Apport en nitrate et athérosclérose (2)

Bakker, J.R., Bondonno, N.P., Gaspari, T.A., Kemp-Harper, B.K., McCashney, A.J., Hodgson, J.M., Croft, K.D. and Ward, N.C. (2016) Low dose dietary nitrate improves endothelial dysfunction and plaque stability in the ApoE-/- mouse fed a high fat diet. Free Radical Biology and Medicine 99, 189-198

(voir l'abstract ici)

En complément de l’étude britannique de Khambata et coll. rapportée dans la dernière rubrique du 21 février 2017, la littérature médicale nous fournit une étude du même registre, qui nous vient de l’Université d’Australie occidentale [Perth, Australie].

Les auteurs nourrissent pendant 10 semaines des souris (n=38) à la fois déficientes en apolipoprotéine E [ApoE-/-] et soumises à un régime riche en graisse. En fonction des apports en nitrate, les animaux sont répartis en 4 groupes:

- supplémentation en nitrate très forte: 620 mg NO3- kg-1 de poids corporel j-1 (n=12),

- supplémentation en nitrate modérée: 62 mg NO3- kg-1 de poids corporel j-1 (n=8),

- supplémentation en nitrate faible: 6.2 mg NO3- kg-1 de poids corporel j-1 (n=8),

- aucune supplémentation en nitrate, mais supplémentation en chlorure de sodium NaCl (n=10).

Un groupe de 6 souris saines C57BL6 sans supplémentation en nitrate sert de contrôle.

Après les 10 semaines de l’expérience, les animaux sont anesthésiés et sacrifiés. Après une pré-constriction par la phényléphrine, les auteurs étudient, sur fragments aortiques, la relaxation endothélium dépendante qui fait suite à des doses croissantes d’acétylcholine. Ils constatent que:

- la vasorelaxation induite par l’acétylcholine est significativement réduite chez la souris déficiente en apolipoprotéine E [ApoE-/-], comparée à celle de la souris saine C57BL6 [At 10 weeks, ACh-induced vessel relaxation was significantly impaired in ApoE-/- mice versus C57BL6].

- la vasorelaxation induite par l’acétylcholine s’améliore par contre significativement chez la souris déficiente en apolipoprotéine E [apoE-/-] qui reçoit une supplémentation en nitrate ou faible ou modérée, ce qui n’est pas le cas lorsqu’elle ne reçoit aucune supplémentation en nitrate ou, au contraire, lorsqu’elle reçoit une supplémentation extrêmement forte en nitrate [Mice supplemented with low or moderate nitrate showed significant improvements in ACh-induced vessel relaxation compared to ApoE-/- mice given the high nitrate or sodium chloride].

Par ailleurs, chez les souris qui reçoivent une dose de nitrate faible ou modérée, les auteurs observent dans les plaques athéromateuses:

- une augmentation de l’expression du collagène,

- et une diminution des dépôts de graisse,

témoignant ainsi d’une augmentation de leur stabilité. [Plaque collagen expression was increased and lipid deposition reduced following supplementation with low or moderate nitrate compared to sodium chloride, reflecting increased plaque stability with nitrate supplementation].

Ils observent aussi une légère diminution de la taille des plaques [There were small reductions in plaque size following low and moderate dose nitrate supplementation].

Chez la souris déficiente en apolipoprotéine E [ApoE-/-] et soumise à un régime riche en graisse, des doses de 6.2 à 62 mg NO3- kg-1 de poids corporel j-1 pendant 10 semaines améliorent ainsi la fonction endothéliale et la composition de la plaque athéromateuse [Low and moderate dose nitrate significantly improved endothelial function and atherosclerotic plaque composition in ApoE-/- mice fed a high fat diet].

En fin d’article, les auteurs australiens se demandent pourquoi les doses de nitrate élevées (620 mg NO3- kg-1 de poids corporel j-1) n’ont pas le même effet bénéfique. A titre purement hypothétique, ils évoquent la possibilité d’un effet rétroactif de la forte dose de nitrate ingérée sur la synthèse de NO par la NO synthase endothéliale [The lack of effect seen at the higher dose may be due to a negative cross-talk between the endogenous NO synthase and exogenous nitrate-nitrite-NO pathways].

Commentaire du blog

Dans l’ensemble, les travaux britannique de Khambata et coll. et australien de Bakker et coll. semblent se conforter l’un l’autre.

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Apport en nitrate et athérosclérose (1)

Khambata, R.S., Ghosh, S.M., Rathod, K.S., Thevathasan, T., Filomena, F., Xiao, Q. and Ahluwalia, A. (2017) Antiinflammatory actions of inorganic nitrate stabilize the atherosclerotic plaque. Proceedings of the National Academy of Sciences 114, E550-E559

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Résultant d’un déficit du produit de synthèse de la NO synthase endothéliale (eNOS), à savoir l’oxyde nitrique NO, la dysfonction endothéliale est, on le sait, un marqueur précoce de l’athérosclérose. [One of the early hallmarks of atherosclerosis is endothelial dysfunction, which is also synonymous with a lack of bioavailable endothelial nitric oxide synthase (eNOS)-derived nitric oxide (NO). Accordingly, atherosclerosis is associated with reduced levels of endogenous NO].

On sait aussi que les polynucléaires neutrophiles jouent un rôle au tout début de la constitution de la plaque athéromateuse. Ils libèrent des médiateurs chimiotactiques spécifiques, recrutant des monocytes circulants «inflammatoires» et les faisant adhérer à la surface endothéliale. [In the early stages of atherosclerosis the neutrophil plays a key role, through the release of specific chemoattractant mediators, in the consequent recruitment of inflammatory monocytes to the athero-prone site]. Ultérieurement, la chape fibreuse de la plaque athéromateuse comporte des cellules musculaires lisses et diverses protéines (collagène, élastine, protéoglycanes).

Les auteurs britanniques [William Harvey Research Institute, Barts & Queen Mary University, Londres, Royaume-Uni] présentent une étude expérimentale effectuée conjointement chez la souris de type sauvage [WT] et chez une souris ayant propension à l’hypercholestérolémie et l’athérosclérose, la souris déficiente en apolipoprotéine E [ApoE knock out KO].

A l’âge de 12 semaines, la teneur plasmatique de base en nitrate NO3- est plus basse chez la souris génétiquement déficiente en apolipoprotéine E [ApoE knock out KO] que chez la souris de type sauvage [WT]: respectivement et en moyenne, 1.2 versus 2.3 mg NO3- l-1. Par contre, entre les deux types de souris, la différence entre les teneurs plasmatiques en nitrite NO2- n’est pas statistiquement significative, les teneurs étant, respectivement et en moyenne, de 23 versus 27 µg NO2- l-1.

Qu’il s’agisse de la souris soumise à un régime normal ou de la souris soumise à un régime riche en graisse, la consommation pendant 2 semaines d’une eau de boisson contenant 930 mg NO3- l-1, sous forme de nitrate de potassium KNO3, multiplie dans les tissus, le plasma, et les érythrocytes, par des facteurs respectivement compris entre 4 à 14 et 2 à 5, les teneurs en nitrate NO3- et en nitrite NO2-. [Treatment of mice with 15 mmol/L KNO3 for 2wk caused to 2- to 5- fold increases to nitrite and 4- to 14-fold increases in nitrate levels across tissues that were similar between the genotypes, with exception of greater levels of both anions in the plasma and red blood cells (RBCs) of ApoE KO compared with WT mice. Similarly, effects of this dose were evident in normal chow diet (NCD) and high-fat diet (HFD)-fed Apo-E KO mice]

Chez la souris génétiquement déficiente en apolipoprotéine E [ApoE knock out KO], l’apport en nitrate pendant 12 semaines ne modifie pas la surface des plaques athéromateuses. Mais au sein de la plaque athéromateuse deux effets peuvent être constatés:

- une diminution d’accumulation des macrophages,

- une augmentation d’accumulation des muscles lisses,

effets qui rendent compte de sa stabilisation.

Utilisant aussi un modèle aigu d’inflammation, la péritonite induite ou bien par le tumor necrosis factor (TNF) alpha ou bien par le zymozan, les auteurs constatent que, chez la souris génétiquement déficiente en apolipoprotéine E [ApoE knock out KO], comme  chez la souris de type sauvage [WT], l’apport en nitrate NO3- est suivi d’une diminution du recrutement en polynucléaires neutrophiles, et, donc, d’une diminution du nombre des monocytes au sein du foyer inflammatoire.

Ayant montré qu’atténuant l’inflammation précédant le processus athéroscléreux, l’apport alimentaire de nitrate NO3- concourt à la stabilisation de la plaque athéromateuse, les auteurs envisagent la possibilité qu’un tel apport puisse avoir un intérêt en clinique humaine, en raison d’un effet prophylactique sur la maladie inflammatoire athérosclérotique [We demonstrate that delivery of inorganic nitrate in the diet attenuates inflammation in atherosclerosis, resulting in changes within atherosclerotic plaque that support a stable plaque phenotype. We speculate that such an effect of inorganic nitrate might be useful in the therapeutics of atherosclerotic disease] [We suggest that this effect may have clinical utility in the prophylaxis of inflammatory atherosclerotic disease].

Commentaire du blog

L’effet favorable de l’apport alimentaire en nitrate NO3- sur l’athérosclérose a déjà été décrit de façon convaincante il y a maintenant quarante ans.

En 1977, Shuval et Gruener* ont porté leur attention sur les modifications des artères coronaires chez des rats (longévité naturelle: 2 à 3 ans) soumis à une exposition de 18 mois aux nitrites et aux nitrates. Alors que chez la plupart des animaux témoins, les artères coronaires étaient l’objet d’un épaississement, souvent même d’une hypertrophie et d’un rétrécissement marqués, les artères coronaires des animaux exposés de manière chronique aux nitrites étaient, au contraire, très fréquemment fines et dilatées «Their appearance was not what is usually seen in animals of advanced age». Les mêmes modifications étaient observées chez les animaux recevant pendant 18 mois une eau contenant 1460 mg NO3- l-1, sous forme de nitrate de sodium.

On regrette que cet intéressant travail ait disparu depuis longtemps des références bibliographiques.

*Shuval, H.I. and Gruener, N. (1977) Health Effects of Nitrates in Water. Report EPA-600/1-77-030 US Environmental Protection Agency, Cincinnati, Ohio, USA

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Eaux de puits en Indonésie et risque de méthémoglobinémie

Sadler, R., Maetam, B., Edokpolo, B., Connell, D., Yu, J., Stewart, D., Park, M.-J., Gray, D. and Laksono, B. (2016) Health risk assessment for exposure to nitrate in drinking water from village wells in Semarang, Indonesia. Environmental Pollution 216, 738-745

(voir l'abstract ici)

Les auteurs australiens [Griffith University, Nathan et Southbank, Australie] et indonésien [Semarang, Indonésie] mesurent en avril 2014 les teneurs en nitrate NO3- de l’eau de 52 puits indonésiens, situés dans la région de Semarang, dans la partie centrale de l’île de Java [Indonésie].

Ils confrontent les résultats obtenus avec les règles administratives en cours. En fonction des instances décisionnelles, les valeurs maximales édictées pour les nitrates NO3- de l’eau de boisson par différentes organisations nationales ou internationales sont les suivantes:

Organisation

Référence

Description

Nitrate NO3- mg l-1

Organisation Mondiale de la Santé (OMS

WHO, 2011

Valeur guide

50

Australian Drinking Water Guideline (NHMRC)

National Health and Medical Research Council, 2016

Recommended Acceptance Level

100

United States Environmental Protection Agency (USEPA)

USEPA, 2015

Teneur maximale autorisée

46

Union européenne (UE)

Conseil de l’Union européenne, 1998

Standard de l’eau de boisson

50

Health Canada (HC)

HC, 2014

Valeur guide

45

Nouvelle-Zélande (NZ)

Ministry of Health, 2008

Teneur maximale autorisée sur une courte période

50

L’Indonésie n’a pas fixé de limite réglementaire particulière pour les nitrates dans l’eau de boisson. Elle utilise la valeur guide édictée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).

Dans cette étude, les teneurs en nitrate des eaux de puits analysées s’échelonnent entre 0.01 et 84 mg NO3- l-1, avec une moyenne de 20 mg NO3- l-1. Seuls 2 échantillons ont une teneur en nitrate NO3- excédant la valeur guide de 50 mg NO3- l-1, fixée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) pour prévenir la méthémoglobinémie du nourrisson [Concentrations of nitrate levels in drinking water from wells had a range of 0.01-84 mg/L, a mean of 20 mg/L and a median of 14 mg/L[…] Only two of the 52 samples exceeded the World Health Organisation guideline values of 50 mg/L for infant methemoglobinemia].

Les auteurs en concluent que, dans l’ensemble, dans cette région centrale de l’île de Java, la teneur en nitrate NO3- des eaux de puits ne fait courir aux nourrissons qu’un faible risque de méthémoglobinémie, le risque pouvant cependant être majoré avec certains puits [These indicated a low risk of infant methemoglobinemia for the whole population, but some risk for the sensitive portion of the population].

Commentaire du blog

On voit que l’erreur est mondiale.

Les uns après les autres, l’Organisation Mondiale de la Santé, les Etats-Unis, le Canada, l’Union européenne, l’Australie, la Nouvelle-Zélande ont fixé une teneur maximale de nitrate dans l’eau de boisson de manière à prévenir le risque de méthémoglobinémie du nourrisson, sans tenir compte de l’origine de l’eau de boisson.

Aucun risque de méthémoglobinémie du nourrisson n’existe, en réalité, avec l’eau d’adduction publique, quelle que soit sa teneur en nitrate NO3-. L’eau d’adduction publique est, en effet, toujours bactériologiquement contrôlée. Elle contient toujours moins de 102 germes ml-1. Dans de telles conditions, la population bactérienne étant inférieure à 106 germes ml-1, les nitrates NO3- contenus dans le biberon ne peuvent pas être transformés en nitrite NO2-. Le risque de méthémoglobinémie du nourrisson est nul.

Il peut en aller différemment lorsque le biberon du nourrisson est préparé avec une eau de puits.

- Si, bactériologiquement, l’eau de puits est relativement correcte (nombre de germes < 106 germes ml-1), quelle qu’en soit la teneur en nitrate NO3- l’enfant ne court aucun risque de méthémoglobinémie.

- Si, par contre, l’eau de puits, «sordide», est l’objet d’une forte contamination bactériologique (nombre de germes > 106 germes ml-1), les ions nitrate NO3- du biberon, même en faible concentration, peuvent alors être transformés dans le biberon en ions nitrite NO2-. Ingérant ces ions nitrite NO2-, le nourrisson se trouve exposé au risque méthémoglobinémique.

Sous l’influence des directives administratives, les auteurs australiens et indonésien n’ont pas intégré ces notions scientifiques de base. On regrette qu’ils n’aient pas procédé dans les eaux de puits analysées à des mesures simultanées de l’importance des populations bactériennes, ainsi qu’à des mesures des concentrations en nitrite NO2-. Seules ces mesures complémentaires leur auraient permis d’évaluer précisément le risque de méthémoglobinémie que les eaux des 52 puits analysés font réellement courir aux nourrissons indonésiens.

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NOx et diabètes de type 1 et 2

Assmann, T. S., Brondani, L.A., Bouças, A.P., Rheinheimer, J., de Souza, B.M., Canani, L.H., Bauer, A.C. and Crispim, D. (2016) Nitric oxide levels in patients with diabetes mellitus: A systemic review and meta-analysis. Nitric Oxide 61, 1-9

(voir l'abstract ici)

Les auteurs brésiliens [Porto Alegre, Rio Grande do Sul] présentent une méta-analyse consacrée aux teneurs plasmatiques en oxyde nitrique NO chez les patients atteints de diabète sucré.

Recensant à partir de PubMed et d’Embase 30 études, 8 sur le diabète de type 1 et 22 sur le diabète de type 2, ils s’intéressent aux concentrations plasmatiques à la fois en nitrate NO3- et nitrite NO2-, c’est-à-dire aux concentrations plasmatiques en NOx, reflet de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO.

Pour les patients atteints de chacun des deux types de diabète, ils calculent les différences moyennes pondérées des teneurs en NOx entre patients et contrôles [Weighted mean differences (WMD) of NOx levels between case and control samples were calculated for type 1 diabetes mellitus and type 2 diabetes mellitus groups].

▪ Chez les patients d’origine européenne atteints de diabète de type 1, comparativement aux contrôles, les teneurs plasmatiques en NOx sont statistiquement augmentées, aucune étude ne portant sur des patients d’autre origine.

▪ Chez les patients d’origine européenne ainsi que chez les patients d’origine asiatique atteints de diabète de type 2, comparativement aux contrôles, les teneurs plasmatiques en NOx sont également statistiquement augmentées. L’augmentation ne se vérifie cependant pas chez les patients d’origine latino-américaine (4 études).

Les auteurs reconnaissent que leur méta-analyse n’est pas à l’abri de biais statistiques. Ils souhaitent d’autres études, portant notamment sur d’autres groupes ethniques [Further studies in other ethnicities are necessary to confirm these data].

Commentaire du blog

Deux rubriques ont été précédemment consacrées aux teneurs en nitrate NO3- ou aux teneurs en NOx chez les patients atteints de type 2 [rubriques du 9 janvier 2012 et du 31 mai 2015].

Sans préjuger des résultats à venir, on serait surpris, dans le cadre du diabète de type 2, que les teneurs plasmatiques en NOx soient grandement influencées par l’origine ethnique des patients.

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Ingestion de nitrite, inhibiteur de la pompe à protons, tension artérielle

Montenegro, M.F., Sundqvist, M.L., Larsen, F.J., Zhuge, Z., Carlström, M., Weitzberg, E. and Lundberg, J.O. (2017) Blood pressure-lowering effect of orally ingested nitrite is abolished by a proton pump inhibitor. Hypertension DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08081

(voir l'abstract ici)

Certains travaux font état d’une association entre le recours chronique aux inhibiteurs de la pompe à protons et une augmentation du risque d’apparition des maladies cardiovasculaires [An association between chronic use of proton pump inhibtors (PPIs) and increased risk of cardiovascular disease has been implicated]. Les mécanismes en cause sont incertains. On a suggéré une diminution de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO.

Dans cette perspective, les auteurs suédois [Karolinska Institute, Stockholm] présentent une étude randomisée, en double-aveugle contre placebo et cross over, testant les effets d’un inhibiteur de la pompe à protons sur les effets cardiovasculaires de l’ion nitrite NO2-.

▪ Dans un premier temps, 15 sujets en bonne santé, non-fumeurs, âgés de 19 à 39 ans reçoivent 16, 8 et 1 heures avant une ingestion de nitrite de sodium NaNO2:

- soit un placebo,

- soit un comprimé de 40 mg d’esoméprazole (InexiumR).

La dose de nitrite de sodium NaNO2 ingérée est de 0.3 mg kg-1 de poids corporel, correspondant à 0.2 mg de nitrite NO2- kg-1 de poids corporel.

La tension artérielle est ensuite vérifiée tous les quarts d’heure pendant 2 heures. Chez les sujets sous placebo, pendant au moins une heure et demie la tension artérielle systolique diminue nettement, le maximum de la diminution étant observé à la 15ème minute: en moyenne – 6 mm Hg à la 15ème minute. Chez les sujets ayant ingéré préalablement  les 3 comprimés de 40 mg d’esoméprazole, la tension artérielle systolique n’est, par contre, pas réellement modifiée [Nitrite reduced systolic blood pressure by a maximum of 6 ± 1.3 mm Hg when taken after placebo, whereas pretreatment with esomeprazole blunted this effect].

Les concentrations plasmatiques maximales en nitrate NO3-, en nitrite NO2- et en composés nitrosés RXNO sont, en moyenne, identiques dans les deux groupes.

▪ Dans un deuxième temps, 8 sujets volontaires, âgés de 36 ans en moyenne, reçoivent, par perfusions intraveineuses de dix minutes, des doses cumulatives de nitrite de sodium NaNO2 (1, 10 et 30 nmol kg-1 min-1, correspondant à 30, 300 et 900 ng NO2- kg-1 min-1). Les concentrations plasmatiques maximales en nitrite NO2- enregistrées: ~ 82.8 µg NO2- l-1 sont similaires à celles qui, dans le premier temps de l’expérience, faisaient suite à l’ingestion de nitrite de sodium. Par contre, aucune modification significative de la tension artérielle systolique n’est constatée [In 8 healthy volunteers, we then infused increasing doses of sodium nitrite (1, 10, and 30 nmol kg-1 min-1) intravenously. Interestingly, although plasma nitrite peaked at similar levels as with orally ingested nitrite (~ 1.8 µmol/L), no changes in blood pressure were observed].

Les auteurs suédois concluent qu’après ingestion, l’effet hypotenseur des ions nitrite NO2- requiert très vraisemblablement un environnement gastrique acide, la nature exacte de l’oxyde d’azote libéré, rendant compte de l’action, restant à préciser [In conclusion, the present study suggests that the acute blood pressure-lowering effect of oral nitrite is dependent on an acidic gastric environement […] The exact nature of any exported nitrogen oxide species is yet to be determined].

Des études à venir pourront dire si les complications cardiovasculaires récemment attribuées à l’usage prolongé des inhibiteurs de la pompe à protons sont, ou non, liées à une diminution de la transformation nitrite-oxyde nitrique et, en conséquence, à une diminution de la biodisponibilibé en oxyde nitrique NO [Future studies will reveal whether the cardiovascular complications recently associated with the use of proton pump inhibitors are linked to reduced nitrite-derived NO bioactivity].

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Apports en nitrite et vitamine C et diabète de type 2

Bahadoran, Z., Mirmiran, P., Ghasemi, A., Carlström, M., Azizi, F., Hadaegh, F. (2017) Vitamin C intake modify the impact of dietary nitrite on the incidence of type 2 diabetes: A 6-year follow-up in Tehran lipid and glucose study. Nitric Oxide 62, 24-31

(voir l'abstract ici)

Dans le cadre de la «Tehran Lipid and Glucose Study» [TLGS], les auteurs iraniens [Téhéran, République Islamique d’Iran] et suédois [Karolinska Institute, Stockholm] conduisent une étude prospective, durant en moyenne 5,8 ans, chez 2139 sujets iraniens âgés de 20 à 70 ans. Elle s’ajoute à celle qui a été relatée dans la rubrique récente du 26 janvier 2017.

Les apports alimentaires en nitrate NO3-, en nitrite NO2- et en vitamine C sont estimés à l’aide d’un questionnaire semi quantitatif [Food Frequency Questionnaire FFQ] de 168 items. Les auteurs comparent des données issues de 143 patients atteints de diabète de type 2 à celles qui sont issues de 1996 sujets témoins.

Les apports moyens en nitrate NO3-, en nitrite NO2- et en vitamine C sont respectivement de 410 mg NO3- j-1, de 8.77 mg NO2- j-1 et de 122 mg j-1.

Les auteurs ne notent pas de lien statistiquement significatif entre les apports quotidiens en nitrate NO3- et le risque d’apparition du diabète de type 2, que les apports en nitrate pris en considération viennent des légumes, de la viande ou des deux [We found no significant association between NO3 in overall, and plant- and animal sources as well, with the risk of type 2 diabetes].

Par contre, dans un cas particulier, ils trouvent une association significativement positive entre les apports quotidiens en nitrite NO2- et le risque d’apparition du diabète de type 2. Le risque pathologique est augmenté lorsque les sujets ingèrent quotidiennement:

- des quantités fortes de nitrite NO2-, supérieures à 8.77 mg NO2- j-1, que les quantités prises en compte aient une origine seulement animale ou qu’elles reflètent les apports totaux en nitrite,

- et conjointement des quantités faibles de vitamine C, inférieures à 108 mg j-1.

[Median daily intake of NO3 and NO2 were 410 mg/d (344-499) and 8.77 mg/d (7.53-10.2). An increased risk of type 2 diabetes was observed among participants who had higher intake of total and animal-based NO2 participants who had low vitamin C intake].

Commentaire du blog

Comme les auteurs le font remarquer, les apports en nitrate NO3- provenant de l’eau de boisson ne sont pas ici comptabilisées.

Par ailleurs, les données chiffrées fournies par les auteurs de l’article ne concordent pas vraiment avec les données habituelles de la littérature. Rappelons que d’ordinaire les apports moyens en nitrate NO3-, en nitrite NO2- et en vitamine C sont respectivement estimés à 75 mg NO3- j-1, 1.5 à 2 mg NO2- j-1 et entre 30 et 80 mg j-1. Par ailleurs, selon Rathbone et coll., 1989, la sécrétion moyenne en vitamine C dans l’estomac peut être évaluée à 60 mg j-1.

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Nitrate: perturbateur endocrinien?

Poulsen, R., Cedergreen, N. and Hansen, M. (2017) Is nitrate an endocrine disruptor? Integrated Environmental Assesment and Management, 210-212

(voir le texte entier ici)

Les auteurs travaillent au “Department of Plant and Environmental Science” de l’Université de Copenhague [Danemark] ainsi qu’à l’Université de Californie [Berkeley, Californie, Etats-Unis].

Sans donner de chiffres, ils expliquent d’abord qu’en raison de l’utilisation d’engrais en agriculture, les ions nitrate NO3- sont omniprésents dans l’environnement aquatique, à des concentrations parfois inédites [Heavily used as an agricultural fertilizer, nitrate today is omnipresent in the aquatic environment, reaching concentrations severely above those where most aquatic life has evolved].

Des associations, continuent-ils, entre les concentrations de l’eau en nitrate NO3- et diverses perturbations, telles des modifications hormonales, des altérations du développement, des altérations des capacités reproductives, ont été rapportées par un certain nombre d’études écotoxicologiques.

Les auteurs décrivent ainsi deux hypothèses qui pourraient expliquer chez les vertébrés comme chez les invertébrés un effet «perturbateur endocrinien» dû aux ions nitrates [hypotheses for endocrine-disrupting activity of nitrate].

1) Première hypothèse: L’ion nitrate NO3- exerçant une action inhibitrice sur le transport de l’iode et du chlore, l’effet inhibiteur sur le transport iodé au sein de la glande thyroïde pourrait réduire la production d’hormones thyroïdiennes [Nitrate (NO3-) affects transport of chloride (Cl-) and iodide (I-). Effects on I- transport into thyroid follicles through the Na-I symporter (NIS) will reduce the production of thyroid hormones].

2) Deuxième hypothèse: L’oxyde nitrique NO produit à partir des ions nitrate NO3- pourrait interagir avec des protéines, se trouvant alors à l’origine de phénomènes de nitrosylation ou de nitratation. En résulteraient éventuellement des modifications des teneurs hormonales, des récepteurs hormonaux, de la distribution des hormones [changes in hormone levels; changes in hormone signaling; changes in hormone distribution].

Ceci étant, on ne sait toujours pas à partir de quelle concentration de nitrate NO3- dans les eaux des lacs et des rivières les effets de perturbation endocrinienne commencent ou commenceraient à affecter les animaux aquatiques [It is still debatable to what degree nitrate at environmental concentrations can elicit a significant endocrine-disruptive effect in aquatic organisms].

Commentaire du blog

Les auteurs élaborent ainsi diverses hypothèses pour expliquer ce qui n’est encore qu’une hypothèse.

Puisque l’ensemble des études parues sur le sujet ne sont pas en mesure de déterminer la concentration de nitrate NO3- dans l’eau à partir de laquelle apparaissent, pour les animaux aquatiques, des effets perturbateurs endocriniens, il en résulte que de tels effets ne peuvent être, pour le moment, que purement conjecturaux.

Notons-le bien:

- 1) les effets endocriniens allégués sont imprécis,

- 2) les hypothèses pathogéniques émises virtuelles.

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Apports en nitrate et nitrite, hypertension artérielle, insuffisance rénale chronique

Bahadoran, Z., Mirmiran, P., Ghaseni, A., Carlström, M., Azizi, F. and Hadaegh, F. (2016) Association between dietary intakes of nitrate and nitrite and the risk of hypertension and chronic kidney disease: Tehran lipid and glucose study. Nutrients 8, 811; doi:10.3390/nu8120811

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Dans le cadre de la «Tehran Lipid and Glucose Study» [TLGS], les auteurs iraniens [Téhéran, République Islamique d’Iran] et suédois [Karolinska Institute, Stockholm] conduisent une étude prospective, durant en moyenne 5.8 ans, chez 2799 sujets iraniens de plus de 20 ans.

Les apports alimentaires en nitrate NO3- et en nitrite NO2- sont estimés à l’aide d’un questionnaire semi quantitatif [Food Frequency Questionnaire FFQ] de 168 items. Des mesures de tension artérielle systolique et diastolique et divers contrôles sanguins, dont celui des taux de créatinine sérique, sont effectués au début puis au long de l’enquête.

Un diagnostic d’hypertension artérielle est retenu lorsque la tension artérielle systolique est supérieure à 140 mmHg, ou lorsque la tension artérielle diastolique est supérieure à 90 mmHg, ou bien encore lorsque le sujet déclare avoir été mis par son médecin sous anti-hypertenseur.

Un diagnostic d’insuffisance rénale chronique est retenu quand, estimé par l’équation CKD-EPI [Chronic Kidney Disease EPIdemiology], le débit de filtration glomérulaire (DFG) est inférieur à 60 ml/min/1.73m2

 

Utilisant un modèle de régression logistique multivariée, les auteurs cherchent à savoir si des liens statistiques existent entre, d’une part, les apports alimentaires quotidiens en nitrate NO3- et en nitrite NO2-, d’autre part, l’apparition des deux affections que sont l’hypertension artérielle et l’insuffisance rénale chronique. 

 

▪ Ils n’observent aucun lien statistique significatif entre les apports en nitrate NO3- et l’apparition de ces deux affections, hypertension artérielle et insuffisance rénale chronique [Dietary intake of NO3- had no significant association with the risk of hypertension or chronic kidney disease].

 

▪ Par contre, ils observent que, comparés aux sujets appartenant au tertile le moins consommateur de nitrite (< 6.04 mg NO2- j-1, en moyenne), les sujets appartenant au tertile le plus consommateur de nitrite (≥ 12.7 mg NO2- j-1, en moyenne) ont un risque statistiquement moins important de voir apparaître une hypertension artérielle [Compared to the lowest tertile catégory (median intake < 6.04 mg/day), the highest intake (median intake ≥ 12.7 mg/day) of dietary NO2- was accompanied with a significant reduced risk of hypertension, in the fully adjusted model (OR = 0.58; p = 0.054)].

 

▪ Il en va de même pour le risque d’insuffisance rénale chronique, qui apparaît réduit chez les sujets les plus consommateurs de nitrite [The highest compared to the lowest tertile of dietary nitrite NO2- was also accompanied with a reduced risk of chronic kidney disease (OR = 0.50; p = 0.07)].

Commentaire du blog

Une étude qui n’est pas dénuée d’intérêt mais qui reste cependant à confirmer.

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Nitrate, lait maternel et entérocolite nécrosante du prématuré

Yazji, I., Sodhi, C.P., Lee, E.K., Good, M., Egan, C.E., Afrazi, A., Neal, M.D., Jia, H., Lin, J., Ma, C., Branca, M.F., Prindle, T., Richardson, W.M., Ozolek, J., Billiar, T.R., Binion, D.G., Gladwin, M.T. and Hackam, D.J. (2013) Endothelial TLR4 activation impairs intestinal microcirculatory perfusion in necrotizing enterocolitis via eNOS-NO-nitrite signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Sates of America 110, 9451-9456

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Principale cause gastro-intestinale de mortalité chez le prématuré, l’entérocolite nécrosante est de fréquence croissante. Elle se caractérise par l’apparition sur l’intestin grêle et le gros intestin de multiples aires d’ischémie et de nécrose. Le lait maternel pourrait être le meilleur agent protecteur.

On a pu constater à l’occasion d’entérocolites nécrosantes expérimentales que les souris congénitalement déficientes en récepteur de type Toll 4 [TLR4] développent alors une moindre inflammation muqueuse et moins de lésions nécrotiques, laissant supposer que le récepteur TLR4 joue ainsi un rôle pathogénique à l’égard de l’affection.

Les auteurs américains [Children’s Hospital of Pittsburgh; University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Etats-Unis] conduisent une étude portant sur des souris manquant du récepteur TLR4 sur les cellules endothéliales. Ils confirment qu’il convient que ce récepteur TLR4 soit activé pour que, via une réduction d’expression de la NO synthase endothéliale [eNOS], la perfusion intestinale s’en trouve diminuée et qu’en résultent des lésions de nécrose intestinale [Using a unique mouse system in which we selectively deleted TLR4 from the endothelium, we now show that endothelial TLR4 activation is required for necrotizing enterocolitis development and that endothelial TLR4 activation impairs intestinal perfusion without effects on other organs and reduces eNOS expression via activation of myeloid differentiation primary response gene 88].

Lorsqu’elle est menée sur des souris déficientes en NO synthase endothéliale [eNOS-/- mice], l’expérience fait apparaître des lésions d’entérocolite nécrosante encore plus marquées [eNOS-deficient mice developed an extremely severe form of necrotizing enterocolitis].

Selon les auteurs, les concentrations de nitrate NO3- dans le lait maternel humain, dans le lait maternisé et dans le lait de souris sont, en moyenne et respectivement, de 2.5, 0.9 et 2.2 mg l-1. A des souris soumises à une entérocolite nécrosante expérimentale, ils administrent, dans un deuxième temps, par gavage quotidien:

- des solutions de nitrate de sodium NaNO3 contenant soit 3.1 mg soit 6.2 mg NO3- l-1,

- ou des solutions de nitrite de sodium NaNO2 contenant 0.5 mg NO2- l-1.

Ils observent que les lésions de l’iléon terminal sont alors moins importantes. La diminution du score de sévérité des lésions est plus nette lorsque la solution de nitrate de sodium contient 6.2 mg NO3- l-1 que lorsqu’elle contient 3.1 mg NO3- l-1; et la diminution est encore plus nette lorsqu’on fait appel à une solution de nitrite de sodium contenant 0.5 mg NO2- l-1. Dans ce dernier cas, l’administration d’un traceur fluorescent [tomato lectin], permet d’observer une nette amélioration concomitante de la microcirculation intestinale [Newborn mice were administered sodium nitrate at two concentrations […] and the degree of necrotizing enterocolitis were assessed. […] Administration of sodium nitrate within the formula significantly reduced necrotizing enterocolitis severity. Importantly, the administration of sodium nitrite – which is known to serve as a vasodilator upon conversion from nitrate – also significantly reduced the severity of necrotizing enterocolitis. The reduction in necrotizing enterocolitis severity after the administration of nitrite correlated with a marked improvement in the degree of perfusion of the intestinal microcirculation].

Ainsi, selon les auteurs américains, en cas d’entérocolite nécrosante du prématuré, il est possible, par la voie nitrate alimentaire-nitrite-oxyde nitrique, de restaurer la qualité de la vascularisation intestinale et ainsi d’atténuer la sévérité des lésions. Ils voient là une explication possible du rôle bénéfique du lait maternel [These findings demonstrate that nitrate-nitrite-NO signaling can restore intestinal perfusion and attenuate the severity of necrotizing enterocolitis and also provide mechanistic insights to explain the protective effects of breast milk in this devastating disease].

Commentaire du blog

Les constatations expérimentales des auteurs retiennent l’attention. Mais leurs déductions méritent discussion.

Chez le nourrisson né à terme comme chez le nourrisson prématuré, la voie nitrate alimentaire-nitrite-NO n’est pas encore fonctionnelle. Pendant les six premiers mois de la vie, la flore microbienne nitratoréductrice de la cavité buccale est absente, ou très faiblement développée. A cet âge, alors que la concentration salivaire en nitrate NO3- peut être élevée (pouvant par exemple atteindre 250 mg NO3- l-1), aucune transformation des nitrates salivaires en nitrites salivaires n’a lieu. La concentration salivaire en nitrite s’avère toujours nulle ou quasi nulle.

Pour cette raison, chez le prématuré, il semble difficile d’envisager que les nitrates provenant du lait maternel soient soumis à un cycle entérosalivaire complet, qui puisse les transformer finalement en oxyde nitrique NO vasodilatateur en regard de la vascularisation intestinale.

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Apports alimentaires en nitrate chez le sportif entraîné

Jonvik, K.L., Nyakayiru, J., Van Dijk, J.-W., Wardenaar, F.C., Van Loon, J.J.C. and Verdijk, L.B. (2016) Habitual dietary nitrate intake in highly trained athletes. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism. Sous presse.

(voir l'abstract ici)

Les estimations des apports alimentaires en nitrate NO3- dans la population générale, fournies par la littérature scientifique, commencent à être relativement anciennes. Elles datent d’il y a une vingtaine d’années. Les apports en nitrate sont estimés, en Europe entre 31 et 185 mg NO3- j-1 (Gangolli et coll., 1994), aux Etats-Unis entre 40 et 100 mg NO3- j-1 (Mensinga et coll., 2003).

On manque d’informations sur les apports alimentaires en nitrate dans diverses sous-population [At present, there are no data on nitrate intake in different subpopulations].

Très riche en nitrate, le jus de betterave est pourvu, on le sait, d’effet ergogénique favorable. Via la voie nitrate-nitrite-NO, il accroît la biodisponibilité en oxyde nitrique NO [Beetroot juice, used as a carrier of dietary nitrate, has become a popular supplement due to the reported ergogenic and cardioprotective properties. Dietary nitrate can increase the bioavailability of nitric oxide (NO) through the nitrate-nitrite-NO pathway].

Certains travaux laissent entendre que les athlètes très entraînés pourraient être moins sensibles que les athlètes moins entraînés aux effets ergogéniques des nitrates (Porcelli et coll., 2014 [Cf. rubrique du 10 septembre 2015]). Une explication avancée serait que les athlètes fortement entraînés bénéficieraient de plus importants apports alimentaires en nitrate [It has been suggested that highly trained athletes are less responsive to the ergogenic properties of nitrate when compared with recreational athletes (Porcelli et al., 2014) […]. One possible explanation for […] the suggested blunted responsiveness to nitrate supplementation in well-trained athletes could be a greater habitual nitrate intake].

Ces considérations conduisent les auteurs néerlandais [Nimègue et Maastricht, Pays-Bas] à évaluer, entre septembre et décembre 2015, les apports quotidiens en nitrate NO3- de 553 athlètes nationaux de haut niveau (327 hommes; 226 femmes). Les sportifs répondent à des questionnaires. Les teneurs en nitrate des différents aliments ingérés retenues sont celles de la littérature.

Chez ces athlètes de haut niveau, les apports alimentaires en nitrate sont compris entre 19 et 525 mg NO3- j-1, la moyenne étant de 106 mg NO3- j-1. Il est légèrement plus important chez les athlètes féminines que chez les athlètes masculins, la moyenne des apports alimentaires en nitrate étant, dans cette étude, de 109 mg NO3- j-1 chez les premières, de 104 mg NO3- j-1 chez les seconds (P = 0.046).

Si l’on répartit les athlètes néerlandais en trois catégories: sport d’équipe (n = 242), discipline de force (n=71), discipline d’endurance (n = 240), les apports en nitrate apparaissent moins importants chez les athlètes de la première catégorie que chez ceux de la seconde (P = 0.024) et de la troisième (P < 0.001). Par contre, il n’existe pas de différence statistiquement significative entre les apports moyens en nitrate des athlètes des disciplines de force et les apports moyens en nitrate des athlètes d’endurance [No differences were observed for nitrate intake between strength and endurance athletes].

Des informations sont obtenues sur d’éventuels recours à des suppléments alimentaires à base de jus de betterave chez 327 des 553 athlètes. Dans ce sous-groupe de 327 sportifs, on apprend que 21%, soit 68 d’entre eux, ont eu recours dans le passé, à un moment ou à un autre [at some time in the past], au jus de betterave. En fonction des catégories, ce recours éventuel au jus de betterave a eu lieu chez:

- 10 % des sportifs jouant en équipe (8/84),

- 19 % des athlètes de disciplines de force (10/53),

- 26 % des sportifs d’endurance (50/190).

En conclusion, les auteurs néerlandais pensent que, chez le sportif, une augmentation des apports quotidiens en légumes riches en nitrate pourrait se justifier, au même titre que le recours aux supplémentations ponctuelles en jus de betterave [Most of the variation in nitrate intake can be explained by the athletes’ vegetable intake. Increasing the intake of nitrate-rich vegetables in the habitual diet could potentially be used as an alternative strategy for nitrate supplementation].

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