Nitrate-Nitrite-NO – Récapitulatif (8)

 

Kapil, V., Khambata, R.S., Jones, D.A., Rathod, K., Primus, C., Massimo, G., Fukuto, J.M. and Ahluwalia, A. (2020) The noncanonical pathway for in vivo nitric oxide generation: The nitrate-nitrite-nitric oxide pathway. Pharmacological reviews 72, 692-766


(suite)

 

(voir l'abstract et le texte entier ici)

 

VII Bénéfices et griefs

 

La découverte en 1994 d’une production authentique de •NO par réduction de l’ion nitrite a ouvert une voie d’exploration pour les traitements à base de •NO [The discovery of authentic •NO production from nitrite reduction (Benjamin et al., 1994; Lundberg et al., 1994; Zweier et al., 1995) has provided a further avenue within which to explore •NO-based therapeutics].

 

A Épidémiologie et possibles effets bénéfiques des ions nitrate

 

Le végétarisme est connu de longue date pour être associé à une diminution de la tension artérielle (par exemple, Donaldson, 1926).

 

De nombreuses études ont montré une réduction tensionnelle chez les sujets consommant régulièrement des légumes. On a certes pu évoquer le rôle des fibres solubles, du potassium, des antioxydants. En réalité, le rôle des nitrates alimentaires paraît prédominant [[…] further analyses of such data have suggested green leafy vegetables, which are the largest source of dietary nitrate, appear to confer the greatest cardioprotective effects].

 

Les normes édictées par les autorités administratives, en raison d’éventuels griefs [Cf le chapitre suivant], sont principalement:

- la concentration maximale admissible [CMA] dans l’eau de boisson: ≤ 50 mg l-1,

- et la dose journalière admissible [DJA] : 3.7 mg kg-1 j-1.

 

En fait, pour un sujet de 70 kg, les régimes connus pour être bénéfiques dans un contexte de maladie cardiovasculaire apportent des quantités de nitrate NO3- s’élevant jusqu’à 8.8-17.8 mg kg-1 j-1, nettement supérieures à la DJA officielle, ci-dessus mentionnée [Fruit and vegetable-rich diets that have beneficial effects on cardiovascular diseases (Joshipura et al., 1999, 2001); Hung et al., 2004) and blood pressure, such as the DASH diet (Appel et al., 1997) contain large amounts of nitrate naturally, perhaps up to 10-20 mmol daily (Hord et al., 2009), far in excess of the recommended ADI above].

 

B Griefs

 

1 Méthémoglobinémie

 

Dans les années d’après-guerre, la publication de cas de méthémoglobinémie du nourrisson liés à la consommation d’eau de puits a conduit à l’énonciation d’une concentration maximale admissible [CMA] de nitrate dans l’eau de boisson, inférieure à 50 mg NO3- l-1 et toujours en vigueur aujourd’hui [[…] post-War II well-water surveys in rural American districts with reported cases of infant methemoglobinemia (Comly, 1945; Walton, 1951) led to the establishment of regulatory frameworks to control the nitrate level in such water at levels < 50 mg/l that are still inn place (U.S. Public Health Service, 1962)].

 

Les travaux ultérieurs ont montré qu’en réalité, il n’existait aucun lien entre les taux de nitrate dans l’eau de boisson et le risque d’apparition de la méthémoglobinémie du nourrisson [Indeed, recent data show no consistent association between drinking water nitrate levels and either the risk of developing clinical methemoglobinemia or blood metHb levels themselves].

 

Chez le nourrisson, la méthémoglobinémie est liée à la consommation d’ions nitrite NO2-, présents dans le biberon à la suite d’une contamination bactérienne [In adults, there is no report of vegetable intake causing clinically relevant methemoglobinemia, and cases in children are largely thought to be related to preformed nitrite accumulation due to bacterial contamination and preingestion nitrate-to-nitrite conversion].

 

Chez l’adulte, une perfusion pendant 3 à 9 heures de nitrite de sodium NaNO2 au rythme de ~ 7 mmol/kg/heure entraîne

- une baisse de la tension artérielle,

- des teneurs plasmatiques en nitrite de 46 à 230 μg NO2- l-1,

- avec une élévation très faible du taux de méthémoglobine: seulement 2-5 %, sans retentissement clinique (Pluta et al., 2011).

 

2 Cancer

 

En 1956, Magee et Barnes constataient que, chez le rat, la consommation de diméthylnitrosamine (50 ppm) pendant 6 mois favorisait l’apparition du carcinome hépatocellulaire. La suspicion se portait alors sur la consommation de nitrate et de nitrite, conçus comme précurseurs métaboliques des nitrosamines.

 

Au cours des deux dernières décennies, plusieurs rapports ont été publiés:

 

1) En 2010, le Centre International de Recherche sur le Cancer [CIRC] a conclu en stipulant que les nitrites et les nitrates menant sous certaines conditions à une nitrosation endogène seraient probablement carcinogènes [[…] the International Agency for Research on Cancer evaluated the effects of both nitrite and nitrate on human carcinogenesis and reported […]: nitrite and nitrate under conditions resulting in endogenous nitrosation are probably carcinogenic].

 

Mais:

 

2) En 2001, ayant étudié chez le rongeur les effets de la consommation pendant 2 ans d’une eau de boisson contenant de très forts taux de nitrite (~ 16-65 mmol NO2- l-1), le Programme National de Toxicologie américain concluait à l’absence de tout effet cancérigène [The US National Toxicology Program produced a technical report studying 2-year drinking water supplementation studies of high levels of nitrite (~ 16-65 mmol/l) in rodents and concluded there was no evidence of carcinogenesis (National Toxicology Program, 2001)]

 

3) En 2003, le Comité d’experts sur les Additifs Alimentaires de l’OMS précisait qu’il n’y avait pas de preuve de la carcinogénicité des nitrates chez l’homme. Dans des cohortes ultérieures, les régimes à base de fruits et légumes apportant des quantités de nitrate plusieurs fois supérieures à la Dose Journalière Admissible [DJA] n’étaient nullement associés à une quelconque augmentation de l’incidence des cancers ni à celle de la mortalité (il était même possible qu’ils soient pourvus de vertus protectrices à l’égard des cancers) [The WHO Expert Committee on Food Additives concluded that there was no evidence that nitrate was carcinogenic to humans (Speijers and van den Brandt, 2003). In subsequent large cohorts, fruit and vegetable-rich diets that exceed the ADI severalfold are not associated with any increase in cancer and mortality (Hung et al., 2004) and may indeed offer protection against cancer (World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2007; Boffetta et al., 2010)].

 

C Considérations sur les intérêts respectifs des supplémentations en nitrate et en nitrite

 

La supplémentation en nitrite et la supplémentation en nitrate (cette dernière par l’intermédiaire de la conversion nitrate-nitrite dans la cavité buccale lors du cycle entérosalivaire) ont certes le même effet, à savoir l’augmentation de la concentration plasmatique en nitrite.

 

Mais l’ion nitrate a une plus longue demi-vie (~ 6 heures). La supplémentation en nitrate est plus facile à mettre en œuvre dans la population générale, par l’intermédiaire d’une augmentation de la consommation en légumes. Elle est largement applicable, notamment dans les pays émergents.

 

Commentaire du blog

 

Édictée aux États-Unis par l’US Public Health Service en 1962, la concentration maximale admissible [CMA] en nitrate dans l’eau de boisson y a été fixée à 10 mg NO3--N l-1, soit 45 mg NO3- l-1. Plus tard, en 1980, pour l’ancien continent, l’Union européenne a arrondi le chiffre à 50 mg NO3- l-1. Les normes ont toujours cours.

 

Il y a quarante et soixante ans, l’objectif était légitime. Il s’agissait d’essayer de prévenir la méthémoglobinémie du nourrisson. En réalité, les réglementations ont été imposées indépendamment de toute base scientifique. On sait maintenant qu’il n’existe aucun lien entre la concentration en nitrate de l’eau de boisson et l’apparition de la méthémoglobinémie du nourrisson. L’affection est liée aux ions nitrite présents dans un biberon préparé avec une eau de puits bactériologiquement contaminée.

 

On souhaiterait que les autorités sanitaires reviennent sur leur décision, ancienne et erronée.

 

L’avis du Centre International de Recherche sur le Cancer [CIRC] est contestable. Il signale que le métabolisme des nitrates les conduit à la formation endogène de nitrosamines, et, expérimentalement, chez l’animal, la diméthylnitrosamine et d’autres nitrosamines peuvent être cancérigènes.

 

En réalité, toute considération non chiffrée manque de pertinence. Un point de vue quantitatif s’impose. Dans le cadre du métabolisme des nitrates, la formation chez l’homme de diméthylnitrosamine dans l’estomac à partir des nitrites salivaires est absolument infime: 0.00148 μg j-1. Elle est 500 000 fois inférieure à la dose sans effet de la diméthylnitrosamine, évaluée chez le rongeur de laboratoire à 10 μg kg-1 j-1.

 

On souhaiterait également que le CIRC revienne sur son erreur.

 

FIN

 

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Nitrate-Nitrite-NO – Récapitulatif (7)

 

Kapil, V., Khambata, R.S., Jones, D.A., Rathod, K., Primus, C., Massimo, G., Fukuto, J.M. and Ahluwalia, A. (2020) The noncanonical pathway for in vivo nitric oxide generation: The nitrate-nitrite-nitric oxide pathway. Pharmacological reviews 72, 692-766

(suite)

 


(voir l'abstract et le texte entier ici)



Dans le cadre imparti à cette rubrique, il n’est guère possible de rendre compte fidèlement et en détail de la partie essentielle de l’article, qui emplit 38 pages sur 75 (pp. 712-750).


• Nous nous contenterons de retranscrire le plan suivi par les auteurs:


VI. Fonctions de la voie non canonique du •NO et implications cliniques

A. Nitrite, nitrate et le système cardiovasculaire

1. Vasodilatation

2. Tension artérielle

3. Effets sur la tension artérielle de la génération entérosalivaire de nitrite

4. Dysfonction endothéliale

5. Rigidité artérielle

6. Flux sanguin cérébral

B. Nitrite et nitrate au cours de l’exercice et biologie musculaire

1. Nitrate et performance physique chez l’athlète modérément entraîné

a. Mécanisme de l’augmentation de la performance physique après supplémentation en nitrate

2. Nitrate et performance physique dans des populations de patients

3. Fonction du muscle cardiaque et insuffisance cardiaque

a. •NO en tant qu’inotrope

b. Hypertrophie cardiaque et •NO

c. Effets inotrope positif et anti-hypertrophique du nitrite et du nitrate

d. Études précliniques: dysfonction cardiaque, nitrite et nitrate

e. Implications cliniques

C. Nitrite et nitrate dans l’inflammation

1. Thrombose

2. Artériopathie périphérique

3. Athérosclérose

D. Nitrite et nitrate dans l’appareil respiratoire

1. Hypertension pulmonaire

2. Broncho-pneumopathie chronique obstructive

3. Troubles respiratoires du sommeil

4. Lésions pulmonaires toxiques

E. Nitrite et nitrate dans l’appareil gastro-intestinal

F. Nitrite et nitrate dans les maladies métaboliques

G. Nitrite et nitrate dans les lésions d’ischémie-reperfusion

1. Cytoprotection

2. Possibles mécanismes de la réduction nitrite-induite des lésions d’ischémie-reperfusion

3. Possibles mécanismes de la cytoprotection nitrite-induite des lésions d’ischémie-reperfusion

a. Amélioration de la fonction mitochondriale

b. Effets antiplaquettaires

c. Effets anti-inflammatoires

4. Nitrite, médiateur du préconditionnement ischémique à distance

5. Implications

a. Lésion d’ischémie-reperfusion

b. Modèles humains d’ischémie-reperfusion: dysfonction endothéliale transitoire

c. Lésion d’ischémie-reperfusion spécifique d’organe

I. Lésion d’ischémie-reperfusion myocardique

II. Chirurgie cardiopulmonaire

III. Lésion d’ischémie-reperfusion du muscle squelettique (crush syndrome)

IV. Transplantation

V. Ischémie globale (arrêt cardiaque)


• 5 tableaux détaillés accompagnent le texte:


- Table 1: Études contrôlées et randomisées évaluant l’effet d’une supplémentation en nitrate sur la tension artérielle du sujet sain

(32 études de 2006 à 2019)


- Table 2: Études contrôlées et randomisées évaluant l’effet d’une supplémentation en nitrate sur la tension artérielle du sujet hypertendu

(7 études de 2013 à 2019)


- Table 3: Études cliniques évaluant l’effet de la supplémentation en nitrate sur les critères de la performance physique

(11 études de 2012 à 2015)


- Table 4: Études cliniques évaluant l’effet de la supplémentation en nitrate sur la performance physique durant un exercice de haute intensité

(14 études de 2012 à 2016)


- Table 5: Essais portant sur le rôle des ions nitrite et nitrate en cas d’insuffisance cardiaque (9 essais)


(A suivre)



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Nitrate-Nitrite-NO – Récapitulatif (6)

Kapil, V., Khambata, R.S., Jones, D.A., Rathod, K., Primus, C., Massimo, G., Fukuto, J.M. and Ahluwalia, A. (2020) The noncanonical pathway for in vivo nitric oxide generation: The nitrate-nitrite-nitric oxide pathway. Pharmacological reviews 72, 692-766


(suite)


(voir l'abstract ici)

 


IV Mécanismes de la bioactivation de l’ion nitrite


On décrit deux mécanismes, non enzymatique et enzymatique


A Réduction non enzymatique de l’ion nitrite


Les réactions qui la gèrent ont été présentées dans la rubrique du 29 septembre 2020.


Dans l’estomac, à faible pH, l’ion nitrite NO2- est d’abord l’objet d’une protonation. L’acide nitreux HNO2 en résultant se décompose alors pour former le trioxyde de diazote N2O3 (ou trioxyde d’azote) qui, à son tour se dissocie en oxyde nitrique •NO et dioxyde d’azote NO2.


Ainsi l’ingestion de 50 grammes de laitue Iceberg, contenant 1300 mg NO3- kg-1, est suivie 5 minutes plus tard par un quadruplement du flux de NO dans l’air expiré (Lundberg et al., 1994).


B Réduction enzymatique de l’ion nitrite


Plusieurs nitrite réductases ont été identifiées:


1 Les oxydases contenant du molybdène.


Ce sont la xanthine oxydoréductase, l’aldéhyde oxydase, la sulfite oxydase et l’amidoxime mitochondrial.


2 Les enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale


3 Plusieurs globines


Les globines sont des protéines globulaires impliquées dans le transport de l’oxygène O2. On a montré qu’elles peuvent aussi jouer un rôle facilitateur dans la réduction de l’ion nitrite NO2-.


Ce sont l’hémoglobine (Hgb), la myoglobine (Mb), la neuroglobine (Ngb), la cytoglobine (Cgb).


4 L’indoleamine 2,3 dioxygénase 1 (IDO1)


5 La NO synthase endothéliale


On a montré en 2006 que cet enzyme, connu pour catalyser la conversion de la L-arginine en L-citrulline et •NO peut aussi, en condition d’anoxie, jouer un rôle de nitrite réductase (Gautier et al., 2006).


6 L’anhydrase carbonique


Chez le mammifère, les nitrite réductases sont nombreuses. Elles augmentent la formation d’oxyde nitrique •NO dans l’organisme, jouant ainsi un rôle bénéfique dans les contextes tant physiologique que pathologique [[…] There are numerous mammalian nitrite reductases […] The importance of these discoveries lies within the translational potential for enhance •NO delivery into real benefits in health and disease].


(A suivre)

 

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Nitrate-Nitrite-NO – Récapitulatif (5)

Kapil, V., Khambata, R.S., Jones, D.A., Rathod, K., Primus, C., Massimo, G., Fukuto, J.M. and Ahluwalia, A. (2020) The noncanonical pathway for in vivo nitric oxide generation: The nitrate-nitrite-nitric oxide pathway. Pharmacological reviews 72, 692-766

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III Source et pharmacocinétique de l’ion nitrite


A jeun, la concentration plasmatique en nitrite est habituellement comprise entre 9 et 23 μg NO2- l-1 (0.2-0.5 μmol l-1). Plus courte que celle de l’ion nitrate, la demi-vie de l’ion nitrite est, dans la circulation sanguine, de 15 à 45 minutes.


A Nitrites d’origine endogène, provenant de la circulation entérosalivaire


Alors que, chez le sujet sain, elle est suivie d’une assez rapide augmentation de la concentration plasmatique en nitrate NO3- dès la 15ème minute, l’ingestion de 496 mg de nitrate NO3- en une seule dose donne lieu à une augmentation plus tardive de la concentration plasmatique en nitrite NO2-. Cette dernière s’élève à partir de la 30ème minute, continuant encore son ascension à la 90ème minute (Lundberg et Govoni, 2004). En raison du cycle entérosalivaire, le pic est obtenu après 2 heures et demie à 3 heures.


Après 3 jours d’une supplémentation nitratée apportant 434 mg de nitrate NO3-, la concentration plasmatique de base en nitrite NO2- augmente en moyenne de 50 % (Weitzberg et Lundberg, 2006).


Si, en cas de supplémentation nitratée, on interrompt le cycle entérosalivaire en crachant sa salive ou en évitant de l’avaler, on n’agit pas sur l’augmentation de la concentration plasmatique en nitrate NO3-. Par contre, on prévient de manière éloquente celle de la concentration plasmatique en nitrite NO2- (Webb et al., 2008). Le même effet s’obtient après l’utilisation d’un bain de bouche antiseptique à la chlorhexidine.


B Nitrites d’origine endogène, provenant de l’activité de la NO synthase


Il est vraisemblable que, chez le sujet sain, 70 % de la concentration plasmatique de base en nitrite NO2- provient de l’activité enzymatique de la NO synthase endothéliale (eNOS).


Chez le sujet à risque cardiovasculaire, on a montré que la concentration plasmatique de base en nitrite NO2- est:

- directement corrélée à la dilatation induite par le flux, mesurée à l’artère brachiale

- inversement corrélée à plusieurs facteurs de risque.

Elle renseigne indirectement sur la qualité de la fonction endothéliale.


C Sources exogènes de nitrite


Les concentrations de nitrite NO2- dans l’eau de boisson sont minimes: habituellement inférieures à 0.1 mg NO2- l-1.


Les nitrites alimentaires proviennent principalement des viandes transformées et de la charcuterie. L’ion nitrite est ajouté à la viande pour qu’il y exerce ses activités de conservateur. Il prévient le développement du Clostridium botulinum. La viande peut ainsi contenir jusqu’à 6.4 mg NO2- kg-1, les légumes n’en contenant, par contre, que des quantités infimes.


En Europe et en Amérique du Nord, les apports alimentaires directs en nitrite sont habituellement compris entre 0.3 et 0.9 mg NO2- par jour (6-20 μmol NO2- j-1).


Les concentrations salivaires de base en nitrite sont de ~ 4.6-13.8 mg NO2- l-1. Estimée à ~ 1.5 l par jour, la déglutition salivaire amène ainsi dans la cavité gastrique ~ 6.9-13.8 mg NO2- par jour (150-300 μmol NO2- j-1).


Les concentrations plasmatiques moyennes en nitrite sont, rappelons-le, de 9-23 mg NO2- l-1 (0.2-0.5 μmol NO2- l-1). Les nitrites salivaires sont à l’origine de 30 % des nitrites plasmatiques.


Dans les conditions basales, l’utilisation régulière d’un bain de bouche antibactérien diminue les concentrations salivaire et plasmatique en nitrite respectivement de 90 et 25 %.


D Absorption systémique de l’ion nitrite


La disparition de l’ion nitrite à partir de l’estomac est rapide. Les taux de nitrite dans l’estomac diminuent de la moitié toutes les dix minutes, davantage en raison de l’absorption vers la circulation qu’en raison d’une réaction chimique in situ ou de la vidange gastrique.


Le mécanisme de l’absorption de l’ion nitrite, depuis le tractus digestif vers la circulation sanguine, est imparfaitement connu. Il s’agit vraisemblablement d’un processus actif.


Commentaire du blog


Comme le montrent les chiffres ici rapportés, si, pour une raison ou une autre, on voulait, chez un sujet, diminuer nettement sa concentration plasmatique en nitrite, il serait illusoire de lui demander de diminuer ses apports alimentaires en nitrite. ~ 70 % de la concentration plasmatique en nitrite provient de l’activité enzymatique de la NO synthase. ~ 30 % provient de la déglutition des nitrites salivaires. Les nitrites d’origine directement alimentaire n’interviennent que pour 1 à 2%.

 

(A suivre)

 

 

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Nitrate-Nitrite-NO – Récapitulatif (4)

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(suite)


 

(voir l'abstract et le texte entier ici)

 


III Source et pharmacocinétique de l’ion nitrate


A Source endogène en nitrate


On estime que 25 % environ des nitrates de l’organisme sont d’origine endogène (Green et al., 1981)


B Sources exogènes en nitrate


1 Apports alimentaires en nitrate


Selon l’Organisation Mondiale de la Santé [OMS], une consommation quotidienne de 400 mg de légumes, correspondant à sa recommandation, apporte environ 155 mg NO3- j-1. Elle reconnaît que les apports alimentaires en nitrate sont habituellement moindres, compris entre 93 et 124 mg NO3- j-1.


Des régimes très riches en légumes à visée anti-hypertensive, comme le «DASH diet» [Dietary Approaches to Stop Hypertension diet], apportent des quantités très importantes de nitrate, évaluées entre 370 et 1240 mg NO3- j-1.


Cependant, paradoxalement, en raison des griefs anciens formulés à l’encontre de l’ion nitrate, l’Organisation Mondiale de la Santé [OMS] recommande que, chez un adulte de 70 kg, les apports en nitrate ne dépassent pas 260 mg NO3- j-1.


2 Apports en nitrate provenant de l’eau de boisson


Toujours en raison des anciens griefs, la concentration maximale admissible dans l’eau de boisson reste, dans la plupart des pays, fixée à 10 mg NO3--N l-1, soit 45 mg NO3- l-1.


Dans ces conditions, moins de 14 % des apports en nitrate sont d’origine hydrique [OMS, 2011]. Les apports en nitrate proviennent principalement des légumes.


C Pharmacocinétique de l’ion nitrate


A l’occasion de son ingestion orale, l’ion nitrate est rapidement absorbé dans le tractus digestif supérieur, sans aucune modification biochimique. Sa biodisponibilité est alors ainsi proche de 100 %.


La concentration plasmatique en nitrate s’élève dès la quinzième minute, le pic étant atteint entre la trentième et la soixantième minutes. La demi-vie de l’ion nitrate dans le plasma est d’environ 6 heures.


Les deux tiers du nitrate sont excrétés par voie urinaire. Chez le sujet sain, sa clearance rénale est d’environ 20 ml/mn.


Moins de 1 % du nitrate ingéré se retrouve dans les selles.


D Circulation entérosalivaire et réduction orale du nitrate


Environ 25 % du nitrate ingéré est pompé à partir du plasma par les glandes salivaires grâce à un co-transporteur, connu sous les nom de sialine.


Les concentrations salivaires en nitrate s’avèrent plus de dix fois supérieures aux concentrations plasmatiques, en raison d’un phénomène actif de sécrétion. L’élévation des concentrations salivaires en nitrate débute 20 à 60 minutes après la charge orale en nitrate.


La salive présente dans les canaux salivaires ne contient pas de nitrite. La conversion des ions nitrate NO3- salivaires en ions nitrite NO2- salivaires a lieu dans la cavité buccale. Elle est due à l’activité enzymatique des bactéries nitrato-réductrices de la flore bactérienne buccale [Ishiwata et al., 1975]. Les bains de bouche antibactériens ainsi que les antibiotiques peuvent ainsi provoquer une diminution importante des concentrations salivaires en nitrite, jusqu’à 90 %.


La réduction dans la cavité buccale des ions nitrate en ions nitrite s’effectue particulièrement à la partie postérieure et dorsale de la langue. On y trouve de profonds sillons au fond desquels s’accumulent les bactéries. Elle se produit aussi sur les dents, à la surface des joues et sur les plaques dentaires.


Les bactéries nitrato-réductrices incriminées ont principalement pour nom Veillonella, Lactobacillus, Micrococcus, Corynebacterium, Propionibacterium, Neisseria, Actinomyces, commensal Staphylococcus et Rothia.


Pour des raisons non élucidées, il semble que la réduction des ions nitrate en ions nitrite dans la cavité buccale soit plus prononcée chez la femme que chez l’homme, sans qu’on n’enregistre malgré tout entre les sexes de différences notables en matière de répercussion cardiovasculaire (tension artérielle, fonction endothéliale) après charge orale en nitrate.


Commentaire du blog


Mis au point et promu par le National Institutes of Health [NIH] américain au milieu des années 1990, le régime DASH [Dietary Approaches to Stop Hypertension diet] conserve la faveur des cardiologues. Ses vertus anti-hypertensives sont reconnues. Il apporte 5.3 à 17.7 mg NO3- kg-1 j-1.


En 1962, l’Organisation Mondiale de la Santé [OMS] a édicté une Dose Journalière Admissible [DJA] pour les nitrates, la fixant arbitrairement à 3.7 mg NO3- kg-1 j-1. Sans véritable explication, elle a régulièrement renouvelé sa recommandation. Elle est maintenant datée. Elle mériterait un ré-examen.


(A suivre)

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Nitrate-Nitrite-NO – Récapitulatif (3)

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(voir l'abstract et le texte entier ici)

 


II Nitrite et nitrate inorganiques


A. Emplois historiques du nitrite inorganique


En 1880, Reichert et Mitchell ont montré, chez le chat et le chien, que le nitrite de potassium peut exercer un effet hypotensif, éventuellement même létal. Chez l’homme l’effet s’avère comparable à celui du nitrite d’amyle.


En 1909, Matthew notait que, chez l’homme hypertendu, le nitrite de sodium était en mesure de diminuer la tension artérielle systolique de quelque 50 mm Hg.


De nos jours, l’effet hypotensif de l’ion nitrite ne donne toujours pas lieu à une utilisation médicale, en raison de l’élévation du taux de méthémoglobine qu’il est susceptible dans certains cas de provoquer.


B. Emplois historiques du nitrate inorganique


Découvert dans les grottes Mogao (parc national de Jiuquan, province de Gansu), un manuscrit chinois datant du 8ème siècle évoque déjà l’intérêt du salpêtre (ou nitrate de potassium) pour le traitement des maladies cardiovasculaires.


Ce n’est bien plus tard, au 20ème siècle, que la médecine des pays occidentaux commença à s’intéresser au nitrate inorganique. Stieglitz nota les effets hypotensifs du sous-nitrate de bismuth [Bi5O(OH)9(NO3)4] chez presque 1000 patients (1927, 1928, 1930, 1932). La crainte d’une méthémoglobinémie liée à l’ion nitrate et l’idée selon laquelle il ne serait qu’un produit métabolique final inerte expliquent qu’il n’ait pas été utilisé en thérapeutique,par la suite durant des décennies.


Les deux conceptions erronées s’estompèrent à la fin du vingtième siècle. La mise en évidence de la voie métabolique non classique permet maintenant de recourir à une méthode nouvelle d’apport en NO avec effet potentiel hypotensif [However, of course, all of this changed in the late 2000s with the realization that nitrate via the noncanonical pathway offers an alternative approach to NO delivery and potential blood pression lowering].


(A suivre)




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Nitrate-Nitrite-NO – Récapitulatif (2)

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(voir l'abstract et le texte entier ici)


 

Dans cette rubrique et les six suivantes, le blog «Nitrates et santé – Le blog des nitrates» cherchera à dégager de cette importante présentation plusieurs points d’intérêt.


I Introduction


- En 1776, le chimiste britannique Joseph Priestley découvre l’oxyde nitrique •NO.


- Pendant près de 200 ans, de 1776 à 1977, il est principalement considéré comme un polluant atmosphérique indésirable.


- En 1998, Furchgott, Ignarro et Murad reçoivent le Prix Nobel de Physiologie et de Médecine pour avoir mis en lumière le rôle du •NO dans le domaine cardiovasculaire.


- Si l’on se réfère à PubMed, en 2015 le nombre annuel de publications scientifiques consacrées au •NO atteint 7277; de 2016 à 2019, le nombre de publications scientifiques consacrées aux ions nitrate NO3- et nitrite NO2- se situe autour de 250.


I A Chimie du NO et de ses métabolites Nitrite et Nitrate


Molécule de petite taille, diatomique, l’oxyde nitrique •NO est diffusible à travers les membranes cellulaires. De plus, il a pour propriété de posséder un électron non apparié (ou célibataire) sur sa couche externe. Il réagit rapidement, de ce fait, avec nombre d’autres substances, également «paramagnétiques», tels le dioxygène O2, le superoxyde •O2-, le dioxyde d’azote NO2.


Réagissant avec les espèces réactives oxygénées ou radicaux libres, il diminue leur pression oxydative, d’où ses propriétés anti-oxydantes.


Parmi ses cibles possibles, on relève les molécules possédant une entité hémique.


NO + Fe(II) HbO2 → Fe(III) Hb + NO3-

Oxyde nitrique + Oxyhémoglobine → Méthémoglobine + Nitrate


En milieu aqueux, une série de réactions chimiques peut aussi aboutir à la transformation de l’oxyde nitrique NO en ions nitrite NO2-:


2 NO + O2 → 2 NO2

Oxyde nitrique + dioxygène → Dioxyde d’azote


NO + NO2 → N2O3

Oxyde nitrique + dioxyde d’azote → Trioxyde de diazote


N2O3 + H2O → 2 NO2- + 2H+

Trioxyde de diazote + eau → Nitrite + protons


Fait important, l’ion nitrite NO2- peut être réduit en présence de désoxyhémoglobine, avec formation de méthémoglobine et d’oxyde nitrique:


Fe(II) Hb + NO2- + 2H+ → Fe(III) Hb + NO + H2O

DeoxyHb + nitrite + protons → MetHb + oxyde nitrique + eau


Par ailleurs, en milieu acide (site gastrique par exemple), l’ion nitrite NO2- peut être transformé en acide nitreux HNO2 puis en trioxyde de diazote N2O3 , avant d’être dissocié en oxyde nitrique NO, selon les réactions suivantes:


NO2- + H+ → HNO2

Nitrite + proton → Acide nitreux


2 HNO2 → H2O + N2O3

Acide nitreux + eau → Trioxyde de diazote


N2O3 → NO + NO2

Trioxyde de diazote → Oxyde nitrique + dioxyde d’azote.


(A suivre)

 

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Nitrate-Nitrite-NO – Récapitulatif (1)

Kapil, V., Khambata, R.S., Jones, D.A., Rathod, K., Primus, C., Massimo, G., Fukuto, J.M. and Ahluwalia, A. (2020) The noncanonical pathway for in vivo nitric oxide generation: The nitrate-nitrite-nitric oxide pathway. Pharmacological reviews 72, 692-766

(voir l'abstract et le texte entier ici)


Une équipe anglo-américaine [William Harvey Research Institute, Queen Mary University, Londres, Royaune-Uni; Sonoma State University, Californie, USA] vient de consacrer une remarquable revue de synthèse de 75 pages à la voie métabolique Nitrate alimentaire – Nitrite – Oxyde nitrique (voie NO3—NO2—NO). Elle fait le point sur la question.


Par opposition à la voie métabolique classique assurant la transformation de la L-arginine en L-citrulline + NO sous l’effet enzymatique des NO synthases, les auteurs appellent «noncanonical» (peut-être «non classique» en français (NDLR)) cette deuxième voie Nitrate alimentaire-Nitrite-Oxyde nitrique.


Les auteurs adoptent le plan suivant:


Résumé


Importance du sujet


I. Introduction

A. Chimie du •NO et son métabolisme en nitrite et nitrate


II. Nitrite et nitrate inorganiques

A. Emplois historiques du nitrite inorganique

B. Emplois historiques du nitrate inorganique


III. Sources et pharmacocinétique du nitrate

A. Nitrate d’origine endogène

B. Sources exogènes de nitrate

1. Apports alimentaires

2. Apports provenant de l’eau de boisson

C. Pharmacocinétique du nitrate

D. Circulation entérosalivaire et réduction orale du nitrate

E. Nitrate réductases

1. Nitrate réductases des procaryotes

2. Activité de la nitrate réductase de mammifère


IV. Sources et pharmacocinétique du nitrite

A. Nitrite d’origine endogène provenant de la circulation entérosalivaire

B. Nitrite d’origine endogène provenant de l’activité des NO synthases

C. Sources exogènes de nitrite

D. Absorption du nitrite dans la circulation systémique


V. Mécanismes de la bioactivation du nitrite

A. Réduction non enzymatique du nitrite

B. Nitrite réductases des mammifères

1. Oxydases contenant du molybdène

a. Xanthine oxydoréductase

b. Aldéhyde oxydase

c. Sulfite oxydase

d. Composant mitochondrial réducteur de l’amidoxine

2. Enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale

3. Globines

a. Hémoglobine

b. Myoglobine

c. Neuroglobine

d. Cytoglobine

4. Indoleamine 2,3-dioxygénase 1

5. NO synthase

6. Anhydrase carbonique


VI. Fonctions de la voie non canonique du •NO et implications cliniques

A. Nitrite, nitrate et système cardiovasculaire

1. Vasodilatation

2. Tension artérielle

3. Effets de la génération entérosalivaire du nitrite sur la tension artérielle

4. Dysfonction endothéliale

5. Rigidité artérielle

6. Flux sanguin cérébral

B. Nitrite et nitrate au cours de l’exercice et biologie musculaire

1. Nitrate et performance physique chez l’athlète modérément entraîné

a. Mécanisme de l’augmentation de la performance physique après supplémentation en nitrate

2. Nitrate et performance physique chez les patients

3. Fonction du muscle cardiaque et insuffisance cardiaque

a. Fonction inotrope du •NO

b. Hypertrophie cardiaque et •NO

c. Effets inotrope positif et anti-hypertrophique du nitrite et du nitrate

d. Études précliniques: dysfonction cardiaque, nitrite et nitrate

e. Implications cliniques

C. Nitrite et nitrate dans l’inflammation

1. Thrombose

2. Artériopathie périphérique

3. Athérosclérose

D. Nitrite et nitrate dans l’appareil respiratoire

1. Hypertension pulmonaire

2. Broncho-pneumopathie chronique obstructive

3. Troubles respiratoires du sommeil

4. Lésions pulmonaires toxiques

E. Nitrite et nitrate dans l’appareil gastro-intestinal

F. Nitrite et nitrate dans les maladies métaboliques

G. Nitrite et nitrate dans les lésions d’ischémie-reperfusion

1. Cytoprotection

2. Possibles mécanismes de la réduction nitrite-induite des lésions d’ischémie-reperfusion

3. Possibles mécanismes de la cytoprotection nitrite-induite des lésions d’ischémie-reperfusion

a. Amélioration de la fonction mitochondriale

b. Effets antiplaquettaires

c. Effets anti-inflammatoires

4. Nitrite, médiateur du préconditionnement ischémique à distance

5. Implications

a. Lésion d’ischémie-reperfusion

b. Modèles humains d’ischémie-reperfusion: dysfonction endothéliale transitoire

c. Lésion d’ischémie-reperfusion spécifique d’organe

I. Lésion d’ischémie-reperfusion myocardique

II. Chirurgie cardiopulmonaire

III. Lésion d’ischémie-reperfusion du muscle squelettique (crush syndrome)

IV. Transplantation

V. Ischémie globale (arrêt cardiaque)


VII. Traitements à base de nitrite et de nitrate. Les griefs

A. Épidémiologie des possibles effets bénéfiques des nitrates alimentaires

B. Méthémoglobinémie

C. Carcinogenèse

D. Considérations pharmacocinétiques sur l’utilisation du nitrite et du nitrate comme •NO-traitement


VIII. Conclusions


Références


Le blog «Nitrates et santé – Le blog des nitrates» détaillera dans les sept prochaines rubriques cette imposante présentation.


(A suivre)

 

 

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Grossesse, COVID, inhalation de NO

Fakhr, B.J., Wiegand, S.B., Pinciroli, R., Gianni, S., Morais, C.C.A., Ikeda, T., Miyazaki, Y., Marutani, E., Di Fenza, R., Larson, G.M., Parcha, V., Gibson, L.E., Chang, M.G., Arora, P., Carroll, R.W., Kacmarek, R.M., Ichinose, F., Barth Jr, W.H., Kaimal, A., Hohmann, E.L., Zapol, W.M. and Berra, L. (2020) High concentrations of nitric oxide inhalation therapy in pregnant patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Obstetrics and Gynecology. In press


(voir l'abstract ici)


Entre avril et juin 2020, une équipe médicale du Massachusetts General Hospital (MGH) [Boston] a reçu à l’hôpital six femmes enceintes atteintes par le virus SARS-CoV-2 du COVID-19. Elle ont été traitées par deux inhalations d’oxyde nitrique NO par jour, durant 30 à 60 minutes chacune, à la dose de 160 à 200 parties par million (ppm).


A cette dose, les inhalations d’oxyde nitrique ont été parfaitement tolérées [Even at that dosage, nitric oxide is easy to use and appears well tolerated].


Elles ont été suivies d’une rapide amélioration de la dyspnée avec diminution du rythme respiratoire [We found that nitric oxide inhalation therapy provided rapid relief of shortness of breath in these patients and that their respiratory rates decreased].


Alors qu’aucune patiente ne recevait par ailleurs un autre produit antiviral, 5 sur 6 ont vu disparaître la présence du virus en moins de 22 jours (entre 9 et 22 jours), comme l’en attestent deux prélèvements nasopharyngés consécutivement négatifs.


A noter que 3 des 6 femmes ont ultérieurement accouché. L’une d’entre elles a donné naissance à des jumeaux. La recherche du virus s’est avérée négative chez les 4 enfants. Leur état de santé était encore excellent 28 jours après l’admission à la maternité.


Les auteurs sont conscients de leur faible effectif. Des études randomisées seront à l’avenir nécessaires pour confirmer (ou non) l’effet antiviral des inhalations d’oxyde nitrique NO et leur efficacité sur le COVID-19 [Additional randomized clinical trials arre needed to confirm the antiviral effects and definitively determine the efficacy of inhaled nitric oxide on SARS-CoV-2].


Commentaire du blog


Dans cette petite série, l’effet antiviral des inhalations d’oxyde nitrique ne semble pas spectaculaire. Pour comparaison, on notera les faits suivants:


1) Dans cette affection, la durée médiane de détection de l’ARN viral est de 20 jours (écart interquartile: 17-24 jours) après le début de la maladie.


2) Dans la première série de 24 patients présentée par le professeur Raoult en mars 2020, seuls 25 % des patients traités par l’association hydroxychloroquine – azithromycine étaient encore porteurs du virus au 6ème jour du traitement.


Voir aussi ici et ici

 

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17β-estradiol, oxyde nitrique, COVID-19

Breithaupt-Faloppa, A.C., Correia, C. de J., Prado, C.M., Stilhano, R.S., Ureshino, R.P. and Moreira, L.F.P. (2020) 17β-estradiol, a potentially ally to alleviate SARS-CoV-2 infection. Clinics (Sao Paulo) doi:10.6061/clinics/2020/e1980

(voir l'abstract et le texte entier ici)

 

La prévalence et la mortalité de l’infection COVID 19 sont connues pour être nettement moins importantes chez la femme que chez l’homme [There is a higher predominance of men affected in several countries. In Italy, a prevalence of 70 % of men among deceased people was reported. Recent data reported by the New York City Department of Health and Mental Hygiene confirmed the higher prevalence and mortality of the disease in men].


On sait que, renforçant l’activité enzymatique de la NO synthase endothéliale [eNOS], l’estradiol stimule la synthèse endogène en oxyde nitrique NO [It is known that estradiol exerts a protective effect on endothelial function, activating the generation of nitric oxide (NO) via endothelial nitric oxide synthase]. L’activation de la NO synthase endothéliale [eNOS] semble consécutive à une autre activation enzymatique, celle de la PI3K/AKT (ou phosphatidylinositol-3-kinase/sérine-thréonine kinase).


De même, contrairement à la testostérone, les hormones œstrogéniques réduisent l’agrégation plaquettaire, l’action anti-agrégante étant liée à l’augmentation de la synthèse endogène en oxyde nitrique NO [Estrogen reduces platelet aggregation, the opposite effect of testosterone […] Its action is dependent on the increase of NO synthesis].


Après avoir passé en revue les différents mécanismes susceptibles d’expliquer le rôle bénéfique des hormones œstrogéniques dans le cadre de l’infection par le SARS-CoV-2, et après avoir notamment insisté sur le renforcement de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO qu’elles génèrent, les auteurs brésiliens [Sao Paulo, Brésil] laissent entendre, dans leur conclusion, qu’elles pourraient, éventuellement, devenir un élément thérapeutique adjuvant dans le traitement de l’affection COVID-19 [Direct and indirect mechanisms underlying the effects of estradiol were investigated, and the results point to a possible effect of estradiol against COVID-19, indicating that it may be considered as an adjuvant therapeutic element for the treatment of patients affected by the novel coronavirus].


Des études expérimentales in vitro et une étude clinique in vivo sur le sujet sont actuellement en cours [Studies are being carried out in order to analyse the effects of estradiol on SARS-CoV-2 in vitro, and in parallel, there is already a clinical trial in course].

 

 

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