRATE (mg j-1)

MLA (PHASE PRECOCE)

DMLA(PHASE TARDIVE)

 

Odds ratio

Odds ratio

1er quartile: ≥ 87

1.0

1.0

2ème quartile: 87-119

0.79

1.11

3ème quartile: 119- 162

0.61*(p<0.005)

1.38

4ème quartile: ≥162

0.74

1.07

 

APPORTS EN NITRATE par les LEGUMES (mg j-1)

MLA (PHASE PRECOCE)

DMLA(PHASE TARDIVE)

 

Odds ratio

Odds ratio

1er quartile: ≥ 69

1.0

1.0

2ème quartile: 69-100

0.78

1.72

3ème quartile: 100-141

0.65*(p<0.005)

1.75

4ème quartile: ≥141

0.69

1.38

Deux odds ratios atteignent la significativité statistique. Quand on prend en compte, ou les apports alimentaires totaux en nitrate NO3-, ou les apports en nitrate NO3- provenant de la seule consommation en légumes, par comparaison avec l’incidence de la maculopathie liée à l’âge [MLA] (phase précoce) des sujets du premier quartile, la même incidence chez les sujets du troisième quartile est significativement réduite [Participants in the third quartile compared with those in the first quartile of energy-adjusted total nitrate (p = 0.01) and total vegetable nitrate intake (p = 0.03) had reduced risk of incidence of early age-related macular degeneration (AMD): multivariable-adjusted odds ratio (OR) 0.61 […] and 0.65, respectively].

Aucune association statistiquement significative n’est enregistrée entre les apports alimentaires en nitrate NO3- et la dégénérescence maculaire liée à l’âge [DMLA] dans sa phase tardive.

Dans leur conclusion, les auteurs australiens sont prudents. Ils font remarquer que leur étude consacrée aux liens éventuels entre les apports en nitrate NO3- et la dégénérescence maculaire liée à l’âge [DMLA] est une première. Si, à l’avenir, les résultats qu’ils ont obtenus venaient à être confirmés par d’autres travaux, les régimes à base d’aliments riches en nitrate, tels les légumes verts et la betterave, constitueraient une manière simple d’accroître la biodisponibilité en oxyde nitrique NO, minimisant ainsi le risque d’apparition de la maculopathie liée à l’âge, dans sa phase précoce [If our findings are confirmed, incorporating a range of foods that are rich in dietary nitrate such as green leafy vegetables and beetroot  could represent a simple strategy to enhance nitric oxide status, thereby potentially minimizing early age-related macular degeneration risk].

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Jus de betterave pour sportifs. Leurs apports en nitrate

Gallardo, E.J. and Coggan, A.R. (2018) What’s in your beet juice? Nitrate and nitrite content of beet juice products marketed to athletes. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism. Sous presse.

(voir l'abstract ici)

Sous forme de supplémentation alimentaire, la consommation du jus de betterave se répand dans les milieux sportifs. Du fait de l’accroissement de production endogène en oxyde nitrique NO générée, sa richesse en nitrate NO3- est à l’origine d’une amélioration des performances physiques [Consumption of beetroot juice supplements has become popular among athletes, because beets tend to be rich in nitrate (NO3-), which can enhance exercise performance by increasing nitric oxide production].

Aux Etats-Unis et au Royaume-Uni, de nombreux produits sont actuellement commercialisés, sans que l’on sache vraiment, du moins sans que l’on sache avec précision, quelle quantité de nitrate NO3- et également quelle quantité de nitrite NO2- chacun d’entre eux apporte.

Par chromatographie en phase liquide à haute performance, les auteurs américains [Université d’Indianapolis, Indiana, USA] examinent 45 lots différents provenant de 24 produits commercialisés par 21 compagnies. Les produits sont laissés moins de 14 jours à température ambiante ou au réfrigérateur.

La ration [serving] retenue est celle proposée par le fabricant.

Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous:

COMPAGNIE

 

NOM DU PRODUIT

TAILLE DE LA RATION

CONTENU EN NO3- (mg par ration)

CONTENU EN NO2- (mg par ration)

 

POUDRES

 

(en grammes)

 

 

AIM International

 

RediBeets

4

27

1.4

HumanN

 

Superbeets

5

64

6.4

HealthySkoop

 

Endurance Beets

11

67

0.00

Nutrigardens

 

BeetBoost

11

110

0.00

HumanN

 

BeetElite

10

134 ± 17

10.1 ± 0.05

PureClean

 

PureClean Powder

10

159 ± 20

0.00 ± 0.00

 

BOISSONS MIXTES

 

(en ml)

 

 

H2Bev

 

Beet Power

250

63

0.00 ± 0.00

CAJ Foods

 

Beet Performer w/B12

250

187

0.00

Unbeetable

 

Unbeetable Fizz

250

218

0.00

BluePrint Organic

 

Beet Blast

355

246

2.76

CAJ Foods

 

Beet Performer w/Passion Fruit

250

246 ± 91

0.9 ± 0.05

Makomas

 

Ginger Beet Juice

355

414

2.76

 

CONCENTRES

 

(en ml)

 

 

Brownwood Acres

 

(beet juice concentrate)

30

65

0.05

AIM International

 

Red Rush

74

148 ± 122

0.05 ± 0.05

Red Ace Organics

 

Beet Performance Supplement

60

171± 95

0.00

CherryActive

 

BeetActive

30

244

2.76

James White Drinks

 

Beet It Organic Beetroot Shot

70

368 ± 28

0.00 ± 0.00

James White Drinks

 

Beet It Sport Pro-Elite Shot

70

397 ± 37

0.00 ± 0.00

 

JUS DE BETTERAVE EN BOUTEILLE

 

(en ml)

 

 

Love Beets

 

(beet juice)

500

208

0.05

CAJ Foods

 

Biotta beet juice

500

298 ± 134

0.00 ± 0.00

Pomona Organic

 

(beet juice)

500

441

1.84

James White Drinks

 

Beet It beet juice

500

468 ± 100

0.00 ± 0.00

Knudsen and Sons

 

(beet juice)

500

777 ± 15

0.00 ± 0.00

Lakewood Organic

 

(beet juice)

500

1163 ± 99

0.92 ± 0.92

• Contenu en nitrate NO3-

- Pour le même produit, lorsqu’il donne lieu à plusieurs mesures, les auteurs constatent un coefficient de variation d’en moyenne 30% [There was moderate-to large variability in NO3- content between samples of the same product, with a mean coefficient of variation of 30±26% (range 2 to 83 %)].

- Entre produits différents, la dose de nitrate NO3- apportée par une ration varie dans une proportion de 1 à 50 [There was even greater variability between products, with a ~ 50-fold range in NO3- content between the lowest and highest].

- Seuls 7 produits commercialisés apportent, avec une ration, une dose de nitrate supérieure à 310 mg de nitrate NO3-, dose minimale à partir de laquelle s’observe habituellement une amélioration des performances physiques [Only five products consistently provided ≥ 5 mmol of NO3- per serving, which seems to be the minimal dose required to enhance exercise performance in most individuals]. Ce sont:

1) Ginger Beet Juice [Makomas (Revere, Massachusetts, USA)]

2) Beet It Organic Beetroot Shot [James White Drinks (Ipswich, Royaume-Uni)],

3) Beet It Sport Pro-Elite Shot [James White Drinks (Ipswich, Royaume-Uni)],

4) (beet juice) [Pomona Organic (Atlanta, Georgie, USA)]

5) Beet It beet juice [James White Drinks (Ipswich, Royaume-Uni)],

6 (beet juice) [Knudsen and Sons (Californie, USA)],

7) (beet juice) [Lakewood Organic (Miami, Floride, USA)].

• Contenu en nitrite NO2-

A deux exceptions près (voir infra), les contenus en nitrite NO2- des produits analysés s’avèrent quantitativement très faibles, inférieurs en mmol/mmol à 0.5 % des contenus en nitrate NO3- [NO2- contents were generally low (i.e., ≤ 0.5 % compared to NO3-), although two products contained 10 and 14 %]

• Conséquences

De leurs résultats, les auteurs américains tirent deux déductions:

1) S’ils souhaitent améliorer leurs performances physiques d’endurance, les sportifs doivent faire appel à une supplémentation en nitrate NO3- quantitativerment suffisante, supérieure à 310 mg. S’ils se limitent à une ration, la plupart des produits commercialisés semblent en apporter moins. Les sportifs, ou leurs coachs, devront choisir parmi les produits de la liste ci-dessus les plus pourvoyeurs en nitrate [The present data are therefore likely to be highly useful to athletes and their support staff in guiding selection of beetroot juice supplements containing adequate amounts of NO3-, i.e. ≥ 5 mmol per serving].

2) La grande diversité quantitative, selon le produit commercialisé utilisé, des apports en nitrate NO3- peut expliquer certains résultats négatifs ou nuls enregistrés dans la littérature médicale lorsqu’il s’est agi de corréler les apports en nitrate et l’amélioration des performances physiques [They may also help explain some of the negative and null findings in the scientific literature with respect to the effects of the beetroot juice supplementation on exercise performance]. Il est souhaitable que dans les études futures consacrées aux effets de la supplémentation par le jus de betterave sur telle ou telle performance physique, les auteurs prennent soin de bien mesurer l’apport réel en nitrate NO3- [Given the possible variation even between samples of the same product, scientists should measure the NO3- content of any beetroot juice supplement used, or at least provide the lot or batch number].

Commentaire du blog

• Curieusement, les auteurs écrivent que seuls cinq produits apportent, par ration, plus de 5 mmol (310 mg) de nitrate NO3-, tandis que leur tableau en montre sept.

• La quantité en nitrite NO2- relativement importante observée dans deux produits (10 et 14 %, mmol/mmol, comparée à celle en nitrate NO3-) pourrait mériter un réexamen. Il conviendrait de vérifier leur état bactériologique. Une question vient à l’esprit: A la suite d’un long séjour à température ambiante, contenaient-ils plus de 106 germes ml-1?

Rappelons que la présence de nitrite NO2- dans ces produits ne fait courir aucun risque de santé à l’adulte ou à l’enfant sportifs. Les ions nitrite NO2- ne peuvent être à l’origine d’une méthémoglobinémie que lorsqu’ils sont présents dans un biberon ou une soupe de légumes destinés à un nourrisson de moins de six mois.

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Supplémentation en nitrate et transpiration cutanée

Amano, T., Okushima, D., Breese, B.C., Bailey, S.J., Koga, S. and Kondo, N. (2018) Influence of dietary nitrate supplementation on local sweating and cutaneous vascular responses during exercise in a hot environment. European Journal of Applied Physiology. Sous presse.

(voir l'abstract ici)

Les auteurs japonais [Universités de Kobe et de Niigata] et britanniques [Universités de Plymouth et de Loughborough] cherchent à savoir si les apports alimentaires en nitrate NO3- ont ou non une influence sur la transpiration et la circulation vasculaire cutanées lors de l’effort en atmosphère chaude.

Huit sujets jeunes (5 hommes, 3 femmes; âge moyen: 24 ans) participent à une étude randomisée, en double aveugle et cross over. Pendant 3 jours, ils ingèrent:

- soit 140 ml par jour (70 ml matin et soir) d’un jus de betterave riche en nitrate, apportant 496 mg de nitrate NO3- j-1,

- soit 140 ml (70 ml matin et soir) d’un jus de betterave déplété en nitrate, n’apportant que 0.2 mg de nitrate NO3- j-1.

Le troisième jour, 2 heures après l’ingestion de 70 ml du matin, ils sont soumis à un exercice de 30 minutes sur cyclo-ergomètre à 55% de leur consommation maximale d’oxygène [VO2max] à la température ambiante de 30°C, moyennant une humidité relative de 50%.

L’importance de la transpiration cutanée est mesurée à la fois sur le thorax, sous la clavicule gauche, et au milieu de la face antérieure de l’avant-bras gauche. Par vélocimétrie Doppler, le flux sanguin cutané est mesuré en continu. La conductance vasculaire cutanée se calcule ensuite en divisant le flux sanguin cutané par la pression artérielle moyenne

Au troisième jour, juste avant l’exercice physique, les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2- sont significativement plus importantes chez les sujets qui, à titre de supplémentation, ont ingéré 496 mg de nitrate NO3- j-1 que chez ceux qui, à titre de supplémentation, n’en ont ingéré que 0.2 mg j-1: respectivement 36.0 et 1.3 mg NO3- l-1 et 15.4 et 4.0 μg NO2- l-1.

Malgré ces différences plasmatiques, entre les deux groupes les auteurs n’enregistrent, au cours de l’exercice en atmosphère chaude, aucune différence statistiquement significative ayant trait à la transpiration cutanée, au flux sanguin cutané et à la conductance cutanée [Beetroot [BR] supplementation did not affect sweat rate [SR], skin blood flow [SkBF], and cutaneous vascular conductance [CVC] during exercise].

Par contre, après les 30 minutes d’exercice en atmosphère chaude, la tension artérielle moyenne est significativement plus faible chez les sujets qui, à titre de supplémentation, ont ingéré 496 mg de nitrate NO3- j-1 que chez ceux qui, à titre de supplémentation, n’en ont ingéré que 0.2 mg j-1: respectivement, et en moyenne, 103 versus 112 mm Hg (P = 0.021).

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