Nitrate, lait maternel et entérocolite nécrosante du prématuré

Yazji, I., Sodhi, C.P., Lee, E.K., Good, M., Egan, C.E., Afrazi, A., Neal, M.D., Jia, H., Lin, J., Ma, C., Branca, M.F., Prindle, T., Richardson, W.M., Ozolek, J., Billiar, T.R., Binion, D.G., Gladwin, M.T. and Hackam, D.J. (2013) Endothelial TLR4 activation impairs intestinal microcirculatory perfusion in necrotizing enterocolitis via eNOS-NO-nitrite signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Sates of America 110, 9451-9456

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Principale cause gastro-intestinale de mortalité chez le prématuré, l’entérocolite nécrosante est de fréquence croissante. Elle se caractérise par l’apparition sur l’intestin grêle et le gros intestin de multiples aires d’ischémie et de nécrose. Le lait maternel pourrait être le meilleur agent protecteur.

On a pu constater à l’occasion d’entérocolites nécrosantes expérimentales que les souris congénitalement déficientes en récepteur de type Toll 4 [TLR4] développent alors une moindre inflammation muqueuse et moins de lésions nécrotiques, laissant supposer que le récepteur TLR4 joue ainsi un rôle pathogénique à l’égard de l’affection.

Les auteurs américains [Children’s Hospital of Pittsburgh; University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Etats-Unis] conduisent une étude portant sur des souris manquant du récepteur TLR4 sur les cellules endothéliales. Ils confirment qu’il convient que ce récepteur TLR4 soit activé pour que, via une réduction d’expression de la NO synthase endothéliale [eNOS], la perfusion intestinale s’en trouve diminuée et qu’en résultent des lésions de nécrose intestinale [Using a unique mouse system in which we selectively deleted TLR4 from the endothelium, we now show that endothelial TLR4 activation is required for necrotizing enterocolitis development and that endothelial TLR4 activation impairs intestinal perfusion without effects on other organs and reduces eNOS expression via activation of myeloid differentiation primary response gene 88].

Lorsqu’elle est menée sur des souris déficientes en NO synthase endothéliale [eNOS-/- mice], l’expérience fait apparaître des lésions d’entérocolite nécrosante encore plus marquées [eNOS-deficient mice developed an extremely severe form of necrotizing enterocolitis].

Selon les auteurs, les concentrations de nitrate NO3- dans le lait maternel humain, dans le lait maternisé et dans le lait de souris sont, en moyenne et respectivement, de 2.5, 0.9 et 2.2 mg l-1. A des souris soumises à une entérocolite nécrosante expérimentale, ils administrent, dans un deuxième temps, par gavage quotidien:

- des solutions de nitrate de sodium NaNO3 contenant soit 3.1 mg soit 6.2 mg NO3- l-1,

- ou des solutions de nitrite de sodium NaNO2 contenant 0.5 mg NO2- l-1.

Ils observent que les lésions de l’iléon terminal sont alors moins importantes. La diminution du score de sévérité des lésions est plus nette lorsque la solution de nitrate de sodium contient 6.2 mg NO3- l-1 que lorsqu’elle contient 3.1 mg NO3- l-1; et la diminution est encore plus nette lorsqu’on fait appel à une solution de nitrite de sodium contenant 0.5 mg NO2- l-1. Dans ce dernier cas, l’administration d’un traceur fluorescent [tomato lectin], permet d’observer une nette amélioration concomitante de la microcirculation intestinale [Newborn mice were administered sodium nitrate at two concentrations […] and the degree of necrotizing enterocolitis were assessed. […] Administration of sodium nitrate within the formula significantly reduced necrotizing enterocolitis severity. Importantly, the administration of sodium nitrite – which is known to serve as a vasodilator upon conversion from nitrate – also significantly reduced the severity of necrotizing enterocolitis. The reduction in necrotizing enterocolitis severity after the administration of nitrite correlated with a marked improvement in the degree of perfusion of the intestinal microcirculation].

Ainsi, selon les auteurs américains, en cas d’entérocolite nécrosante du prématuré, il est possible, par la voie nitrate alimentaire-nitrite-oxyde nitrique, de restaurer la qualité de la vascularisation intestinale et ainsi d’atténuer la sévérité des lésions. Ils voient là une explication possible du rôle bénéfique du lait maternel [These findings demonstrate that nitrate-nitrite-NO signaling can restore intestinal perfusion and attenuate the severity of necrotizing enterocolitis and also provide mechanistic insights to explain the protective effects of breast milk in this devastating disease].

Commentaire du blog

Les constatations expérimentales des auteurs retiennent l’attention. Mais leurs déductions méritent discussion.

Chez le nourrisson né à terme comme chez le nourrisson prématuré, la voie nitrate alimentaire-nitrite-NO n’est pas encore fonctionnelle. Pendant les six premiers mois de la vie, la flore microbienne nitratoréductrice de la cavité buccale est absente, ou très faiblement développée. A cet âge, alors que la concentration salivaire en nitrate NO3- peut être élevée (pouvant par exemple atteindre 250 mg NO3- l-1), aucune transformation des nitrates salivaires en nitrites salivaires n’a lieu. La concentration salivaire en nitrite s’avère toujours nulle ou quasi nulle.

Pour cette raison, chez le prématuré, il semble difficile d’envisager que les nitrates provenant du lait maternel soient soumis à un cycle entérosalivaire complet, qui puisse les transformer finalement en oxyde nitrique NO vasodilatateur en regard de la vascularisation intestinale.

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Apports alimentaires en nitrate chez le sportif entraîné

Jonvik, K.L., Nyakayiru, J., Van Dijk, J.-W., Wardenaar, F.C., Van Loon, J.J.C. and Verdijk, L.B. (2016) Habitual dietary nitrate intake in highly trained athletes. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism. Sous presse.

(voir l'abstract ici)

Les estimations des apports alimentaires en nitrate NO3- dans la population générale, fournies par la littérature scientifique, commencent à être relativement anciennes. Elles datent d’il y a une vingtaine d’années. Les apports en nitrate sont estimés, en Europe entre 31 et 185 mg NO3- j-1 (Gangolli et coll., 1994), aux Etats-Unis entre 40 et 100 mg NO3- j-1 (Mensinga et coll., 2003).

On manque d’informations sur les apports alimentaires en nitrate dans diverses sous-population [At present, there are no data on nitrate intake in different subpopulations].

Très riche en nitrate, le jus de betterave est pourvu, on le sait, d’effet ergogénique favorable. Via la voie nitrate-nitrite-NO, il accroît la biodisponibilité en oxyde nitrique NO [Beetroot juice, used as a carrier of dietary nitrate, has become a popular supplement due to the reported ergogenic and cardioprotective properties. Dietary nitrate can increase the bioavailability of nitric oxide (NO) through the nitrate-nitrite-NO pathway].

Certains travaux laissent entendre que les athlètes très entraînés pourraient être moins sensibles que les athlètes moins entraînés aux effets ergogéniques des nitrates (Porcelli et coll., 2014 [Cf. rubrique du 10 septembre 2015]). Une explication avancée serait que les athlètes fortement entraînés bénéficieraient de plus importants apports alimentaires en nitrate [It has been suggested that highly trained athletes are less responsive to the ergogenic properties of nitrate when compared with recreational athletes (Porcelli et al., 2014) […]. One possible explanation for […] the suggested blunted responsiveness to nitrate supplementation in well-trained athletes could be a greater habitual nitrate intake].

Ces considérations conduisent les auteurs néerlandais [Nimègue et Maastricht, Pays-Bas] à évaluer, entre septembre et décembre 2015, les apports quotidiens en nitrate NO3- de 553 athlètes nationaux de haut niveau (327 hommes; 226 femmes). Les sportifs répondent à des questionnaires. Les teneurs en nitrate des différents aliments ingérés retenues sont celles de la littérature.

Chez ces athlètes de haut niveau, les apports alimentaires en nitrate sont compris entre 19 et 525 mg NO3- j-1, la moyenne étant de 106 mg NO3- j-1. Il est légèrement plus important chez les athlètes féminines que chez les athlètes masculins, la moyenne des apports alimentaires en nitrate étant, dans cette étude, de 109 mg NO3- j-1 chez les premières, de 104 mg NO3- j-1 chez les seconds (P = 0.046).

Si l’on répartit les athlètes néerlandais en trois catégories: sport d’équipe (n = 242), discipline de force (n=71), discipline d’endurance (n = 240), les apports en nitrate apparaissent moins importants chez les athlètes de la première catégorie que chez ceux de la seconde (P = 0.024) et de la troisième (P < 0.001). Par contre, il n’existe pas de différence statistiquement significative entre les apports moyens en nitrate des athlètes des disciplines de force et les apports moyens en nitrate des athlètes d’endurance [No differences were observed for nitrate intake between strength and endurance athletes].

Des informations sont obtenues sur d’éventuels recours à des suppléments alimentaires à base de jus de betterave chez 327 des 553 athlètes. Dans ce sous-groupe de 327 sportifs, on apprend que 21%, soit 68 d’entre eux, ont eu recours dans le passé, à un moment ou à un autre [at some time in the past], au jus de betterave. En fonction des catégories, ce recours éventuel au jus de betterave a eu lieu chez:

- 10 % des sportifs jouant en équipe (8/84),

- 19 % des athlètes de disciplines de force (10/53),

- 26 % des sportifs d’endurance (50/190).

En conclusion, les auteurs néerlandais pensent que, chez le sportif, une augmentation des apports quotidiens en légumes riches en nitrate pourrait se justifier, au même titre que le recours aux supplémentations ponctuelles en jus de betterave [Most of the variation in nitrate intake can be explained by the athletes’ vegetable intake. Increasing the intake of nitrate-rich vegetables in the habitual diet could potentially be used as an alternative strategy for nitrate supplementation].

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Régime riche en nitrate et performance sportive

Porcelli, S., Pugliese, L., Rejc, E., Pavei, G., Bonato, M., Montorsi, M., La Torre, A., Rasica, L. and Marzorati, M. (2016) Effects of a short-term high-nitrate diet on exercise performance. Nutrients, 8, 534; doi: 3390/nu8090534

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Un certain nombre d’études ont montré que la supplémentation en nitrate exerce des effets favorables sur la performance physique et sportive [It has been reported that nitrate supplementation can improve exercise performance].

Les auteurs italiens [Segrate, Milan, Rome] et américain [Louisville, Kentucky, USA] cherchent à vérifier si un régime alimentaire riche en nitrate exerce les mêmes effets.

7 hommes en bonne santé (âge moyen: 25 ans, poids moyen: 66 kg) participent à une étude randomisée, en cross over. Pendant 6 jours, ils reçoivent:

- soit un régime particulièrement riche à la fois en épinards (environ 40 grammes par jour) et en chou cavalier, ou chou collard (environ 80 grammes par jour), apportant en moyenne 500 mg de nitrate NO3- j-1,

- soit un régime plus proche du régime standard, apportant en moyenne 180 mg de nitrate NO3- j-1.

Le 6ème jour, les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2- sont vérifiées après plus de 2 heures et demie de jeûne. Les concentrations plasmatiques moyennes en nitrate NO3- et en nitrite NO2- sont significativement plus élevées dans le premier groupe [respectivement, 7.9 mg NO3- l-1 et 16.1 µg NO2- l-1] que dans le second [respectivement, 1.4 mg NO3- l-1 et 11.0 µg NO2- l-1].

Par comparaison avec les sujets du second groupe, les auteurs observent, chez les sujets du premier groupe, c’est-à-dire ceux qui consomment un régime riche en nitrate:

- une réduction significative de la consommation en oxygène VO2 pendant un exercice physique d’intensité modérée sur cyclo-ergomètre [1.178 versus 1.269 L min-1],

- une augmentation significative de la puissance musculaire lors d’une série de contractions isométriques quadricipitales intenses et intermittentes [357 versus 254 watts kg-1,

- ainsi qu’une amélioration de la performance lors de sprints répétés sur cyclo-ergomètre.

Les données recueillies suggèrent qu’avec le régime riche en nitrate nous ayons désormais à notre disposition un moyen simple et efficace d’améliorer les performances physiques et sportives [These findings suggest that a high-nitrate diet could be a feasible and effective strategy to improve exercise performance].

Commentaire du blog

On estime que, selon les pays, la consommation quotidienne en nitrate NO3- varie en moyenne entre 50 et 130 mg. Elle peut atteindre 280 mg chez le végétarien, dépassant la Dose Journalière Admissible [DJA] de 3.7 mg NO3- kg-1 de poids corporel édictée en 1962 par le Comité d’Experts sur les Additifs Alimentaires de l’OMS et de la FAO (JECFA)

Les apports quotidiens de 500 mg de nitrate NO3- auxquels se réfère cette étude s’avèrent encore supérieurs. Correspondant à 7.58 mg NO3- kg-1 de poids corporel, ils dépassent largement la DJA de l’OMS, DJA dont le blog «Nitrates et santé – Le blog des nitrates» a déjà montré l’inutilité [rubrique du 6 septembre 2016].

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Couplage NO synthase endothéliale – xanthine oxydoréductase chez la souris

Peleli, M., Zollbrecht, C., Montenegro, M.F., Hezel, M., Zhong, J., Persson, E.G., Holmdahl, R., Weitzberg, E., Lundberg, J.O. and Carlström, M. (2016) Enhanced XOR activity in eNOS-deficient mice. Effects on the nitrate-nitrite-NO pathway and ROS homeostasis. Free Radical Biology and Medicine 99, 472-484

(voir l'abstract ici)

La xanthine oxydoréductase [XOR] est une enzyme connue de longue date pour sa capacité à catalyser l’oxydation de l’hypoxanthine en xanthine, puis de la xanthine en acide urique. Depuis quelques années, on sait qu’elle se comporte également comme une nitrate- et une nitrite- réductase [[…] it was reported that the enzyme might possess nitrate and nitrite reductase activity].

Contrairement à d’autres équipes, les auteurs suédois [Karolinska Institute, Stockholm et Université d’Uppsala, Suède] avaient précédemment constaté que les souris déficientes en NO synthase endothéliale, les souris eNOS-/-, pouvaient conserver des teneurs plasmatiques en nitrite NO2- normales [An early observation in our group that motived the present study was that plasma nitrite levels were not reduced in eNOS deficient mice, which is in sharp contrast to some earlier studies reporting markedly lower levels in these animals]. Ils ont donc eu l’idée de vérifier si, chez la souris, le déficit en NO synthase endothéliale pouvait s’associer ou non à des modifications de l’expression ou de l’activité de la xanthine oxydoréductase [XOR].

Ils comparent des souris déficientes en NO synthase endothéliale (eNOS-/-) à des souris contrôles de type sauvage.

Ils constatent que l’activité de la xanthine oxydoréductase est plus marquée chez la souris déficiente en NO synthase endothéliale (eNOS-/-) que chez la souris témoin de type sauvage.

En effet, une heure après une injection intrapéritonéale de nitrate de sodium NaNO3, on constate

- une augmentation de la concentration plasmatique en nitrate NO3- moins prononcée chez la souris eNOS-/- que chez la souris témoin,

- à l’inverse, une augmentation de la concentration plasmatique en nitrite NO2- nettement plus prononcée chez la souris eNOS-/- que chez la souris témoin.

La transformation nitrate-nitrite se trouve donc nettement majorée chez la souris déficiente en NO synthase endothéliale.

Comme les auteurs le montrent dans l’étude, les fortes élévations, après apport de nitrate de sodium, de la concentration plasmatique en nitrite NO2- et de la transformation nitrate-nitrite chez la souris déficiente en NO synthase endothéliale (eNOS-/-) s’effacent si l’animal reçoit, par ailleurs, dans sa boisson, une semaine durant, un inhibiteur sélectif de la xanthine oxydoréductase, le fébuxostat (connu en France sous le nom commercial d’AdenuricR).

Ce travail apporte donc la démonstration, chez la souris, de l’existence d’un réel couplage entre la NO synthase endothéliale et la xanthine oxydoréductase, régulant de la sorte la biodisponibilité en oxyde nitrique. Il reste à déterminer si le couplage entre les deux enzymes a également lieu chez l’homme, notamment chez le patient atteint de maladie cardiovasculaire, dont l’activité de la NO synthase endothéliale est, on le sait, souvent diminuée [Our novel findings suggest the existence of a crosstalk between eNOS and XOR, which modulates the nitrate-nitrite-NO pathway to regulate NO bioavailability […]. Further studies are warranted to explore if this also occurs in humans and especially in subjects with cardiovascular disease, where vascular eNOS function is often compromised].

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Stratégies de renforcement en NO

Bryan, N. (2015) Nitric oxide enhancement strategies. Future Science OA 1 (1), DOI 10.4155/fso.15.48

(voir l'abstract et le texte entier ici)

En médecine cardiovasculaire, on ne connaît pas, semble-t-il, de découverte plus importante que celle de l’oxyde nitrique NO et de ses propriétés [The discovery of NO and its function has been said is one of the most important in the history of cardiovascular medicine]. En 1998, elle a valu le prix Nobel de Physiologie et de Médecine à trois scientifiques: Louis J. Ignarro, Robert Furchgott et Ferid Murad. Selon le comité Nobel, «la transmission de signal par un gaz qui, produit dans une cellule, traverse ensuite les membranes cellulaires avant de réguler les fonctions d’une autre cellule, est un phénomène biologique tout à fait nouveau » [«The signal transmission by a gas that is produced by one cell, penetrates through membranes and regulates the function of another cell, represents an entirely new principle for signaling in biological systems»].

Depuis l’attribution du prix Nobel en 1998, plus de 130000 articles scientifiques ont été consacrés au radical NO. L’auteur américain [Baylor College of Medicine, Houston, Texas, Etats-Unis] entend ici faire le point sur les différentes stratégies propres à augmenter la biodisponibilité en oxyde nitrique dans le corps humain. Certaines sont d’ores et déjà à la disposition du médecin. D’autres sont seulement à l’état de projet.

Les moyens dès maintenant disponibles sont les apports alimentaires en nitrate NO3-, les apports alimentaires en nitrite NO2-, les apports de NO par inhalation et les vasodilatateurs nitrés.

▪ Les apports en nitrate ou en nitrite peuvent restaurer l’homéostasie en oxyde nitrique NO en cas de dysfonction endothéliale, comme c’est le cas dans diverses affections caractérisées par une insuffisance en NO [Nitrite and nitrate therapy or supplementation may restore NO homeostasis from endothelial dysfucntion providing benefit in a number of diseases characterized by NO insufficiency.]

Outre les apports en nitrate provenant des aliments, signalons la possibilité d’apports en nitrate provenant de cachets. Il en existe aux Etats-Unis […a patented nitrite formulation […] marketed as a neutratical in the form of an orally disintegrating tablet].

▪ L’apport de NO par inhalation provoque une vasodilatation pulmonaire sélective. On l’utilise depuis plusieurs décennies dans le but d’augmenter la teneur vasculaire pulmonaire en NO et, ainsi, la concentration locale en guanosine monophosphate cyclique [cGMP].

▪ Les vasodilatateurs nitrés dont l’emploi est autorisé aux Etats-Unis pour le traitement des affections cardiovasculaires sont la nitroglycérine ou trinitrine, le mononitrate d’isosorbide, le dinitrate d’isosorbide, le nitrite d’amyle et le nitroprussiate de sodium. L’utilisation du tétranitrate de pentaérythritol a aussi été autorisée aux Etats-Unis pendant des années, avant que son emploi ne soit, en fait, remplacé par ceux du mono- et du dinitrate d’isosorbide [Pentaerytrityltetranitrate has been approved for use in the US for many years, but has been largely replaced by ISDN and IS-5N].

Bien que faisant, ou ayant fait, l’objet d’études, certaines façons d’augmenter la biodisponibilité en oxyde nitrique NO ne sont pas, encore, opérationnelles. Elles sont prometteuses. Ce sont les médicaments hybrides donneurs de NO, les diazeniumdiolates ou NONOates, et les nanoparticules libératrices de NO

▪ Les médicaments hybrides donneurs de NO sont potentiellement nombreux. Le principe est d’associer une substance médicamenteuse à un groupement chimique libérateur de NO, dans le but, soit de diminuer les effets indésirables du médicament, soit d’en augmenter l’efficacité.

Historiquement, le produit pilote fut un dérivé d’anti-inflammatoire non stéroïdien, le Naproxcinod, ou NO-naproxen, produit par la société NicOx. Malgré des premiers résultats précliniques et cliniques prometteurs, la Food and Drug Administration [FDA] exigea des compléments d’enquête chez l’homme, pour vérifier la sécurité cardiovasculaire et gastro-intestinale du produit, puis en rejeta la commercialisation. La société NicOx dépensa ainsi 10 ans et 100 millions d’euros dans l’entreprise. Il n’est pas certain que l’ensemble de l'industrie pharmaceutique soit prête, du moins pour un certain temps, à se lancer dans d’autres études de ce genre [Many pharmaceutical companies have invested millions of dollars in this strategy and although the preclinical and clinical data looked very promising, the FDA outright rejected the first of its kind Naproxcinod, a NO-naproxen drug developed by NicOx. The FDA review recommended further trials in humans to assess the safety on a cardiovascular and gastrointestinal level. NicOx spent about 10 years and 100 million euros (US$127.6 million) to fund the USA launch of its lead anti-inflammatory drug. This ruling was a major blow to the strategies and pipeline products of big pharma and small biotech. It is currently unclear how industry will respond to further development of this technology].

▪ Les diazeniumdiolates, ouNONOates, sont des composés de structure R1R2NN(O)=NOR3 libérant spontanément du NO. Les résultats sont intéressants chez l’animal, mais leur utilité clinique reste à démontrer chez l’homme. Seul un cas isolé, celui d’un patient atteint d’insuffisance respiratoire aiguë traité avec succès, a été rapporté.

▪ Enfin, les nanoparticules libératrices de NO font naître de grands espoirs. Elles laissent entrevoir des possibilités de traitements ciblés, sans effets secondaires systémiques. On peut imaginer des actions ciblées anticancéreuses ou bien, en chirurgie orthopédique, des préventions d’infections microbiennes, notamment à germes résistants [Nanoparticle delivery of NO is an emerging field, particularly in cancer biology. NO-eluting stents or NO coating of orthopedic implants for preventing biofilm growth and infection is an area of active development […] Nanoparticle delivery of NO shows enormous promise in infections, specifically antibiotic-resistant bacteria[…] (The same is true for) targeted delivery of NO to cancer cells whereby NO at the right concentration can kill rapidly dividing cancer cells].

Selon l’auteur américain, le développement de technologies NO sûres et efficaces ne pourra que transformer l’avenir de la thérapeutique. Dans la médecine de demain, il conviendra de reconnaître et de diagnostiquer, avant même l’apparition des premiers symptômes, les phases de début de l’insuffisance en oxyde nitrique NO, puis de mettre en œuvre les traitements de supplémentation en NO les plus adaptés [Development of safe and efficacious nitric oxide technologies will transform disease management. Being able to diagnose or recognize patients at the earliest stages of NO insufficiency prior to the onset and progression of symptoms or disease, and then implement NO therapies will likely lead to effective prevention strategies].

Commentaire du blog

A ces moyens alimentaires et médicamenteux d’augmenter la biodisponibilité en oxyde nitrique NO, on pourrait ajouter des moyens non alimentaires et non médicamenteux. Activant les NO synthases, ceux-ci augmentent la synthèse endogène en oxyde nitrique NO. Ce sont:

- les activités physiques et sportives,

- et, très vraisemblablement aussi, le séjour prolongé en altitude.

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Supplémentation de 6 jours en nitrate et performance sportive

Kramer, S.J., Baur, D.A., Spicer, M.T., Vukovich, M.D. and Ormsbee, M.J. (2016) The effects of six days of dietary nitrate supplementation on performance in trained CrossFit athletes. Journal of the International Society of Sports Nutrition 13.39 DOI 10.1186/s12970-016-0150-y

(voir l'abstract ici)

Les auteurs américains [Université d’Etat de Floride, Tallahassee, USA] et sud-africain [Université de KwaZulu-Natal, Durban] cherchent à savoir si une supplémentation orale en nitrate NO3- de plusieurs jours améliore ou non les performances sportives vingt-quatre ou quarante-huit heures plus tard.

Douze athlètes de sexe masculin, âgés de 20 à 35 ans, adeptes de l’entraînement croisé (ou CrossFit) participent à une étude randomisée, en double aveugle et cross over.

Pendant 6 jours consécutifs, ils reçoivent:

- soit 8 mmol par jour de chlorure de potassium KCl, répartis en deux prises de 4 mmol, l’une le matin, l’autre le soir (groupe placebo PL),

- soit 8 mmol par jour de nitrate de potassium KNO3, correspondant à 498 mg de NO3- j-1, répartis en deux prises de 249 mg de nitrate NO3-, l’une le matin, l’autre le soir (groupe NO).

Le washout entre les deux périodes est de 10 jours.

▪ Vingt-quatre heures avant et vingt-quatre heures après la supplémentation orale, les sujets sont soumis

- à un test anaérobie de Wingate de 30 secondes sur cyclo-ergomètre, avec mesure de la puissance maximale mise en œuvre,

- et à un test d’endurance de 2 km sur rameur, avec mesure du temps nécessaire pour l’épreuve.

▪ Quarante-huit heures avant et quarante-huit heures après la supplémentation orale, ils sont également soumis à un «test de Grace», test qui consiste en la répétition la plus rapide possible de 30 épaulés jetés avec haltère de 61 kg. Le résultat est mesuré en secondes.

Chez les sujets du groupe NO ayant reçu pendant 6 jours une supplémentation orale en nitrate de 500 mg environ de NO3- j-1, ni le test d’endurance sur rameur, ni le «test de Grace» avec ses épaulés jetés ne sont l’objet, les jours suivants, d’une modification statistiquement significative. Par contre, vingt-quatre heures après la supplémentation orale de 6 jours en nitrate, la puissance maximale développée lors du test anaérobie de Wingate est significativement augmentée, passant, en moyenne, de 889 avant à 948 watts après la supplémentation, alors que, dans le groupe placebo PL, elle ne passe que de 898 à 905 watts [Peak Wingate power increased significantly over time with NO (889.17 ± 179.69 W to 948.08 ± 186.80 W; p = 0.01) but not PL (898.08 ± 183.24 W to 905.00 ± 157.23 W; p = 0.75). However, CrossFit performance was unchanged, and there were no changes in any other performance parameters].

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Nitrate et nitrite. Confusion et désarroi du grand public

Bedale, W., Sindelar, J.J. and Milkowski, A.L. (2016) Dietary nitrate and nitrite: benefits, risks, and evolving perceptions. Meat Science 120, 85-92

(voir l'abstract ici)

Les auteurs américains [Université de Wisconsin-Madison, Madison, Wisconsin] présentent une revue d’ensemble portant sur les risques éventuels et les effets bénéfiques des ions nitrate NO3- et nitrite NO2-. Leur revue s’ajoute aux travaux d’ensemble déjà parus, ceux, par exemple, de Milkowski et coll., Sindelar et Milkowski, Habermeyer et coll., Butler, Clements et coll., Kobayashi et coll., Bryan et Ivy et McNally et coll. [Cf. rubriques des 27 octobre 2009, 24 janvier 2012, 4, 8 et 12 décembre 2014, 16 décembre 2014, 17 février 2015, 23 octobre 2015 et 27 janvier 2016].

Dans l’article des auteurs américains, on retient surtout le tableau qu’ils font de la confusion régnant actuellement sur le sujet dans le grand public.

D’une part, les opinions des consommateurs sont partagées. D’autre part, la confusion des esprits mène à des illogismes.

▪ Une enquête menée en 2015 par l’International Food Information Council Foundation [IFIC] montre chez le consommateur de base des opinions partagées. En matière de santé alimentaire, 34 % des personnes interrogées pensent que le risque le plus important reste le risque bactérien; un nombre à peu près égal (voire même légèrement supérieur), 36 % des personnes interrogées, considère que le risque vient surtout des produits chimiques ajoutés à la nourriture.

▪ Des illogismes et contradictions existent.

- Aux Etats-Unis, on note des bizarreries administratives […quirk in U.S. requirements […]].

Suite à un mouvement «clean label» («étiquette propre») et anti-nitrite qui affecte le grand public, le Département de l’Agriculture des Etats-Unis [USDA] a déclaré que, pour pouvoir bénéficier de l’appellation «natural» ou «organic», une viande devrait désormais être exempte de toute addition de produits chimiques de synthèse, notamment de  nitrite de sodium ou d’érythorbate de sodium.

- Les fabricants de bacon, de jambon, de saucisses se sont adaptés. Pour éviter l’adjonction de nitrate et de nitrite de sodium d’origine synthétique tout en gardant à l’aliment sa couleur, sa saveur, et, bien sûr, sa sécurité bactériologique, ils ont simplement remplacé les deux produits par un ingrédient dit «naturel», la poudre de céleri, … elle-même connue par ailleurs pour sa forte concentration en ions nitrate…

- Outre-Atlantique, l’entreprise de distribution alimentaire de produits biologiques «Whole Foods Market» ainsi que la chaîne de boulangerie et de café «Panera Bread» garantissent, l’une et l’autre,  à leurs clients qu’aucun des aliments délivrés ne contient de nitrate ou de nitrite,…exception faite cependant de nitrates et de nitrites d’origine «naturelle»…

- La presse populaire vante les hot dogs contenant de la poudre de céleri, les présentant comme meilleurs pour la santé que les «hot dogs pleins de nitrate».

- Et le consommateur croit ainsi, à tort, consommer un aliment sans nitrate.

- Quand on l’interroge de manière plus précise et qu’on lui demande s’il préfère consommer des nitrites provenant d’aliments «naturels» ou des nitrites «seuls», le consommateur répond habituellement qu’il préfère les nitrites provenant d’aliments «naturels». On trouve cependant certaines personnes incertaines de l’innocuité des nitrites provenant d’extraits «naturels».

- Née vers les années 1970 en raison de leurs hypothétiques risques sanitaires, la suspicion à l’égard des ions nitrate NO3- et nitrite NO2- n’est pas vraiment retombée, ce qui n’empêche pas de constater un paradoxe. Aux Etats-Unis, la vente du bacon, un des aliments les plus riches qui soient en nitrite, continue à croître régulièrement, d’environ 10 % par an.

▪ Ces dernières années, aux Etats-Unis, la grande presse américaine a fait état des effets bénéfiques, notamment cardiovasculaires, des ions nitrate NO3- d’origine alimentaire, rapportant même parfois les études cliniques en apportant la démonstration.

Par l’intermédiaire des revues de fitness, de sites Internet consacrés à la santé, et même par la grande presse, un certain nombre de consommateurs ont également entendu parler des effets bénéfiques des ions nitrate NO3- d’origine alimentaire sur la performance sportive. En 2014, adepte du sensationnel, le Wall Street Journal présentait, par exemple, le jus de betterave comme l’arme secrète permettant à l’équipe de football américain les Tigers d’Auburn [Alabama, USA] d’accumuler les victoires (voir ici).

Ainsi des positions illogiques ou contradictoires apparaissent. Du fait de la pression du «clean label», certains consommateurs redoutent l’addition de nitrate ou de nitrite de sodium dans les aliments carnés, évitant scrupuleusement de consommer des viandes soumises à ce type d’adjonction, alors que, dans le même temps, ils remplissent vertueusement leur panier à provisions de céleri, d’épinards, de jus de betterave. Ils ne réalisent pas vraiment que les produits végétaux dont ils sont amateurs contiennent justement, et en quantité, l’ion nitrate NO3- qu’ils évitent dans les viandes sous sa forme chimiquement purifiée.

▪ En conclusion, faisant preuve d’un brin d’optimisme, les auteurs américains estiment que l’éducation du grand public devrait réussir, à long terme, à améliorer son acceptation des ions nitrate et nitrite [Dietary nitrate and nitrite have positive health attributes associated with nitric oxide metabolism that are now being understood and even embraced by the same public that previously feared nitrate and nitrite. Education and time may eventually improve the public’s acceptance of nitrite in cured meat product].

Commentaire du blog

Aux Etats-Unis, la confusion qui règne dans les esprits sur la question des nitrates et de la santé est désolante. On peut facilement envisager une situation analogue en Europe et en France.

Cette confusion est consécutive:

- aux erreurs ou «bizarreries» administratives, les réglementations officielles concernant les  nitrates alimentaires ayant été édictées sans réelle base scientifique,

- et au relais médiatique, qui s’appuie sur les réglementations officielles, joue sur les peurs, reste assez souvent à distance des nouvelles données scientifiques.

L’optimisme mesuré des auteurs américains réconforte quelque peu. Mais, pour obtenir vraiment une clarification des esprits, il faudrait, semble-t-il, qu’à l’avenir

- reconnaissant leurs erreurs, les autorités administratives retirent leurs réglementations dénuées de fondement scientifique,

- abandonnant tout préjugé en la matière, l’ensemble des médias acceptent de transmettre l’état de la science au public aussi fidèlement qu’il  est possible.

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Supplémentation en nitrate et trek vers l’Everest

Hennis, P.J., Mitchell, K., Gilbert-Kawai, E., Bountziouka, V., Wade, A., Feelisch, M., Grocott, M.P. and Martin, D.S. (2016) Effects of dietary nitrate supplementation on symptoms of acute mountain sickness and basic physiological responses in a group of male adolescents during ascent to Mont Everest Base Camp. Nitric Oxide 60, 24-31

(voir l'abstract ici)

Dans une revue de synthèse récemment consacrée à la pathologie de haute altitude, Shah et coll. supposaient qu’une supplémentation alimentaire en nitrate pouvait exercer un rôle bénéfique, préventif et curatif, à l’égard du mal aigu des montagnes [rubrique du 2 décembre 2015].

Les auteurs britanniques [Crewe, Londres et Southampton, Royaume-Uni] cherchent à le vérifier. Ils rapportent une étude effectuée chez 48 jeunes hommes, âgés en moyenne de 16 ans, lors d’un trek de 11 jours, qui les mène au camp de base de l’Everest. Ils passent ainsi, progressivement, de Katmandou (1300 mètres) le premier jour à Gorak Shep (5300 mètres) le onzième jour.

Ils ingèrent chaque jour:

- soit 140 ml d’un jus de betterave concentré, leur apportant quelque 620 mg de nitrate NO3- j-1,

- soit 140 ml d’un sirop de cassis ne leur apportant qu’une quantité négligeable de nitrate.

Chaque matin, les sujets

- répondent à un questionnaire, le questionnaire Lake Louise, destiné à repérer d’éventuels symptômes du mal aigu des montagnes;

- et sont soumis à une série de vérifications physiologiques:

- au repos, tension artérielle,

- au repos et 10 secondes après la fin d’un exercice,

- rythme cardiaque

- fréquence respiratoire

- et saturation périphérique en oxygène [SpO2]

(l’exercice consistant en un protocole de marche standardisé de 2 minutes).

Les résultats sont négatifs. Quels que soient les items considérés, les auteurs ne constatent pas de différence entre les deux groupes [Supplementation with dietary nitrate did not significantly change symptoms of acute moutain sickness or alter key physiological variables, in a group of adolescent males during a high altitude trekking expedition].

Les auteurs font remarquer que, dans le contexte de l’étude, la supplémentation en nitrate de 620 mg NO3- j-1 n’a pas non plus d’effet négatif indésirable [There was no evidence of harm from dietary nitrate supplementation in this context].

Les intervalles de confiance observés étant assez larges, ils appellent de leurs vœux des études complémentaires basées sur de plus vastes échantillons, afin de vérifier si leurs résultats négatifs se confirment [Given the wide confidence intervals in all models, a larger sample size would be required to exclude a false negative result].

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Supplémentation en nitrate et sport d’endurance: méta-analyse

McMahon, N.F., Leveritt, M.D. and Pavey, T.G. (2016) The effect of dietary nitrate supplementation on endurance exercise performance in healthy adults: a systematic review and meta-analysis. Sports Medicine DOI 10.1007/s40279-016-0617.7

(voir l'abstract ici)

A l’occasion d’une méta-analyse consacrée en 2013 aux liens éventuels entre les apports alimentaires en nitrate NO3- et la performance physique et sportive, des auteurs australiens [Nouvelle Galles du Sud et Canberra] avaient, de 2008 à 2012, recensé 17 études [rubrique du 18 février 2014].

Dans une nouvelle méta-analyse consacrée au même sujet, d’autres auteurs australiens, œuvrant  dans l’Etat du Queensland [Université du Queensland, St Lucia et Université de Technologie, Kelvin Grove], recensent entre 2010 et 2015 58 études répondant à leurs critères d’inclusion. Les études se répartissent ainsi:

- 28 portant sur le temps nécessaire pour effectuer une épreuve,

- 22 portant sur le temps jusqu’à épuisement,

- 8 portant sur des exercices progressifs

[A fixed-effects meta-analysis was conducted for time trial (TT) (n=28), time to exhaustion (TTE) (n=22) and graded-exercise test (GXT) (n=8) protocols].

▪ Si l’on prend en considération le temps nécessaire pour effectuer une épreuve d’endurance, on constate que la supplémentation alimentaire en nitrate NO3- le diminue légèrement, sans que l’effet ne soit cependant statistiquement significatif [Following data pooling from 28 trials, the standardised mean difference was -0.10 (95 % CI -0.27 to 0.06), providing a trivial but non-significant effect in favour of dietary NO3- supplementation in TT performance measures (p > 0.05].

▪ Si l’on prend en considération le temps jusqu’à épuisement, on constate que la supplémentation alimentaire en nitrate NO3- l’augmente légèrement, l’effet s’avérant statistiquement significatif [TTE trials had a small to moderate statistically significant effect in favour of dietary NO3- supplementation (effect size = 0.33, 95 % CI = 0.15-0.50, p < 0.01)].

▪ Si l’on prend en considération les effets de la supplémentation en nitrate NO3- en cas d’exercice progressif, on constate un modeste effet favorable, celui-ci n’atteignant pas la significativité statistique [GXT trials had a small but non-significant effect in favour of dietary NO3- supplementation in GXT performance measures (effect size = 0.25, 95 % CI = -0.06 to 0.56, p > 0.05)].

Selon les auteurs australiens, des études complémentaires s’avèrent souhaitables pour mieux préciser:

- les doses alimentaires optimales de nitrate,

- les sujets les plus réceptifs,

- et les meilleures modalités d’administration

[Further work is needed to understand the optimal dosing strategies, which population is most likely to benefit, and under which conditions dietary nitrates are likely to be more effective for enhancing performance].

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Age, obésité, charge en glucose et en nitrate

Ashor, A.W., Chowdhury, S., Oggioni, C., Qadir, O., Brandt, K., Ishaq, A., Mathers, J.C., Saretzki, G. and Siervo, M. (2016) Inorganic nitrate supplementation in young and old obese adults does not affect glucose and insulin responses but lowers oxidative stress. The Journal of Nutrition DOI: 10.3945/jn.116.237529

(voir l'abstract ici)

L’âge tout comme l’obésité s’accompagnent d’une diminution de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO. En résultent une moindre sensibilité à l’insuline et une détérioration de la fonction endothéliale [Aging and obesity are associated with raised oxidative stress and a reduction of nitric oxide (NO) bioavailability, with subsequent decline in insulin sensitivity and endothelila function].

Les auteurs britanniques [Université de Newcastle, Newcastle upon Tyne, Royaume-Uni] et irakien [Université de Al-Mustansiriyah, Bagdad, Irak] présentent une étude clinique effectuée chez 20 sujets obèses. Leur poids moyen est de 98.7 kg. Leur indice de masse corporelle [IMC] est supérieur à 30; il est, en moyenne, de 34.2. Dix participants sont jeunes, avec un âge compris entre 18 et 44 ans; dix sont plus âgés, avec un âge compris entre 55 et 70 ans.

Les sujets ingèrent:

- une solution apportant 75 grammes de glucose,

- puis immédiatement après

- soit un placebo, sous forme d’une solution aqueuse apportant 7 mg de chlorure de potassium KCl kg-1 de poids corporel

- soit une solution aqueuse apportant, sous forme de nitrate de potassium KNO3, 4.3 mg de nitrate NO3- kg-1 de poids corporel.

Pendant les trois heures qui suivent les ingestions, les auteurs procèdent à un certain nombre de mesures: Celles-ci concernent, par exemple, les tensions artérielles systolique et diastolique, les concentrations plasmatiques en NOx (nitrate + nitrite), en glucose, en insuline, en GMP cyclique, en interleukine 6, en 3-nitrotyrosine, en sélectines E et P, en molécule d’adhésion intercellulaire 3 (ICAM-3) et en thrombomoduline.

Les tensions artérielles systolique et diastolique au repos ne subissent pas de modification particulière.

La supplémentation orale en nitrate n’exerce aucun effet décelable sur l’augmentation des concentrations plasmatiques en glucose et en insuline faisant suite à la charge orale de 75 grammes de glucose [We observed no effects of inorganic supplementation on glucose and insulin responses to a 75-g glucose load].

Par contre, les concentrations plasmatiques en NOx (nitrate NO3- + Nitrite NO2-), qui s’élèvent durant les trois heures qui suivent l’ingestion des 4.3 mg de nitrate NO3- kg-1 de poids corporel sont trouvées environ deux fois plus élevées chez les sujets jeunes que chez les sujets plus âgés [The NOx pharmacokinetic profile over 3 h after inorganic nitrate differed between age groups. NOx concentrations in young participants were ~2-fold higher than in old participants].

Chez les sujets âgés, l’ingestion de 4.3 mg de nitrate NO3- kg-1 de poids corporel sous forme de nitrate de potassium tendrait à diminuer la concentration plasmatique en 3-nitrotyrosine, une diminution qui ne deviendrait significative qu’à la 180ème minute [In old participants, inorganic nitrate significantly reduced 3-nitrotyrosine in comparison with placebo (P = 0.04), with the only difference being reached at 180 min (P = 0.01)].

Les concentrations plasmatiques en thrombomoduline et en ICAM 3 sont plus faibles, à l’inverse des concentrations plasmatiques en GMP cyclique qui sont plus élevées, chez les sujets obèses jeunes que chez les sujets obèses âgés. Dans le cadre de l’étude, cependant, l’ingestion de 4.3 mg de nitrate NO3- kg-1 de poids corporel sous forme de nitrate de potassium ne semble pas avoir d’effet appréciable sur l’une ou l’autre de ces concentrations plasmatiques [Inorganic nitrate did not modify the concentrations of thrombomulin, ICAM-3, and cyclic GMP, but thrombomodulin and ICAM-3 were consistantly lower and cyclic GMP was significantly higher in young than in old participants (P < 0.01)].

En conclusion, selon les auteurs, chez les sujets obèses, lors d’une hyperglycémie provoquée, une supplémentation orale en nitrate ne modifie pas les réponses glucidique et insulinique, mais tend par contre, à la soixantaine, à réduire le «stress oxydant» [Oral supplementation with inorganic nitrate did not improve glucose and insulin responses but reduced oxidative stress in old individuals during acute hyperglycemia].

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