Nitrate, nitrite et encéphalomyélite auto-immune

Posted on 15 mai 2012 by admin

Ljubisavljevic, S., Stojanovic, I., Pavlovic, D., Milojkovic, M., Vojinovic, S., Sokolovic, D. and Stevanovic, I. (2012) Correlation of nitric oxide levels in the cerebellum and spinal cord of experimental autoimmune encephalomyelitis rats with clinical symptoms. Acta Neurobiologiae Experimentalis 72, 33-39

(voir l'abstract ici)

L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale [EAE] est souvent considérée comme un modèle intéressant d’étude pour la sclérose en plaques [SEP], cette affection, propre à l’homme, ayant sans doute, également, une origine auto-immune. On utilise ce modèle expérimental pour essayer de mieux comprendre la physiopathologie de l’affection humaine et tester de nouveaux traitements.

L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale [EAE] comporte une infiltration du système nerveux central par des lymphocytes et des cellules mononucléées, une hypertrophie microgliale et astrocytique et une démyélinisation, qui, conjointement, contribuent à l’expression clinique de l’affection [EAE is characterized by infiltration of the CNS by lymphocytes and mononuclear cells, microglial and astrocytic hypertrophy, and demyelination, which cumulatively contributes to clinical expression of the disease].

Ayant induit par injection sous-cutanée de protéine basique de myéline avec adjuvant complet de Freund des encéphalomyélites auto-immunes expérimentales chez des rates Sprague-Dawley âgées de 3 mois, les rates étant ensuite sacrifiées au 15ème jour, les auteurs serbes [Université de Nis et Académie Médicale Militaire de Belgrade] mesurent les taux de nitrate NO3- et de nitrite NO2- dans les homogénats des cervelets et des moelles épinières.

Au cours de l’encéphalopathie auto-immune expérimentale, par comparaison avec les animaux témoins, les concentrations en nitrate NO3- et nitrite NO2- du tissu cérébelleux et du tissu spinal sont augmentées de façon significative. Chez les rates témoins et celles qui présentent une encéphalopathie auto-immune expérimentale, les concentrations en nitrate NO3- et nitrite NO2- du tissu cérébelleux sont, en moyenne et respectivement, de 270 et 340 nmol/mg de protéine. Chez les rates témoins et celles qui présentent une encéphalopathie auto-immune expérimentale, les concentrations en nitrate NO3- et nitrite NO2- du tissu de moelle épinière sont, en moyenne et respectivement, de 470 et 800 nmol/mg de protéine.

Au cours de l’encéphalopathie auto-immune expérimentale, la production de NO dans les tissus cérébelleux et spinaux est ainsi accrue [Our results show increased NO production in all estimated CNS regions]. Elle semble se produire sous l’effet de la NO synthase inductible [NO (is) secreted by iNOS].

La question que se posent les auteurs est celle de savoir, si, dans l’affection expérimentale, la production accrue de NO enregistrée dans les tissus du système nerveux central exerce sur ces derniers un effet délétère, ou au contraire un effet favorable.

Ils ont tendance à considérer que l’action est plutôt délétère. Ils notent, en effet, que le traitement par l’aminoguanidine [AG], un inhibiteur de la NO synthase inductible [iNOS], des animaux atteints d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale contribue à la fois à diminuer les teneurs en nitrate NO3- et nitrite NO2- dans les tissus du cervelet et de la moelle épinière et à atténuer l’importance des atteintes cliniques.

Commentaire du blog

Le débat n’est pas clos. Comme le signalent eux-mêmes les auteurs, deux études, celle de Ruuls et coll. en 1996, celle de Brenner et coll. en 1997, ont montré le contraire, à savoir une aggravation et une prolongation de l’encéphalopathie auto-immune expérimentale sous l’effet de l’aminoguanidine [AG].

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Médicaments donneurs de NO

Posted on 11 mai 2012 by admin

Serafim, R.A.M., Primi, M.C., Trossini, G.H.G. and Ferreira, E.I. (2012) Nitric oxide: state of the art in drug design. Current Medicinal Chemistry 19, 386-405.

(voir l'abstract ici)

Depuis les importants travaux de Furchgott, Ignarro et Murad au cours des années 1970 et 1980, on connaît l’importance physiologique de l’oxyde nitrique NO; on sait qu’elle s’exerce dans les domaines les plus variés. Dans son état naturel et dans les conditions normales de pression et de température, le NO se présente sous forme gazeuse. Dans les organismes vivants, il agit toutefois sous forme dissoute, exception faite des poumons où il peut se trouver présent sous sa forme gazeuse [In its pure state, and under ambient temperature and pressure conditions, NO remains in gaseous form. However, within organisms it acts in the form of a dissolved non-electrolyte, except at the lung, where NO can also be found in its gaseous state].

Les auteurs brésiliens [Département de Pharmacie de l’Université de Sao Paulo] passent en revue toutes les molécules hybrides qui ont pu, jusqu’à présent, être étudiées dans l’espoir qu’à l’action de la molécule de base s’ajoute celle de l’oxyde nitrique NO, du moins lorsque ce NO qui lui est joint est destiné à s’en détacher.

Pourraient, par exemple, avoir un intérêt thérapeutique dans le domaine cardiovasculaire, le S-nitroso-captopril, les NO-sartans, un dérivé hybride dérivant de la prazocine, un autre dérivant de l’acide acétylsalicylique [le NCX-4016], les NO-statines.

Pourraient limiter le risque gastro-intestinal des anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], des molécules hybrides formées à partir de ces AINS, notamment la NONO-aspirine, la NONO-indométacine, le S-NO-diclofenac, le NO-ketoprofène, le NO-acétaminophène, le NO-rofecoxib et les dérivés NO-celecoxib.

Pourraient améliorer l’effet des antinéoplasiques, des molécules hybrides tels le S-nitro-N-acétyl-penicillamine ou le NO-acide glycyrrhétinique.

Les auteurs citent d’autres molécules hybrides pouvant éventuellement avoir un intérêt dans le traitement des affections virales, bactériennes, parasitaires ou dans celui de l’hypertension oculaire.

En fait, jusqu’à maintenant, les seuls médicaments donneurs de NO que l’on ait utilisé en pratique courante semblent être

- le trinitrate de glycérol [TrinitrineR], actif à l’encontre de la douleur coronarienne aiguë,

- le mononitrate d’isosorbide [MonicorR] et le dinitrate d’isosorbide [RisordanR], plus adaptés aux coronaropathies chroniques,

- enfin, le nitroprussiate de sodium [Nitriate®], réservé aux cas d’urgence hypertensive.

Pour les autres molécules, les travaux sont en cours. Les deux buts principaux de la recherche sont actuellement, d’une part, de trouver l’équilibre qui convient entre une libération adéquate d’oxyde nitrique NO et la persistance de l’activité de la molécule de base, d’autre part, de faire en sorte que la libération des principes actifs ait lieu aux sites appropriés [However, striking a balance between the release of therapeutic amounts of NO and maintaining the native drug activity, as well as the release selectivity at specific sites, still poses a challenge to researchers].

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L’ion nitrite comparé à Cendrillon

Posted on 7 mai 2012 by admin

Castiglione, N., Rinaldo, S., Giardina, G., Stelitano, V. and Cutruzzola, F., (2012) Nitrite and nitrite reductases: from molecular mechanisms to significance in human health and disease. Antioxidants and Redox Signaling. Sous presse.

(voir l'abstract ici)

Cet article de synthèse, qui  fait le point sur l’ion nitrite et les nitrite-réductases, est rédigé par des scientifiques italiens du Département de Biochimie de l’Université La Sapienza de Rome.

Agrémenté de 2 tableaux et de 13 figures, il s’appuie sur 382 références bibliographiques.

Dans l’introduction, de façon imagée, les auteurs qualifient l’ion nitrite de «molécule Cendrillon» [«Cinderella molecule»]. Chez l’eucaryote (c’est-à-dire l’organisme dont le noyau des cellules est séparé du cytoplasme par une membrane), on a longtemps cru, du moins durant de nombreuses années, que l’ion nitrite n’était qu’un produit final du métabolisme endogène de l’oxyde nitrique et qu’il était, de ce fait, dénué de toute importance physiologique. Depuis une dizaine d’années, l’on sait qu’en réalité, il en va tout autrement. L’ion nitrite est, lui-même, à l’origine de l’oxyde nitrique NO [In eukaryotes, […] for years nitrite has been considered physiologically irrelevant and a simple end product of endogenous NO metabolism; only in the last decade the relevance of nitrite as a source of NO has emerged].

Le premier chapitre est consacré aux nitrite-réductases bactériennes et à leur rôle. Ces enzymes aident la bactérie à survivre en l’absence d’oxygène, lorsque, du moins, l’environnement est riche en nitrite [The ability to reduce nitrite can therefore confer to these species a selective advantage in the host-pathogen arms race in order to survive in an oxygen-limited and nitrite-rich environment]. Trois exemples sont fournis, ceux des Neisseria, du Mycobacterium tuberculosis, du Pseudomonas aeruginosa.

Le deuxième chapitre est consacré à l’ion nitrite et aux phénomènes de réduction de cet ion chez le mammifère.

Chez le rat Wistar, on a, par exemple, pu mesurer les concentrations en nitrite NO2- dans divers tissus. Par ordre croissant, en moyenne et respectivement, les concentrations des nitrites dans le plasma, les poumons, le foie, le rein, le globule rouge, le cœur, le cerveau et l’aorte sont de 13, 20, 21, 28, 31, 35, 77 et 1035 μg NO2- l-1 (selon Bryan et al. 2004). Chez l’homme, la concentration plasmatique moyenne en nitrite est comprise entre 0.5 et 27.6 μg NO2- l-1.

La réduction de l’ion nitrite en NO peut se faire sans l’intervention enzymatique d’une nitrite-réductase, en condition acide. La voie est dite «abiotique». C’est ce qui se produit dans l’estomac humain [This abiotic pathway is responsible for the production of NO in the gastric milieu of humans]. Il se produit aussi lorsque des conditions ischémiques font baisser le pH local au-dessous de 5.5.

Dans l’organisme, en condition hypoxique, selon une voie dite «biotique», plusieurs protéines sont capables de faire office de nitrite-réductase, notamment la désoxyhémoglobine dans le globule rouge, la myoglobine dans le muscle strié et le cœur, la xanthine oxydoréductase, laquelle semble intervenir tout particulièrement à titre protecteur en cas d’infarctus du myocarde et en cas d’ischémie-reperfusion [The xanthine oxidase-catalysed reduction of nitrite to NO […] has been proposed to be a major source of NO in tissues and to exert a protective role during myocardial infarction and ischemia-reperfusion].

Le troisième chapitre est consacré au rôle physiologique de l’ion nitrite.

Les auteurs insistent sur la vasodilatation. Elle a lieu par l’intermédiaire de l’oxyde nitrique NO. Celui-ci stimule la guanylate cyclase soluble (sGC), ce qui contribue à augmenter les taux de GMP cyclique (cGMP), à activer une protéine kinase cGMP dépendante et à provoquer ainsi une relaxation de la musculature lisse vasculaire.

Ils insistent aussi sur la cytoprotection assurée par l’ion nitrite à l’égard des lésions d’ischémie-reperfusion. L’ion nitrite se comporte dans ces conditions comme une réserve endocrine de NO [The finding that nitrite may act as endocrine reservoir of NO has prompted many studies…].

Il se pourrait aussi, indépendamment, cette fois, de toute transformation en NO, que l’ion nitrite joue un rôle anti-inflammatoire. L’effet ferait suite à une nitrosation [Nitrite-mediated nitrosation may protect tissues against inflammation].

Le quatrième chapitre est consacré à l’intérêt thérapeutique de l’ion nitrite. Les perspectives sont nombreuses. L’ion nitrite pourrait trouver sa place en cardiologie, dans les traitements de l’ischémie-reperfusion, de la drépanocytose, de l’hypertension artérielle pulmonaire, de l’association hypertension-athérosclérose-diabète. Il pourrait exercer une action anti-inflammatoire au cours d’affections comme les colites ou les inflammations microvasculaires de l’hypercholestérolémie. Par son action anti-infectieuse, il pourrait enfin être utile, sous forme acidifiée, dans le traitement des infections pulmonaires de la mucoviscidose, voire même dans la désinfection des lentilles de contact [This strategy could find an application in disinfection of contact lenses…].

Commentaire du blog

La comparaison avec la célèbre héroïne du conte de Perrault qu’est Cendrillon s’applique tout aussi bien à l’ion nitrate NO3-.

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Nitrates des fruits et légumes, frais, bouillis, cuits et frits

Posted on 3 mai 2012 by admin

Prasad, S. and Chetty, A.A. (2011) Flow injection assessment of nitrate contents in fresh and cooked fruits and vegetables grown in Fiji. Journal of Food Science 76, C1143-C1148.

(voir l'abstract ici)

     A l’aide d’une technique d’analyse par injection en flux continu [flow injection analysis, FIA] les auteurs fidjiens [Faculté des Sciences, de la Technologie et de l’Environnement, Université du Pacifique Sud, Suva] mesurent les teneurs en nitrate NO3- de huit fruits et légumes courants dans leur pays: la citrouille, le haricot vert, l’aubergine, le fruit du jacquier [Artocarpus heterophyllus], le poivron, le concombre, le fruit de l’arbre à pain [Artocarpus altilis], la tomate.   

      Ils les mesurent  sur le produit frais, sur le produit bouilli pendant 10 minutes, sur le produit cuit au four à 180°C pendant 25 minutes et sur le produit frit à la poêle pendant 12 minutes, dans l’huile de soja.

Aux iles Fidji, lorsqu’ils sont à l’état frais, les teneurs moyennes en nitrate NO3- de la citrouille, du haricot vert, de l’aubergine, du fruit du jacquier, du poivron, du concombre, du fruit de l’arbre à pain et de la tomate sont respectivement de 281, 243, 242, 237, 52, 46, 37 et 26 mg NO3- kg-1.

Aux îles Fidji, lorsqu’ils ont été bouillis, les teneurs moyennes en nitrate NO3- de ces mêmes fruits et légumes sont respectivement de 119, 84, 121, 146, 35, 33, 28 et 19 mg NO3- kg-1.

Aux îles Fidji, lorsqu’ils ont été cuits au four, les teneurs moyennes en nitrate NO3- de ces mêmes fruits et légumes sont respectivement de 282, 232, 258, 257, 53, 45, 39 et 31 mg NO3- kg-1.

Aux îles Fidji, lorsqu’ils ont été frits à la poêle, les teneurs moyennes en nitrate NO3- de ces mêmes fruits et légumes sont respectivement, de 990, 416, 711, 444, 238, 194, 143 et 100 mg NO3- kg-1.

Ainsi, bouillis, les fruits et légumes analysés voient leur teneur en nitrate NO3- réduite, selon les cas, de 25 à 65% [The study shows that boiling reduced nitrate contents by 65.37% to 25.25%].

Les teneurs en nitrate NO3- des fruits et légumes cuits au four ne subissent, par contre, que peu de modification, hormis peut-être celles de la tomate qui augmentent de quelque 20% [After baking, nitrate conttents remained almost constant with slight increassing trend in the case of tomato (19.97%)].

Il en va différemment en cas de friture. Lorsqu’ils sont frits à la poêle, les fruits et légumes analysés voient leur teneur en nitrate NO3- augmenter de 87 à 355% [The friying in soy bean oil elevated nitrate contents from 354.79% to 86.69%]. La très importante augmentation des teneurs en nitrate NO3- des fruits et légumes constatée provient de la déshydratation engendrée par la friture [This amazing increase may be attributed to the inclusive loss of moisture from the vegetable upon frying].

Commentaire du blog

Il vaut sans doute mieux ne pas trop s’attarder sur l’introduction et les commentaires des auteurs. Ils véhiculent toutes les erreurs communes sur le sujet, peut-être compréhensibles au moment des années 1960, plus difficiles à admettre de nos jours lorsqu’elles proviennent d’un milieu scientifique. Pour les auteurs fidjiens, les nitrates sont peut-être cancérigènes, exposent à la méthémoglobinémie, sont à la fois «antinutritionnels et toxiques» [The complexity with regards to nutritional exploitation of vegetables is the presence of analytes that are antinutritional and toxic in nature. Nitrate is one of them]. Pour eux, ils restent une sérieuse menace pour la santé publique, du moins lorsqu’ils sont ingérés en quantité [Thus, nitrates are considered a serious threat to public health, if ingested in increasing amount].

Faut-il rappeler la vérité scientifique, qui résulte des très nombreux travaux accumulés tout au long des 50 dernières années?

Les ions nitrate ne sont absolument pas cancérigènes.

Les nitrates de l’eau et des légumes ne peuvent être à l’origine d’une méthémoglobinémie du nourrisson qu’à une seule condition, à savoir que le biberon contenant des nitrates soit, par ailleurs, le siège d’une prolifération microbienne intense, le nombre de microbes dépassant le seuil de 106 germes ml-1.

A l’inverse de ce qu’écrivent les auteurs, les légumes riches en nitrate ne font courir absolument aucun risque sanitaire après l’âge de 6 mois. Leur consommation en quantité est à l’origine, bien au contraire, d’importants bénéfices cardiovasculaires, et c’est avec juste raison que les autorités sanitaires la recommandent vivement.

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Effets anti-hypertenseurs de l’ion nitrite

Posted on 29 avril 2012 by admin

Montenegro, M.F., Pinheiro, L.C., Amaral, J.H., Marçal, D.M.O., Palei, A.C.T., Costa-Filho, A.J. and Tanus-Santos, J.E. (2012) Antihypertensive and antioxidant effects of a single daily dose of sodium nitrite in a model of renovascular hypertension. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 385, 509-517

(voir l'abstract ici)

Ce travail des auteurs brésiliens [Université de Sao Paulo] complète celui qu’ils ont présenté l’an passé dans la revue Free Radical Biology and Medicine [rubrique du 15 octobre 2011].

Ils avaient alors montré que, chez des rats sujets à une hypertension expérimentale, l’ingestion de nitrite NO2- par l’intermédiaire d’une eau de boisson contribuait, à la quatrième semaine, à faire baisser significativement la tension artérielle systolique.

Ils se demandent si le même effet se produirait si, chez des rats expérimentalement hypertendus, les apports oraux en nitrite se faisaient sous la forme d’une seule ingestion par jour.

Ils étudient donc des rats rendus hypertendus par la pose d’un clip sur l’artère rénale gauche. Avant l’intervention, la tension artérielle systolique est, en moyenne, de 12 cm Hg. Deux semaines plus tard, elle est, en moyenne, de 17.5 cm Hg.

Lorsqu’après ces 15 jours, les rats ne reçoivent pas de nitrite par voie orale, leur tension artérielle systolique continue à monter, atteignant, en moyenne, quatre semaines plus tard, 20 cm Hg. Si, par contre, après ces 15 premiers jours, ils reçoivent une dose orale de 10 mg NO2- kg-1 j-1 sous forme de nitrite de sodium en une prise, quatre semaines plus tard la tension artérielle systolique est l’objet d’une baisse sensible; elle est évaluée, en moyenne, à 16 cm Hg.

De même, les auteurs brésiliens mesurent les taux plasmatiques en nitrite NO2- à la fin des quatre semaines. Chez les rats témoins non opérés, le taux plasmatique moyen en nitrite est de 29 μg NO2- l-1. Chez les rats opérés, expérimentalement hypertendus, n’ayant pas reçu de nitrite par voie orale, le taux plasmatique de nitrite est trouvé significativement diminué: il est, en moyenne, de 17.2 μg NO2- l-1. Chez les rats opérés, expérimentalement hypertendus, qui ont pu, par ailleurs, bénéficier de l’apport oral en nitrite sous la forme d’une prise quotidienne de 10 mg NO2- kg-1, le taux plasmatique de nitrite est partiellement restauré: il est, en moyenne, de 20.7 μg NO2- l-1.

Commentaire du blog

Ces données constituent un complément logique de celles que les auteurs brésiliens rapportaient dans leur précédent article.

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Synthèse endogène de NO – Une troisième voie est-elle envisageable?

Posted on 23 avril 2012 by admin

Milsom, A.B., Fernandez, B.O., Garcia-Saura, M.F., Rodriguez, J. and Feelisch, M. (2012) Contributions of nitric oxide synthases, dietary nitrite/nitrate, and other sources to the formation of NO signaling products. Antioxidants and Redox Signaling. Sous presse.

(voir l'abstract ici)

La production d’oxyde nitrique NO à partir de la L-arginine est contrôlée par trois isoformes distinctes de la NO synthase [NOS]: les NO synthases endothéliale, inductible et neuronale [eNOS, iNOS, nNOS], codées par trois gènes distincts. Comme on le sait, une autre source d’oxyde nitrique NO s’y ajoute, celle qui provient, par l’intermédiaire de l’ion nitrite NO2-, des apports alimentaires en nitrate et nitrite.

Dans le but de mieux appréhender le rôle de l’oxyde nitrique, de nombreux travaux expérimentaux ont porté sur des souris manquant d’un, de deux ou des trois gènes de la NO synthase. On sait qu’en physiologie cardiovasculaire, la production de NO sous l’influence de la NO synthase endothéliale [eNOS] revêt une grande importance, notamment en raison de ses effets sur la tension artérielle et l’agrégation plaquettaire. Mais des souris transgéniques dont le gène eNOS n’est pas fonctionnel continuent à être viables; elles n’ont qu’une discrète hypertension artérielle; leurs adaptations vasculaires aux divers stimuli sont normales [Gödecke et Schrader, 2000].

Ainsi, alors que les souris souffrant d’une délétion sur la guanylyl cyclase soluble, cible du NO, ont une espérance de vie nettement réduite [Mergia et al., 2009], celles qui manquent des trois gènes de la NO synthase restent viables [Tsutsui et al., 2006].

Ces considérations incitent les auteurs [Boston, Massachussetts; Shreveport, Louisiane - USA] à étudier le métabolisme de l’oxyde nitrique chez des souris (soit contrôles, soit manquant du gène eNOS) recevant pendant trois heures un inhibiteur des trois NO synthases, un «pan-NOS inhibitor», la L-N- iminoethyl-ornithine [L-NIO hydrochloride] et soumis, en outre, à un régime alimentaire aussi pauvre que possible en nitrate et en nitrite [apports respectifs de 0.3 mg NO3- j-1 et de 0.02 mg NO2- j-1]. Curieusement, l’addition de ces deux types d’action fait certes baisser les teneurs en nitrate, en nitrite et en composés N- et S- nitrosés dans le plasma et les organes (cœur, foie, cerveau, rein, poumons), mais elle ne les fait pas disparaitre [Unexpectedly, even after pharmacological inhibition of all NOSs and restriction of dietary NOx intake in eNOs knockout mice significant levels of NO-related products remain].

Les auteurs se demandent donc s’il n’y aurait pas une troisième source de NO, encore non identifiée, qui s’ajouterait à la voie des NO-synthases et à la voie Nitrate-Nitrite-Oxyde nitrique d’origine alimentaire [These findings suggest that a yet unidentified source of NO, unrelated to NOSs or dietary NOx, may be sustaining basal NO signaling in tissues]. Pour le moment, selon les auteurs, on ne peut que spéculer sur sa nature éventuelle. Ils invoquent, entre autres, à titre de pure hypothèse, l’oxydation de l’ammoniac, le métabolisme de l’hydroxylamine ou le recyclage de l’urée.

Commentaire du blog

Ces spéculations sur une troisième voie sont intéressantes. Elles ne pourront cependant être considérées comme vraiment justifiées qu’à une double condition:

- si les résultats des auteurs sont confirmés dans des travaux à venir,

- et si, bien sûr, l’inhibition pharmacologique des trois NO synthases par le «pan-NOS inhibitor» est réellement complète.

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NOx et phénomène de Raynaud

Posted on 19 avril 2012 by admin

Tanaka, A., Yamazaki, M., Saito, M., Oh-I, T., Watanabe, Y. and Tsuboi, R. (2011) Highly sensitive high-pressure liquid chromatography with ultraviolet light method detected the reduction of serum nitrite/nitrate levels after cold exposure in patients with Raynaud’s phenomenon. Journal of Dermatology 38, 1-2.

(référence ici; pas d'abstract disponible)

Appartenant au Département de Dermatologie de l’Université Médicale de Tokyo, les auteurs cherchent à savoir si le phénomène de Raynaud est lié ou non à une moindre production d’oxyde nitrique [NO] lors du froid.

Ils comparent 9 volontaires sains à 42 patients atteints de syndrome de Raynaud. Parmi ces derniers, 5 ont un syndrome de Raynaud primitif, 37 un syndrome de Raynaud secondaire [8 en association à un lupus érythémateux, 10 à une sclérodermie systémique, 3 à une cryoglobulinémie, 3 à une panartérite noueuse cutanée, 11 à une «connectivite indéterminée»]. Parmi ces patients, 15 ne reçoivent pas de traitement tandis que 27 reçoivent du chlorhydrate de sarpogrelate [sarpogrelate hydrochloride (SH)], un antagoniste sélectif du récepteur sérotoninergique 5-HT2A à effet antiplaquettaire [They were taking sarpogrelate hydrochloride (SH), a selective 5-HT2A receptor antagonist, as an antiplatelet agent].

Pendant 30 secondes, les sujets plongent leurs mains dans une eau froide maintenue à 4°C. Ils sont suivis cliniquement et biologiquement. Biologiquement, grâce à des prélèvements à l’avant-bras, des mesures des taux sériques de NOx [nitrate NO3- + nitrite NO2-] sont effectuées immédiatement avant l’exposition au froid, immédiatement après, enfin 30 minutes plus tard.

Cliniquement, après cette exposition au froid, le phénomène de Raynaud survient chez 0% des volontaires sains, 87% des patients non traités, 89% des patients traités par le chlorhydrate de sarpogrelate.

Biologiquement, par définition, les taux sériques de NOx sont considérés comme étant de 100% immédiatement avant l’exposition au froid. Mesurés immédiatement après, ils baissent très légèrement, étant alors évalués, en moyenne, à 98%, aussi bien chez les sujets témoins que chez les patients souffrant de phénomène de Raynaud, que ces derniers soient ou non traités par le chlorhydrate de sarpogrelate. Mais, lorsqu’ils sont évalués plus tardivement, 30 minutes après l’exposition au froid, des différences apparaissent. Chez les sujets témoins, chez les patients atteints de phénomènes de Raynaud non traités, chez ceux qui reçoivent du chlorhydrate de sarpogrelate, les taux de NOx sont alors évalués, en moyenne et respectivement, à 97.5, 94.6 et 96%.

Dans cette étude, l’administration du chlorhydrate de sarpogrelate ne fait donc pas preuve d’une réelle efficacité clinique. Les auteurs pensent que, chez leurs sujets, l’exposition au froid est trop prononcée pour qu’elle puisse se manifester [In the present study, we could not prevent Raynaud’s phenomenon by administrating sarpogrelate hydrochloride [SH], probably because of extreme exposure to icy water]. Il n’est pas exclu, cependant, que le produit garde une utilité dans la vie de tous les jours [However, SH is still thought to be effective in preventing Raynaud’s phenomenon due to cold exposure in daily life].

Sur le plan biologique, l’interprétation des auteurs reste prudente. Selon eux, il ne serait pas impossible que le phénomène de Raynaud soit déclenché par une production réduite d’oxyde nitrique [NO] [Raynaud’s phenomenon can be triggered by the reduction of NO production]. Des études complémentaires restent cependant nécessaires [Further studies should be conducted with larger numbers of patients in order to clarify the etiology of Raynaud’s phenomenon in each case].

Commentaire du blog

Deux questions conjointes viennent à l’esprit: Les mesures effectuées à l’avant-bras sont-elles vraiment en mesure de rendre correctement compte de phénomènes vasculaires locaux se produisant à distance, c’est-à-dire en regard des artères digitales? S’il avait été possible de mesurer les taux sériques de NOx en regard des artères digitales, les résultats auraient-ils été plus probants?

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Jus de betterave, course à pied et dopage

Posted on 15 avril 2012 by admin

Deldique, L. et Francaux, M. (2011) Gloire aux betteraves. Zatopek Magazine 19, août-septembre-octobre 2011, suivi de Richard-Campeau, R. (2012) Les betteraves sur la liste rouge. Zatopek Magazine 21, février-mars-avril 2012, p.10

Les recherches sur les effets bénéfiques des nitrates alimentaires ont commencé en 1994 avec les travaux de Benjamin au Royaume-Uni et de Lundberg en Suède, qui étaient consacrés à la synthèse intragastrique d’oxyde nitrique NO. Elles se sont accumulées depuis lors. Au cours des 18 dernières années, de 1994 à 2012, les études ont été très nombreuses, et la moisson très fructueuse. Pour s’en convaincre, il suffit de consulter la page «Rubriques par thèmes» de ce blog.

Si l’on met à part le cas très spécial d’un biberon qui, préparé avec une eau de puits bactériologiquement très contaminée [>106 germes ml-1] pourrait, comme on le sait, en présence de nitrate, déclencher chez le nourrisson une méthémoglobinémie, on peut dire que les nitrates alimentaires, et les nitrates de l’eau d’adduction publique, sont dénués de toute toxicité, quelle que soit la dose ingérée, et que leurs effets bénéfiques, nombreux et majeurs, viennent s’ajouter à leur stricte innocuité.

En raison d’un phénomène sur la nature duquel il est loisible de s’interroger et qui pourrait ressembler à de l’autocensure, la très grande majorité des organes de presse, écrite et audiovisuelle, se refusent toujours, dans notre pays, à présenter l’état de la science sur le sujet, comme s’il était tabou.

On notera une importante exception. A plusieurs reprises, le magazine hebdomadaire «La France Agricole» a souligné devant ses lecteurs le remarquable intérêt de l’ion nitrate pour la santé humaine [rubriques du 13 mars et 18 avril 2011].

A vrai dire, un pan du voile commence aussi à se lever pour une raison curieuse et inattendue: la découverte des effets bénéfiques de l’ion nitrate NO3- sur les performances sportives.

Deux revues consacrées au sport cycliste, «Le Cycle» en France, «Procycling» au Royaume-Uni, ont déjà  fait part de l’intérêt de l’ingestion du jus de betterave et de ses nitrates avant les épreuves de compétition [rubriques du 10 septembre 2011 et du 28 janvier 2012].

Il se trouve que l’intérêt de l’ion nitrate lors des compétitions sportives se répand aussi dans le milieu de l’athlétisme et de la course à pied.

Fondée en Belgique en janvier 2007 et destinée aux amateurs et professionnels de la course à pied, la revue trimestrielle «Zatopek Magazine» note, dans son numéro d’août-septembre-octobre 2011, le véritable «engouement» que la betterave, et ses «hautes teneurs en nitrates», suscitent actuellement dans la communauté des coureurs à pied.

Des résultats équivalents seraient, certes, obtenus après l’ingestion de 200 grammes de légumes verts. Mais, selon les auteurs de l’article, ces 200 grammes correspondraient à «une grosse platée» que beaucoup de sportifs n’auraient envie ni de préparer, ni de manger. Le jus de betterave est plus pratique.

S’appuyant sur les travaux de Bailey et coll. (2009), de Larsen et coll. (2011) [Cf. rubrique du 17 mars 2011] et de Lansley et coll. (2011 [Cf. rubrique du 17 mai 2011], les auteurs expliquent ainsi que les ions nitrate NO3- du jus de betterave accroissent l’efficacité mitochondriale, entraînent un «surcroît d’énergie pour une consommation d’oxygène donnée», renforcent «l’efficacité du métabolisme aérobie».

Pour le coureur à pied, le jus de betterave et ses «hautes teneurs en nitrates» pourraient être intéressants avant des épreuves d’endurance, allant «du 800 mètres jusqu’au marathon».

Le numéro 21 de février-mars-avril 2012 de «Zatopek Magazine» présente aussi une lettre d’un lecteur [R. R-C], qui rapporte sa propre expérience. Avant une épreuve sportive, ce dernier a ingéré chaque soir, pendant 7 jours, un demi-litre de jus de betterave, sans en tirer d’ailleurs, ensuite, en matière de performance, le moindre bénéfice. En réalité, dans sa lettre, le lecteur veut surtout attirer l’attention sur «l’impression très désagréable» qu’il a ressentie, celle de se plier à  un «rituel très proche d’une pratique dopante».

La revue «Zatopek Magazine» répond à ce sujet. Pour savoir si un produit peut être ou autorisé ou interdit dans le cadre de la pratique sportive, il convient, si l’on se réfère à l’Agence Mondiale Antidopage, de se poser trois questions successives: Le produit améliore-t-il la performance? Le produit est-il dangereux? Le produit contredit-il l'esprit du sport?

Si un produit, tels les stéroïdes anabolisants ou les amphétamines, est efficace et dangereux, il doit tout simplement être interdit.

Mais si un produit, tels la caféine ou le jus de betterave, est efficace et non dangereux, il convient encore de se poser une troisième question, celle qui concerne l’esprit du sport. Selon «Zatopek Magazine», la caféine n’est pas interdite au sportif. «Logiquement les betteraves ne devraient pas l’être non plus».

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L-arginine et cyclisme

Posted on 10 avril 2012 by admin

Ranchordas, M.K. and Whitehead, T. (2011) Effect of acute L-arginine supplementation on 20 km trial performance in competitive male cyclists. British Journal of Sports Medicine 45:A11 doi:10.1136

(voir l'abstract ici)

On sait qu’une supplémentation alimentaire en nitrate diminue la consommation en oxygène pendant les exercices physiques, d’intensité maximale ou modérée [rubriques du 4 décembre 2009 et des 15 juin et 15 octobre 2010]. L’importante étude de Lansley et coll. (2011) a également montré que l’ingestion, deux heures et demie avant l’effort, de 500 ml d’un jus de betterave contenant 384 mg de NO3- contribue, chez le cycliste de club, à réduire le temps nécessaire pour effectuer 4 et 16 km sur cyclo-ergomètre à vitesse maximale, respectivement, de 11 et 48 secondes, soit d’environ 2.7 % [rubrique du 17 mai 2011].

On sait aussi que la voie de la NO synthase, qui gouverne la synthèse endogène de l’oxyde nitrique NO et de l’ion nitrate NO3-, repose sur une réaction biochimique intracellulaire oxydant un acide aminé, la L-arginine, et le transformant en L-citrulline et NO.

Il est donc logique de chercher à vérifier si, sur la performance sportive, une ingestion de L-arginine a les mêmes effets qu’une ingestion de nitrate.

Travaillant au Département des Sports de l’Université de Sheffield [Royaume-Uni], les auteurs ont présenté à la Conférence de l’International Sports Science and Sports Medicine [ISSSM] (Newcastle upon Tyne, 18 au 20 août 2011) une étude sur ce thème.

Au cours d’une expérience en cross over et double aveugle, 6 cyclistes de compétition âgés en moyenne de 23 ans reçoivent pendant 3 jours:

- soit 500 ml de placebo,

- soit 500 ml d’une boisson contenant 6 grammes de L-arginine.

Au terme de ces trois jours, il leur est demandé d’effectuer un équivalent de 20 km de course:

- Après ingestion de placebo, les 20 km sont effectués, en moyenne, en 32 minutes et 38 secondes.

- Après ingestion de L-arginine, les 20 km sont effectués, en moyenne, en 32 minutes et 4 secondes. Le temps de course moyen est réduit de 34 secondes.

De même, les consommations en oxygène pendant l’épreuve sont, en moyenne et respectivement, chez le cycliste sous placebo et le cycliste sous L-arginine, de 51.6 et de 47.5 ml kg-1 min-1. La consommation d’oxygène est réduite en cas d’ingestion de L-arginine.

Les auteurs font état d’une diminution des tensions artérielles systolique et diastolique en cas d’ingestion de L-arginine. La tension artérielle systolique est, en moyenne, de 132 mm Hg chez le cycliste sous placebo, de 127 mm Hg chez le cycliste sous L-arginine. La tension artérielle diastolique est, en moyenne, de 79 mm Hg chez le cycliste sous placebo, de 74 mm Hg chez le cycliste sous L-arginine.

Par contre, lors d’un test d’effort d’intensité croissante jusqu’à épuisement, effectué indépendamment de l’épreuve ci-dessus, les auteurs n’ont pas observé de différence dans la consommation maximale d'oxygène, ou VO2max, entre les cyclistes sous placebo et les cyclistes sous L-arginine.

Commentaire du blog

Les auteurs ne précisent pas à quel moment exact les tensions artérielles systolique et diastolique ont été vérifiées. Tout porte à croire qu’elles l’ont été à distance de l’effort physique.

Pour le moment, la littérature sur le sujet n’est pas parfaitement concordante. Les résultats de cette étude sont, certes, en accord avec ceux de Bailey et coll. (2010) qui, sous 6 grammes de L-arginine, montrent une diminution de la consommation en oxygène [rubrique du 29 octobre 2010]. Ils diffèrent, par contre, de ceux de Bescos et coll. (2009) qui, de leur côté, n’observent pas d’amélioration réelle des performances respiratoires sous 9 à 15 grammes de L-arginine pendant 3 jours [rubrique du 21 novembre 2009].

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Nitrate et nitrite au camp de base de l’Everest

Posted on 6 avril 2012 by admin

Levett, D.Z., Fernandez, B.O., Riley, H.L., Martin, D.S., Mitchell, K., Leckstrom, C.A., Ince, C., Whipp, B.J., Mythen, M.G., Montgomery, H.E., Grocott, M.P., Feelisch, M. for the Caudwell Extreme Everest Research Group (2012) The role of nitrogen oxides in human adaptation to hypoxia. Scientific Reports 1:109| DOI: 10.1038/srep00109

(voir le texte entier ici)

Comme on le sait depuis le travail d’Erzurum et coll. (2007), la teneur plasmatique en nitrate NO3- du Tibétain vivant à 4200 mètres d’altitude est près de 10 fois supérieure à celle de l’Américain vivant au bord de la mer: elle est, en moyenne, de 14.5 mg NO3- l-1 chez le Tibétain, de 1.6 mg NO3- l-1 chez l’Américain. De même, alors qu’il n’est pas détectable dans le plasma de l’Américain vivant en basse altitude, l’ion nitrite est détecté à une concentration de 220 μg NO2- l-1, en moyenne, dans le plasma tibétain [rubrique du 30 octobre 2009].

Le «Caudwell Xtreme Everest» [CXE] est le nom donné à un projet de recherche coordonné par le «Center for Altitude, Space and Extreme Environment Medicine» [CASE] de l’University College de Londres. Il se propose d’étudier l’adaptation à l’hypoxie d’’altitude, le but final étant, en définitive, de mieux comprendre comment l’hypoxie peut compliquer certaines situations pathologiques.

24 sujets en bonne santé (18 hommes et 6 femmes), de 35 ans d’âge moyen, participent à l’étude. Ils ne sont pas nés en haute montagne et résident depuis plus de 3 mois à basse altitude. Partant de Londres (altitude: 75 m.), ils se dirigent en avion jusqu’à Katmandou, au Népal (1300 m.). De Katmandou, ils repartent par voie aérienne en direction de Lukla (2800 m.), avant de monter par trekking à Namche (3500 m.) et d’atteindre le Camp de Base de l’Everest, à 5300 mètres d’altitude. Dans un deuxième temps, un sous-groupe de 14 sujets va même jusqu’à gravir le mont Everest à 8848 mètres.

Chez ces sujets, les auteurs évaluent, aux diverses altitudes successives, de 75 à 5300 mètres, les teneurs plasmatiques en nitrate NO3-, en nitrite NO2- et en guanosine monophosphate cyclique (cGMP)

A 75, 1300, 3500 et 5300 mètres d’altitude, les teneurs plasmatiques moyennes en nitrate NO3- sont, respectivement, de 1.36, 1.30, 1.86 et 1.73 mg NO3- l-1.

A 75, 1300, 3500 et 5300 mètres d’altitude, les teneurs plasmatiques moyennes en nitrite NO2- sont, respectivement, de 5.0, 5.5, 12.2 et 9.0 μg NO2- l-1.

A 75, 1300, 3500 et 5300 mètres d’altitude, les teneurs plasmatiques moyennes en guanosine monophosphate cyclique (cGMP) sont, respectivement, de 80, 120, 190 et 160 nM.

Comme l’indiquent les augmentations des teneurs plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2-, chez un sujet vivant au préalable en basse altitude l’hypoxie déclenchée par la montée en haute altitude augmente significativement la synthèse endogène en oxyde nitrique [NO formation increases in lowlanders ascending to high altitude, in agreement with a role in adaptation to hypoxia].

Importante à considérer, cette notion est en accord avec la constatation d’Erzurum et coll. (2007) effectuée chez des Tibétains vivant en haute altitude. On voit qu’il s’agit d’une réponse physiologique générale à l’hypoxie. Si celle-ci est particulièrement marquée chez le Tibétain, c’est peut-être en raison d’une «pression de sélection» qui a pu se développer pendant des milliers d’années [Our findings are consistent with earlier observations of elevated NO metabolic concentrations in the blood of Tibetan highlanders and show that enhanced NO production is not unique to this particular population (perhaps as a result of evolutionary selection pressure over millennia) but an integral physiological response to hypoxic stress in humans].

L’augmentation des teneurs plasmatiques en guanosine monophosphate cyclique (cGMP) est surtout nette à 3500 mètres d’altitude. Les variations des taux plasmatiques des peptides natriurétiques (ANP, BNP, CNP) étant minimes, on peut en déduire que, lors de la montée en haute altitude, ce sont non seulement la production d’oxyde nitrique [NO], mais également sa biodisponibilité, qui sont accentuées [Elevation of cGMP, in the context of minimal fluctuations in plasma natriuretic peptide (ANP, BNP, CNP) levels (an alternative pathway through which cGMP could be enhanced), indicates increased NO availability. Cyclic cGMP was elevated at all altitudes above sea level, also peaking at 3,500m].

Ces données ouvrent des perspectives thérapeutiques. Un patient qui serait dans l’incapacité de répondre correctement à un état d’hypoxie pourrait alors, sans doute, bénéficier soit d’un apport direct exogène en nitrate NO3- ou nitrite NO2-, soit encore, via la NO synthase, d’une action indirecte sur le métabolisme du NO.

Commentaire du blog

Cette étude est, certes, en accord avec celle d’Erzurum et coll. (2007). On remarquera cependant que la concentration moyenne en nitrate NO3- est de 14.5 mg NO3- l-1 chez le Tibétain vivant depuis l’enfance à 4200 mètres d’altitude et qu’elle se situe aux alentours de 1.80 mg NO3- l-1 chez l’Européen venant d’atteindre le Camp de Base de l’Everest, à 5300 mètres. La différence est importante.

On aimerait que, lors d’une étude complémentaire, les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- soient à nouveau évaluées à jeun, chez l’habitant des hautes montagnes. Si les données d’Erzurum et coll. sont vérifiées, la «pression de sélection» pourra alors, peut-être, être évoquée.

La même question se pose, d’ailleurs, pour la concentration plasmatique en nitrite NO2-.

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