Supplémentation en nitrate et vasodilatation cutanée

Levitt, E., Keen, J.T. and Wong, B.J. (2015) Augmented reflex cutaneous vasodilatation following short-term dietary nitrate supplementation in humans. Experimental Physiology 100.6, 708-718

(voir l'abstract ici)

Les auteurs américains [Manhattan, Kansas; Atlanta, Géorgie] présentent une étude effectuée chez 7 hommes jeunes, âgés en moyenne de 22 ans.

Par microdialyse cutanée à l’avant-bras, les sujets reçoivent localement

- sur des sites cutanés contrôles, une solution de Ringer,

- sur les autres, 20 mM de L-NAME [L-NG- nitroarginine methyl ester], un inhibiteur de la NO synthase.

Pour obtenir une vasodilatation cutanée maximale, on administre 54 mM de nitroprussiate de sodium, et on chauffe aussi localement la peau à 43°C.

Chaque jour pendant 3 jours, les sujets reçoivent 70 ml par jour de jus de betterave riche en nitrate [Beet it Sport; James White Drinks, Ipswich, UK], qui leur apportent quotidiennement 450 mg de nitrate NO3-.

Le flux sanguin cutané est mesuré par débitmétrie doppler laser. La conductance vasculaire cutanée [CVC] se définit comme le rapport flux sanguin cutané/pression artérielle moyenne.

Les auteurs constatent qu’en condition de «stress thermique», la supplémentation alimentaire en nitrate diminue la pression artérielle moyenne. Elle est en moyenne de 88 mm Hg avant la supplémentation, de 78 mm Hg après.

Sur les sites «traités» par le L-NAME, la supplémentation alimentaire en nitrate n’augmente pas la conductance vasculaire cutanée [CVC]. Celle-ci passe en moyenne de 45% de la conductance vasculaire maximale [CVCmax] avant supplémentation à 40% de la même CVCmax après supplémentation.

Sur les sites contrôles, la supplémentation alimentaire en nitrate augmente, par contre, la conductance vasculaire cutanée [CVC]. Celle-ci passe en moyenne de 67% de la conductance vasculaire maximale [CVCmax] avant supplémentation à 80% de la même CVCmax après supplémentation.

Dans un deuxième temps, après «stress thermique», sur les sites contrôles, les auteurs injectent 20 mM de L-NAME pour apprécier, sur ces sites, la part que joue la vasodilatation NOS-dépendante dans la vasodilatation cutanée reflexe. Ils notent que la supplémentation en nitrate ne provoque, en réalité, aucune modification significative du pourcentage de vasodilatation NO synthase-dépendante [59 % avant supplémentation versus 64 % après; p = 0.577] [There was no change in the calculated percentage of NOS-dependent vasodilatation before and after supplementation (before 59± 4 % versus 64 ±6 % ; p = 0.577)].

En définitive, chez l’homme, selon les auteurs, en condition de «stress thermique», la supplémentation alimentaire en nitrate a un double effet, celui de réduire la tension artérielle moyenne et d’augmenter la conductance vasculaire cutanée [These data suggest that nitrate supplementation augments cutaneous vascular conductance and reduces mean arterial pressure during heat stress].

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Bains de bouche antibactériens et tension artérielle

McDonagh, S.T.J., Wylie, L.J., Winyard, P.G., Vanhatalo A. and Jones, A.M. (2015) The effects of chronic nitrate supplementation and the use of strong and weak antibacterial agents on plasma nitrite concentration and exercise blood pressure. International Journal of Sports Medicine 36, 1177-1185

(voir l'abstract ici)

Nos propres cellules n’ont pas la capacité de réduire les ions nitrate NO3- en ions nitrite NO2-. L’organisme utilise, à cet effet, les bactéries anaérobies abondamment présentes dans la salive. La circulation entérosalivaire des nitrates fait passer ces nitrates du plasma dans la salive. A l’intérieur de la cavité buccale, sous l’effet des nitrate-réductases bactériennes, ils sont, en partie, réduits en nitrite.

A ce propos, une équipe britannique [Université d’Exeter] présente une étude randomisée, en double aveugle et cross over portant sur 12 sujets jeunes (âge moyen: 23 ans), volontaires et en bonne santé.

Pendant deux périodes de 6 jours, séparées d’un intervalle minimal de 10 jours, les sujets

- ingèrent 2 fois par jour 70 ml de jus de betterave riche en nitrate NO3- [Beet It Sport Stamina Shot; James White Drinks Ltd., Ipswwich, UK], apportant 768 mg NO3- j-1,

- et procèdent 3 fois par jour à un bain de bouche

- ou bien à fort pouvoir antibactérien [CordosylR], contenant 0.2% de digluconate de chlorhexidine [STRONG]

- ou bien à faible pouvoir antibactérien [Vademecum medR], contenant des huiles de menthe poivrée et de camomille, de l’essence de girofle, du benzoate de sodium, de la sauge, du menthol et de l’alcool [WEAK],

- ou encore sans aucun pouvoir antibactérien [Eau déminéralisée], à titre de contrôle [CON].

▪ Le sixième jour, deux heures après l’ingestion nitratée, la concentration plasmatique en nitrite NO2- est

- significativement plus faible dans le groupe STRONG que dans le groupe WEAK, en moyenne, de 4.1 µg NO2- l-1,

- significativement plus faible dans le groupe STRONG que dans le groupe CON, en moyenne, de 9.2 µg NO2- l-1,

- significativement plus faible dans le groupe WEAK que dans le groupe CON, en moyenne, de 5.1 µg NO2- l-1.

[The rise in plasma [NO2-] at 2h was lower in STRONG compared with WEAK (by 89 ± 112nM) and CON (by 200 ± 174 nM) and in WEAK compared with CON (all P< 0.05) […]. The change in plasma [NO2-] was lower (by 110 ± 157 nM) in WEAK compared to CON at 2 h].

▪ Le sixième jour, également:

- au repos, la tension artérielle n’est pas significativement différente d’un groupe à l’autre.

- Par contre, lors d’un effort sur tapis roulant effectué 4 heures après l’ingestion nitratée, les tensions artérielles systolique et moyenne sont significativement plus élevées dans le groupe STRONG que dans le groupe CON (sans qu’il n’y ait de différence entre les groupes STRONG et WEAK) [Changes in resting blood pressure were not different between conditions (P > 0.005). However, during treadmill walking, the increase in systolic and mean arterial blood pressure was higher 4 h after the final nitrate bolus in STRONG compared with CON (P < 0.005) but not WEAK].

Ainsi, l’utilisation régulière de bains de bouche à base de chlorhexidine et celle de bains de bouche antibactériens moins puissants sans chlorhexidine ont pour effet, l’une comme l’autre, d’atténuer l’élévation de la concentration plasmatique en nitrite NO2- après une ingestion de jus de betterave riche en nitrate NO3-.

Par ailleurs, si elle est comparée à celle du bain de bouche placebo, l’utilisation du bain de bouche à la chlorhexidine favorise une plus grande élévation tensionnelle au moment d’un exercice de faible intensité.

Les bains de bouche antibactériens ont ainsi tendance à s’opposer aux effets bénéfiques cardiovasculaires des nitrates alimentaires [[…] antibacterial mouthwashes have the potential to counteract the beneficial effects on cardiovascular health afforded by the consumption of NO3- in the diet].

Commentaire du blog

Les résultats sont conformes à ce que la connaissance de la physiologie permet par ailleurs d’envisager.

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Syndrome d’apnées obstructives du sommeil, apports en nitrate et tension artérielle nocturne

Kerley, C.P., Dolan, E. and Cormican, L. (2016) Dietary nitrate decreased blood pressure in obstructive sleep apnoea syndrome/ a series of N-of-1 trials. Journal of Hypertension 34, 808-810

(voir la référence ici)

La tendance à la diminution des concentrations plasmatiques en nitrate et nitrite que l’on constate chez les patients atteints de syndrome d’apnées obstructives du sommeil témoigne d’une moindre biodisponibilité en oxyde nitrique NO [Nitrate/nitrite levels indicate the bioavailability of nitric oxide (NO), which is a potent vasodilator. Decreased serum nitrate/nitrite has been reported in obstructive sleep apnoea syndrome compared with controls] [Cf., par exemple, la rubrique du 6 avril 2014].

Chez eux, on note des anomalies tensionnelles. La baisse nocturne de la tension artérielle est moins prononcée [Abnormal blood pressure in obstructive sleep apnoea syndrome typically manifests as reduced nocturnal blood pressure dipping].

Les auteurs irlandais [Connolly Hospital, Dublin] présentent un essai de taille 1 [N-of-1 trials], portant sur 3 patients caucasiens, obèses (indice moyen de masse corporelle: 38 kg/m2), âgés en moyenne de 53 ans, n’ayant jamais bénéficié de la ventilation en pression positive continue. Leur syndrome est sévère: l’index moyen Apnées/Hypopnées est de 34.

Pendant 14 jours, et 1 heure avant le coucher, les patients ingèrent:

- soit 140 ml de jus de betterave apportant 800 mg de nitrate NO3-,

- soit 140 ml d’eau apportant moins de 31 mg de nitrate NO3-.

Les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- (heure des prélèvements non précisée) sont plus importantes après ingestion de jus de betterave qu’après simple ingestion d’eau: en moyenne et respectivement 11.2 et 2.7 mg NO3- l-1.

Surtout, vérifiées la nuit par monitoring ambulatoire de pression artérielle [MAPA], les pressions artérielles systoliques et diastoliques sont moins importantes après ingestion de jus de betterave qu’après simple ingestion d’eau.

 

Valeurs de base

Après ingestion de jus de betterave

Après simple ingestion d’eau

Concentration plasmatique moyenne en nitrate NO3- (mg l-1)

2.5

11.2

2.7

Tension artérielle systolique nocturne (moyenne) (mm Hg)

118

106

123

Tension artérielle diastolique  nocturne (moyenne) (mm Hg)

71

67

74

Les auteurs enregistrent, chez leurs patients, une corrélation négative statistiquement significative entre les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et les tensions artérielles systoliques, vérifiées au cours de la nuit [There was a significant negative correlation between serum nitrate and nocturnal systolic blood pressure values from pooled analysis from the study participants at the 3 time-points (P=0/043)].

Le traitement classique du syndrome d’apnées obstructives du sommeil repose, on le sait, actuellement sur la ventilation en pression positive continue. Son effet sur la tendance hypertensive propre au syndrome est, cependant, relativement faible [Nocturnal continuous positive airway pressure therapy (CPAP) represents the current gold standard treatment of obstructive sleep apnoea syndrome. However, the antihypertensive effect size is small].

Chez ces patients, des apports alimentaires assez importants en nitrate NO3- avant le coucher pourraient donc améliorer la biodisponibilité en oxyde nitrique NO, et contribuer ainsi à diminuer la tension artérielle nocturne [Nocturnal dietary nitrate may improve NO bioavailability in obstructive sleep apnoea syndrome, resulting in direct benefits to blood pressure profiles, particularly nocturnal blood pressure].

Les auteurs irlandais annoncent que leur groupe prolonge actuellement le travail ici présenté par une étude en double aveugle contre placebo, et cross over. L’étude en cours aura pour but de vérifier les premières données. 

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Nitrates et insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée

Chirinos, J.A. and Zamani, P. (2016) The nitrate-nitrite-NO pathway and its implications for heart failure and preserved ejection fraction. Current Heart Failure Reports 13, 47-59

(voir l'abstract ici)

Les auteurs américains |Université de Pennsylvanie, Philadelphie, USA] font partie de l’équipe ayant publié l’an passé une étude randomisée en double aveugle et cross over consacrée, chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, aux effets du jus de betterave riche en nitrate sur la tolérance à l’effort [rubrique du 27 avril 2015].

Dans la revue ici présentée, ils se penchent sur les éventuels mécanismes d’action.

En cas d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée sont associées:

- des anomalies cardiaques avec

- dysfonction diastolique,

- anomalie de la réserve contractile ventriculaire gauche,

- et incompétence chronotrope,

- et des anomalies périphériques, avec perturbations

- de l’hémodynamique pulsatile,

- de la réserve de vasodilatation artérielle lors de l’effort,

- de la structure elle-même du muscle squelettique:

- réduction des fibres de type 1

- diminution relative de la densité capillaire,

- et de l’utilisation périphérique de l’oxygène.

[In addition to cardiac abnormalities (diastolic dysfunction, abnormal contractile reserve, chronotropic incompetence), several peripheral abnormalities are likely to be involved. These include abnormal pulsatile hemodynamics, abnormal arterial vasodilatory responses to exercise, and abnormal peripheral O2 delivery, extraction, and utilization].

Par l’intermédiaire de la voie métabolique nitrate-nitrite-NO, les nitrates alimentaires semblent en mesure d’exercer des effets favorables sur certaines des anomalies ci-dessus. En effet,

- ils diminuent le phénomène de réflexion de l’onde de pouls artérielle, une telle onde de réflexion contribuant, comme on le sait, à augmenter la pression systolique et à générer à court et long termes des effets délétères sur le ventricule gauche,

- ils exercent des effets de vasodilatation artérielle en milieu hypoxémique,

- ils accroissent l’utilisation de l’oxygène lors de l’exercice,

- et ils améliorent la fonction mitochondriale du muscle squelettique.

[The nitrate-nitrite-NO pathway is emerging as a potential target to modify key physiologic abnormalities including late systolic left ventricular load from arterial wave reflections (which has deleterious short- and long-term consequences for the left ventricle), arterial vasodilatory reserve, muscle O2 delivery, and skeletal muscle mitochondrial function].

Ainsi, chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, les effets favorables des apports en nitrate NO3- pourraient s’observer à la fois:

- à court terme, améliorant la tolérance à l’exercice,

- et à long terme, soulageant de manière durable le travail du ventricule gauche.

[These effects have the potential for both immediate improvements in exercise tolerance and for long-term «disease modifying» effects].

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Consommation de légumes et hypertension artérielle

Golzarand, M., Bahadoran, Z., Mirmiran, P., Zadeh-Vakili, A. and Azizi, F. (2015) Consumption of nitrate-containing vegetables is inversely associated with hypertension in adults: a prospective investigation from the Tehran Lipid and Glucose Study. Journal of Nephrology. Sous presse.

(voir l'abstract ici)

Dans le cadre de la «Tehran Lipid and Glucose Study» [TLGS], les auteurs iraniens [Téhéran, République Islamique d’Iran] conduisent une étude prospective concernant pendant 3 ans 1546 sujets non hypertendus, âgés de 20 à 70 ans.

L’âge moyen des participants [665 hommes (43 %) et 881 femmes (57 %)] est de 38 ans.

Evaluée par un diététicien à l’aide d’un questionnaire portant sur l’année précédente, la consommation moyenne de légumes [nitrate-containing vegetables] est estimée, chez eux, à 298 grammes par jour. Les auteurs distinguent 3 lots de ~515 sujets, en fonction de leur consommation, faible, moyenne ou forte, en légumes, correspondant respectivement à 160, 267 et 428 grammes de légumes par jour.

▪ Lorsque, par un ajustement statistique, ils prennent en compte les calories de l’alimentation, les apports en fibres, en sodium et en potassium ainsi que la consommation en viande «transformée», ils constatent que, chez les sujets dont la consommation en légumes est pendant 3 ans quantitativement la plus importante, le risque de souffrir d’hypertension artérielle est réduit de manière statistiquement significative [After adjustement for total energy intake, fiber, sodium, potassium and processed meat, a significant inverse association was observed between nitrate-containing vegetables and the risk of hypertension in the highest tertile category (odds ratio 0.63 […] p for trend= 0.05)].

▪ En fonction de leur teneur en nitrate, les auteurs répartissent aussi les légumes en trois catégories:

- les légumes à faible teneur en nitrate: pommes de terre, fèves, tomates, concombre, courge, aubergine, haricots verts, carotte, ail, oignon, pastèque,

- les légumes à teneur modérée en nitrate: chou et navet,

- les légumes à forte teneur en nitrate: céleri, laitue et épinards.

Quand ils effectuent les calculs plus précisément pour chacune des trois catégories de légumes, à teneur en nitrate faible, modérée ou forte, ils n’observent pas d’association significative [There was no significant association of 3 year risk of hypertension across tertiles of low nitrate-, medium nitrate-, and high-nitrate vegetables]

Les auteurs font remarquer qu’à propos de l’association consommation de légumes – hypertension artérielle, le travail qu’ils présentent est la première étude prospective effectuée chez une population importante sur une durée prolongée de 3 ans [The present study is the first prospective population-based study to investigate the association of dietary nitrate-containing vegetables with risk of hypertension over a 3-year follow-up].

Comme elle montre que les personnes consommant le plus de légumes ont, en 3 ans, un risque de voir apparaître une hypertension artérielle réduit de 47 %, indépendamment de tout apport alimentaire en fibres ou en potassium, les auteurs envisagent la possibilité que les nitrates présents dans les légumes exercent l’effet préventif constaté à l’égard de la maladie hypertensive et de ses complications cardiovasculaires [Our findings indicate that subjects who consumed more nitrate-containing vegetables had a lower 3 year risk of hypertension, an effect that was independent of dietary fiber and potassium. This finding implies that dietary nitrate from vegetable sources may have a protective effect against development of hypertension and consequent cardiovascular complications].

L’étude n’est, certes, pas sans faiblesses. Les auteurs en sont conscients. Ils signalent à juste titre:

- le manque de données concernant les teneurs exactes en nitrate NO3- des légumes consommés,

- par voie de conséquence, l’absence de données concernant les apports quotidiens des sujets en nitrate NO3- et nitrite NO2-

[Lack of data on the nitrate content of the vegetables as well as dietary nitrate/nitrite was an important limitation].

Commentaire du blog

Les auteurs iraniens ont le sentiment, pour ne pas dire la conviction, que les nitrates présents dans les légumes sont bien les constituants qui leur procurent, sur le long cours, leur pouvoir préventif à l’égard de la maladie hypertensive et ses complications cardiovasculaires. Alors que tous les légumes contiennent des nitrates, ils utilisent ainsi, dans le titre puis tout au long de l’article, non le terme «vegetables» [légumes], mais la dénomination «nitrate-containing vegetables» [NVCs] [légumes contenant des nitrates].

A vrai dire, leur appréciation ne s’appuie pas sur leur propre enquête, mais sur les méta-analyses de Siervo et coll. (2013) et Lara et coll. (2016), qui regroupent respectivement 254 et 246 participants [rubriques du 11 septembre 2013 et du 8 mars 2016]. 

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Supplémentation en nitrate et effort en hypoxie

Bourdillon, N., Fan, J.-L., Uva, B., Müller, H., Meyer, P. and Kayser, B. (2015) Effect of oral nitrate supplementation on pulmonary hemodynamics during exercise and time trial performance in normoxia and hypoxia: a randomized controlled trial. Frontiers in Physiology doi:10.3389/fphys.2015.00288

(voir l'abstract ici)

Comme elle induit une vasoconstriction des vaisseaux pulmonaires, l’hypoxie alvéolaire a pour effet d’augmenter la pression artérielle pulmonaire (PAP), d’entraver la fonction cardiaque droite et ainsi la performance physique lors de l’exercice [Hypoxia-induced pulmonary vasoconstriction increases pulmonary arterial pressure (PAP) and may impede right heart function and exercise performance].

Quand il est formé à partir de la L-arginine sous l’effet des NO synthases, l’oxyde nitrique NO exerce des fonctions vasodilatatrices, notamment sur le système artériel pulmonaire. Mais l’effet, on le sait, s’atténue en cas d’hypoxie [However, its activity is suppressed in hypoxic conditions, resulting in decreased bioavailability]. Lorsque l’oxyde nitrique NO provient au contraire des nitrates NO3- alimentaires, par l’intermédiaire de la voie Nitrate-Nitrite-NO, il n’en est pas de même. Dans ce cas,  l’hypoxie facilite la réduction de l’ion nitrite NO2- en oxyde nitrique NO, ce qui permet à davantage de NO d’atteindre les tissus privés d’oxygène [Hypoxia facilitates the reduction of nitrite to NO, allowing more NO to be generated in tissues receiving less O2 or that are more metabolically active].

Les auteurs suisses [Université de Lausanne; Hôpital Universitaire de Genève] cherchent à vérifier si, en cas d’hypoxie, une supplémentation alimentaire en nitrate NO3- est en mesure d’atténuer l’élévation de la pression artérielle pulmonaire et d’améliorer ainsi la performance physique [We tested the hypothesis that nitrate supplementation would attenuate the increase in pulmonary arterial pressure at rest and during exercise in hypoxia, thereby improving exercise performance].

Ils présentent une étude randomisée en double aveugle portant sur 12 cyclistes de sexe masculin, âgés en moyenne de 31 ans et relativement bien entraînés (3 séances minimum d’entraînement par semaine).

Pendant 3 jours consécutifs, les sujets ingèrent:

- soit des gélules de placebo apportant 0.1 mmol kg-1 j-1 de chlorure de sodium Na Cl,

- soit des gélules apparemment identiques, apportant en réalité 0.1 mmol kg-1 j-1 de nitrate de sodium Na NO3, soit 6.2 mg de nitrate NO3- kg-1 j-1.

Puis en normoxie ou en hypoxie (11% d’oxygène dans l’air inspiré), ils effectuent sur cyclo-ergomètre:

- l’équivalent d’une course de 15 kilomètres,

- également, des épreuves physiques de 6 minutes à l’état stable, chacune à des puissances de 50, 100 et 150 watts et à une fréquence de pédalage d’environ 70 par minute [The participants performed three stages of steady-state submaximal cycling at 50, 100 and 150 W (~ 6 min each), whilst maintaining a constant pedaling rate of ~ 70 rpm].

Les auteurs mesurent:

- concernant la course des 15 kilomètres:

- le temps mis pour effectuer l’épreuve,

- l’oxygénation des tissus musculaires,

- concernant les épreuves à l’état stable, et par échocardiographie,

- le gradient de pression entre les pressions systoliques ventriculaire et auriculaire droites,  indicateur de la pression artérielle pulmonaire.

[We measured time-trial time-to-completion, muscle tissue oxygenation during time-trial and systolic right ventricle to right atrium pressure gradient (RV-RA gradient: index of pulmonary arterial pressure].

Comparativement à ce qui s’observe en normoxie, l’hypoxie sans supplémentation en nitrate:

- augmente le temps nécessaire pour effectuer les 15 kilomètres (d’en moyenne 491 secondes)

- diminue, pendant la même course, l’oxygénation des tissus musculaires [During 15 km time-trial, hypoxia lowered muscle tissue oxygenation (p <0.05 )]

- et, durant les épreuves à l’état stable, élève le gradient de pression entre les pressions systoliques ventriculaire et auriculaire droites [During steady state exercise, hypoxia elevated right ventricle-right atrium gradient (p> 0.05)].

Lorsque les épreuves, également effectuées en hypoxie, le sont après supplémentations alimentaires en nitrate NO3-, en comparant avec les résultats obtenus sous placebo, les auteurs suisses n’observent pas, contrairement à leur hypothèse de départ, d’amélioration des conditions hémodynamiques pulmonaires. Ils n’enregistrent pas non plus d’amélioration des performances physiques [Our findings indicate that oral nitrate supplementation does not attenuate acute hypoxic pulmonary vasoconstriction nor improve performance during time trial cycling in normoxia and hypoxia].

Les résultats négatifs leur font ne pas vraiment conseiller le recours aux supplémentations alimentaires en nitrate NO3- si l’objectif est de prévenir le développement d’une hypertension artérielle pulmonaire induite par l’hypoxie ou s’il est d’améliorer la performance physique en hypoxie de l’athlète entraîné [Our findings do not support nitrate supplementation in preventing the development of hypoxia-induced pulmonary hypertenion and improving exercise performance in hypoxia in trained athletes].

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Nitrates alimentaires et tension artérielle

Gee, L.C. and Ahluwalia, A. (2016) Dietary nitrate lowers blood pressure: Epidemiological, pre-clinical experimental and clinical trial evidence. Current Hypertension Reports 18:17 DOI 10.1007/s11906-015-0623-4

(voir l'abstract ici)

Les deux auteurs [L.C.G et A.A] de cette revue d’ensemble travaillent au «William Harvey Research Institute» ainsi qu’à la «London School of Medicine and Dentistry» de la «Queen Mary University» de Londres.

Elles font un point fort intéressant sur les effets des nitrates alimentaires à l’égard de la tension artérielle.

Le plan de l’article est le suivant:

▪ Introduction

Le fardeau de l’hypertension

Découverte de la possibilité d’une action préventive ou curative à l’égard de l’hypertension sous l’effet d’un régime alimentaire

Supplémentation en oxyde nitrique et santé cardiovasculaire

Le potentiel du nitrate inorganique – la circulation entéro-salivaire

▪ Travaux épidémiologiques

Apports en fruits et légumes, tension artérielle et risque d’apparition des maladies cardiovasculaires

Effets du régime traditionnel japonais sur la tension artérielle

Etudes expérimentales précliniques

▪ Essais cliniques

Chez le volontaire sain

Chez le patient

Chez le patient atteint d’hypertension artérielle

Chez le patient atteint de diabète de type 2

Chez le patient âgé et obèse

Chez le patient atteint d’artériopathie des membres inférieurs

▪ Considérations importantes

Bain de bouche antibactérien et circulation entéro-salivaire des nitrates

Sources alimentaire de nitrate et placebos

▪ Perspectives d’avenir et implications

Insuffisance cardiaque

Dialyse

▪ Conclusions

Cette excellente revue de synthèse reprend des notions déjà décrites dans le blog «Nitrates et santé – Le blog des nitrates». Elle met les données disponibles en perspective.

Certains points particuliers peuvent être relevés:

- Selon l’Organisation Mondiale de la Santé [OMS], dans le monde, les maladies cardiovasculaires sont responsables de 17.5 millions de décès par an, soit 31 % du total des décès. L’hypertension artérielle est en cause dans plus de la moitié des décès de nature cardiovasculaire. Dans le monde, l’hypertension artérielle est à l’origine d’environ 10 millions de décès par an.

- Comme on pouvait s’y attendre, il existe une relation linéaire entre la tension artérielle et le risque d’apparition des maladies cardiovasculaires. Mais, de façon plus inattendue, la relation se vérifie même en cas de chiffres tensionnels encore relativement modestes. Ainsi les risques d’apparition de maladies cardiovasculaires s’avèrent plus prononcés lorsque la tension artérielle systolique est comprise entre 115 et 129 mm Hg que lorsqu’elle est un peu plus basse, comprise entre 90 et 114 mm Hg.

- Les donneurs de NO comme la trinitrine libèrent leur NO assez rapidement. Les effets vasodilatateurs qu’ils induisent sont de courte durée; ils ne peuvent avoir d’effet réducteur prolongé sur la tension artérielle [However, with rapid NO release from these compounds, vasodilatory effects were acute and had no long-term ability to reduce blood pressure].

- 31 et 60 % des populations respectives du Royaume-Uni et des Etats-Unis font régulièrement appel à des bains de bouche antibactériens. Le retentissement défavorable des bains de bouche sur la circulation entéro-salivaire des nitrates fait courir à leurs utilisateurs des risques cardiovasculaires accrus [The potential cardiovascular implications of such widespread daily use of mouthwash is therefore somewhat concerning, particularly in western society where a multitude of other cardiovascular risk factors are already highly prevalent].

- La conclusion des auteurs britanniques est la suivante: En cas d’hypertension artérielle, le recours aux nitrates alimentaires devrait désormais constituer une aide dans la lutte anti-hypertensive à la fois efficace et peu onéreuse [Thus, dietary nitrate offers a potentially cheap and effective way to help reduce blood pressure in hypertensives]. Et pour une large part de la population, un régime riche en fruits et légumes, ou son équivalent, une supplémentation en nitrate NO3- sous forme de jus de betterave, sont vraiment à conseiller pour  raison sanitaire. Ils devraient, en effet, être à même d’exercer, au long cours, des effets bénéfiques significatifs sur la santé cardiovasculaire [In a large proportion of the general population, a diet rich in fruit and vegetables, or an alternative source of nitrate supplementation such as beetroot juice, is likely to be of signifiant benefit to cardiovascular health].

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Nitrates alimentaires et glaucome

Kang, J.H., Willett, W.C., Rosner, B.A., Buys, E., Wiggs, J.L. and Pasquale, L.R. (2016) Association of dietary nitrate intake with primary open-angle glaucoma. A prospective analysis from the Nurses’ Health Study and Health Professionals Follow-up Study. JAMA Ophtalmology 134, 294-303

(voir l'abstract ici)

L’augmentation de la pression intra-oculaire, propre au glaucome, est consécutive à un défaut d’écoulement de l’humeur aqueuse. On distingue

- le glaucome aigu, glaucome par fermeture de l’angle irido-cornéen (ou angle camérulaire), relativement rare,

- et le glaucome chronique, glaucome à angle irido-cornéen ouvert, beaucoup plus fréquent.

Les auteurs américains [Boston, Massachusetts] relatent les résultats d’une importante analyse prospective se penchant sur les liens statistiques pouvant exister entre les apports alimentaires en nitrate NO3- et le risque d’apparition du glaucome primaire à angle ouvert.

L’enquête est effectuée à partir de deux importantes cohortes prospectives:

- celle de la «Nurses’Health Study», qui, entre 1984 et 2002, réunit 63893 femmes,

- et celle de la «Professionals Follow-up Study», qui, entre 1986 et 2012, réunit 41094 hommes.

En entrant dans l’étude, les sujets ne doivent pas avoir d’élévation de la pression intra-oculaire. Ils sont tous âgés de plus de 40 ans.

Des questionnaires administrés à chacun des sujets, tous les 2 à 4 ans, permettent d’évaluer de manière semi-quantitative les apports quotidiens en nitrate. Les données sont soumises à une analyse multivariée, suivant le modèle de Cox [We calculated incidence rates of primary open-angle glaucoma by dividing the incident cases by person-years accrued for each intake category (quintiles). For multivariable analyses, we conducted Cox proportional hazards regression analysis stratified by age in months and the specific 2-year period at risk while controlling for potential glaucoma risk factors].

Les apports quotidiens des sujets participant à l’étude en nitrate NO3- sont ainsi divisés en cinq quintiles, le quintile 1 correspondant à un apport quotidien d’environ 80 mg NO3- j-1, le quintile 5 à un apport quotidien de 240 ou 250 mg NO3- j-1.

Le suivi portant sur 104987 sujets et 1678713 personnes-années, un total de 1483 cas de glaucome primaire à angle ouvert sont identifiés, à un âge moyen de 66 ans.

Les liens entre les apports quotidiens en nitrate NO3- et le risque relatif d’apparition du glaucome primaire à angle ouvert sont exprimés dans le tableau suivant:

 

 

Quintile 1

Quintile 2

Quintile 3

Quintile 4

Quintile 5

Femmes

Apports en nitrate (mg j-1)

80

114

142

175

238

 

 

 

 

 

 

 

Hommes

Apports en nitrate (mg j-1)

81

117

148

185

254

 

 

 

 

 

 

 

Risque relatif global pour l’ensemble

 

1 (par convention)

0.81

0.88

0.90

0.79

 

[Compared with the lowest quintile (quintile 1) of approximately 80 mg/d of nitrate, the pooled multivariable relative risk of primary open-angle glaucoma in the main model was

-  0.81 (95% CI, 0.6960.96) for quintile 2,

- 0.88 (95% CI, 0.75-1.04) for quintile 3,

- 0.90 (95% CI, 0.66-1.23) for quintile 4,

- 0.79 (95% CI, 0.66-0.93) for quintile 5 (P for trend = .02)].

D’importants apports alimentaires en nitrate, notamment sous forme de régimes riches en légumes verts, semblent associés à une diminution de 20 à 30 % du risque d’apparition du glaucome primaire à angle ouvert [Greater intake of dietary nitrate and green leafy vegetables was associated with a 20 % to 30 % lower primary open-angle glaucoma risk].

Et avec d’importants apports alimentaires en nitrate, le risque d’apparition du glaucome primaire à angle ouvert, lorsqu’il est, en outre, associé à une baisse précoce du champ visuel paracentral, semble même être diminué de 40 à 50 % [The association was particularly strong (40%-50% lower risk) for primary open-angle glaucoma with early paracentral visual field loss at diagnosis, for which ocular vascular dysregulation has been implicated].

Si elles viennent à être confirmées par des études ultérieures, de telles données sont susceptibles d’avoir d’importantes implications en matière de santé publique [These results, if confirmed in observational and intervention studies, could have important public health implications].

Commentaire du blog

L’étude laisse apparaître la possibilité d’un nouvel effet bénéfique des nitrates alimentaires, s’exprimant dans la sphère ophtalmologique. 

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Régime “vert” et santé cardiovasculaire

Rathod, K.S., Velmurugan, S. and Ahluwalia, A. (2015) A “green” diet-based approach to cardiovascular health? Is inorganic nitrate the answer? Molecular Nutrition and Food Research 60, 185-202

(voir l'abstract ici)

En 2012, au Royaume-Uni, sur 569.024 décès, 28 % soit 161.252 sont survenus dans un contexte cardiovasculaire. 46% de ces décès d’origine cardiovasculaire ont, pour leur part, fait suite à une affection coronarienne.

A l’égard des affections cardiovasculaires, il serait souhaitable, dans nos pays, de développer autant que possible les préventions primaire et secondaire, notamment par des moyens alimentaires [Importantly, a strategy for which there is growing and substantial support is to utilise dietary approaches as a lifestyle modification].

Au Royaume-Uni, le «Department of Health» [DOH] et le «National Health Service» [NHS] ont lancé une campagne, la campagne «5-a-day» qui encourage la population à consommer des fruits et des légumes. Une méta-analyse récente montre que la consommation quotidienne de 5 fruits et légumes s’associe significativement à une réduction de mortalité cardiovasculaire [However quite surprisingly, the beneficial effects of such diets relate completely to reductions in cardiovascular diseases and not cancer mortality (Wang et al., 2014)].

Conseillé aux Etats-Unis, le régime DASH [Dietary Approaches to Stop Hypertension], qui mène à la consommation de 7 fruits et légumes par jour, diminue en moyenne, après 8 semaines de prescription, les tensions artérielles systolique et diastolique, respectivement, de 2.8 et 1.1 mm Hg. Selon une méta-analyse regroupant 61 études prospectives et un million de sujets adultes, une augmentation, dans la population générale, de la tension artérielle systolique de 2 mm Hg entraîne une augmentation de l’incidence des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde, respectivement, de 10 et 7%. Il est vraisemblable que la réduction de la tension artérielle systolique favorisée par l’apport important et régulier de fruits et de légumes explique l’effet favorable que ce dernier exerce sur les complications cliniques cardiovasculaires [Thus, it is possible that the reduction in blood pressure caused by fruit and vegetable rich diets accounts for the associated reported decreases in coronary heart disease  and stroke].

On a d’abord pensé que l’effet favorable cardiovasculaire des fruits et des légumes était dû ou aux vitamines anti-oxydantes, ou à l’ion potassium (K+) qu’ils contiennent. En réalité, les études et méta-analyses écartent chacune de ces deux interprétations hypothétiques [The belief that anti-oxidant vitamins may be accountable for these effects has lost favour with several large-scale clinical trials of different antioxidant vitamins failing to reproduce the effects of a diet rich in fruits and vegetables, an observation reinforced by recent meta-analyses […] More recent assessments find no significant effect of a single K+ supplementation on blood pressure in meta-analyses].

On sait que les régimes riches en nitrate NO3- et/ou en nitrite NO2- ont tendance à abaisser la tension artérielle. Ils ont aussi un effet antiplaquettaire. L’attention se porte donc légitimement sur le rôle éventuel des ions nitrate NO3-, présents, on le sait, en grande quantité dans les légumes.

Le reste de cette revue de synthèse adopte le plan suivant:

1.2 Histoire de la Médecine. L’utilisation thérapeutique des ions nitrite et nitrate

1.3 Apports alimentaires en nitrate et nitrite

2.0 Autre voie aboutissant à la synthèse d’oxyde nitrite NO: la circulation entérosalivaire des nitrates

2.1 Réduction de l’ion nitrate en ion nitrite

2.2 Réduction de l’ion nitrite en oxyde nitrique

3.0 Intérêt des ions nitrite et nitrate en thérapeutique

3.1 Nitrite/nitrate en tension artérielle

3.2 Nitrite/nitrate et fonction vasculaire

3.3 Nitrite/nitrate et lipides

3.4 Nitrite/nitrate et réactivité plaquettaire

3.5 Nitrite/nitrate et lésions d’ischémie-reperfusion

3.6 Nitrite/nitrate et hypertension pulmonaire

4.0 Griefs

4.1 Nitrite/nitrate et méthémoglobinémie

4.2 Nitrite/nitrate et carcinogénèse

5.0 Conclusion

Concernant les griefs éventuels, les auteurs britanniques (William Harvey Institute, Barts -London Medical School, University of London] se montrent rassurants:

▪ Chez l’adulte, de très fortes doses de nitrite NO2- sont nécessaires avant que n’apparaisse une augmentation significative du taux de méthémoglobine. Il n’existe pas de risque réel de méthémoglobinémie après l’ingestion de nitrate NO3- [Together, these studies suggest that extremely high levels of NO2- are required before clinical signficant methaemoglobinaemia occurs, but also that it is unlikely that the ingestion of NO3- poses any significant methaemoglobinaemia risk].

▪ Les études prospectives à notre disposition ne montrent pas de réelle association entre les apports alimentaires en nitrate ou nitrite et le risque de cancer de l’estomac [Large prospective studies do not support the hypothesis of an association between ingestion of NO3- or NO2- and stomach cancer].

Dans leur conclusion, les auteurs soulignent deux points:

- Les travaux à notre disposition sont rassurants: les nitrates alimentaires sont bien tolérés [Although there are on-going concerns regarding dietary NO3- and carcinogenesis, reassuringly, these concerns to date remain unsupported].

- Chez l’homme, les études portant sur les effets bénéfiques des supplémentations en nitrate sont encore relativement brèves: elles ne dépassent jamais 4 semaines. Des études cliniques de plus longue durée sont nécessaires avant qu’il devienne légitime de recommander, à titre préventif ou thérapeutique, l’utilisation prolongée et régulière des nitrates alimentaires [Thus far, there have been no studies exploring the beneficial effects of NO3- supplementation in humans beyond 4 weeks. Therefore, to be in a position to reappraise the acceptable limits of both NO3- and NO2-, it is critical that long-term clinical studies are performed before regular use of inorganic NO3- can be recommended for any clinical indication].

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Nitrate et petit pot pour bébé

Chetty, A. A. and Prasad, S. (2016) Flow injection analysis of nitrate and nitrite in commercial baby foods. Food Chemistry 197, 503-508

(voir l'abstract ici)

En 2011, les auteurs fidjiens [Faculté des Sciences, de la Technologie et de l’Environnement, Université du Pacifique Sud, Suva] ont déjà rapporté les résultats des mesures de teneurs en nitrate NO3- qui, effectuées avec une technique d’analyse par injection en flux continu, concernaient huit fruits et légumes de leur pays: citrouille, haricot vert, aubergine, fruit du jacquier, poivron, concombre, fruit de l’arbre à pain et tomate [rubrique du 3 mai 2012].

Ils rapportent maintenant les résultats de mesures effectuées avec la même technique d’analyse sur des petits pots pour bébés commercialisés dans les îles Fidji.

De diverses variétés, les petits pots pour bébés sont faits de mélanges multiples de légumes, de céréales, de fruits et de lait [The commercial baby food varieties chosen comprised of vegetables, cereals, fruits and milk].

Les concentrations en nitrate NO3- des petits pots pour bébés analysés s’échelonnent entre 8 et 220 mg NO3- kg-1.

Les petits pots pour bébés qui ne contiennent pas de légumes, mais sont faits à partir de fruits et de céréales, ont des concentrations moyennes en nitrate NO3- inférieures à 21 mg NO3- kg-1.

Par contre, les petits pots pour bébés à base de légumes ont des concentrations en nitrate NO3- plus élevées. Le tableau ci-dessous montre les concentrations moyennes, maximales et minimales en nitrate de diverses variétés de petits pots pour bébés à base de légumes, exprimées en mg NO3- kg-1.

 

Moyenne

Maximum

Minimum

Carotte, brocoli, maïs

199

220

180

Citrouille, maïs

178

184

172

Maïs, poulet

42

45

38

Légumes, agneau

136

141

123

Légumes, pâtes

46

50

45

Carottes, riz

88

89

87

Ces fortes concentrations en nitrate NO3- des petits pots pour bébés contenant des légumes ont déjà été constatées dans d’autres études menées au Portugal, en Espagne, en Estonie. Les valeurs peuvent être supérieures à 200 mg NO3- kg-1 lorsque le contenu est à base de brocoli et/ou de carotte [Similar studies carried out in Portugal (Vasco & Alvito, 2011), Spain (Hardisson et al., 1996) and Estonia (Tamme et al., 2006) have reported nitrate values higher than 200 mg kg-1 for baby foods containing broccoli and/or carrots].

Les auteurs fidjiens observent qu’évaluée à 48.66 mg NO3- kg-1 la concentration moyenne en nitrate NO3- des petits pots pour bébés soumis à leur analyse est inférieure à la limite administrative supérieure fixée par l’Union européenne [The average nitrate values fall below the allowable nitrate content for commercial baby foods as stated in the European Union legislation].

Ils font remarquer que jamais une publication scientifique n’a jusqu’à présent fait état d’un cas de méthémoglobinémie du nourrisson consécutif à la consommation d’un petit pot pour bébé [However, cases of infantile methemoglobinemia induced through commercial baby food intake have not been detailed in literature].

Commentaires du blog

En modification d’une régulation de 2006, un avis de la Commission européenne émis le 2 décembre 2011 soumet à réglementation les concentrations de nitrate NO3- dans les petits pots pour bébés et jeunes enfants. Il fixe la limite supérieure à 200 mg NO3- kg-1 [EU (2011) Commission regulation (EU) No 1258/2011 of 2 December 2011 amending Regulation (EC) No 1881/2006 as regards maximum levels for nitrates in foodstuffs].

Aucune considération d’ordre scientifique n’accompagne l’avis. Tout se passe comme si l’administration européenne cherchait plutôt ici à se conformer aux valeurs habituellement rencontrées.

On rappellera qu’il y a une vingtaine d’années une étude américaine avait constaté des taux de nitrate extrêmement élevés dans des petits pots pour bébés à base de betteraves. Les concentrations y étaient, en moyenne, de 2200 mg NO3- kg-1. [Dusdieker et coll., 1994].

Quoi qu’il en soit et quelle que soit sa concentration en nitrate, le petit pot pour bébé ne fait courir aucun risque de méthémoglobinémie au nourrisson si, comme il se doit et comme la pratique en est très habituelle, il lui est proposé dès l’ouverture, et garde ainsi ses conditions de stérilité.

On comprend pourquoi aucun cas de méthémoglobinémie du nourrisson consécutive à la consommation d’un petit pot pour bébé n’a jamais été décrit dans la littérature médicale. La norme européenne est purement arbitraire. Elle n’a pas de base scientifique.

Par contre, comme c’est le cas également avec la soupe de légumes (carottes notamment), il faut absolument éviter, avant consommation, de laisser trop longtemps un petit pot pour bébé à température ambiante. Le développement dans le petit pot d’une pullulation microbienne [> 106 germes ml-1] risquerait de transformer, en partie ou en totalité, les nitrates en nitrites, faisant courir au nourrisson un risque de méthémoglobinémie. On respectera les règles classiques et élémentaires d’hygiène. Lorsqu’il est déjà ouvert, un petit pot ne doit pas, avant consommation, rester plus de 6 heures à température ambiante, plus de 24 heures au réfrigérateur.

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