Apport en nitrate et dystrophie musculaire de Becker

Nelson, M.D., Rosenburry, R., Barresi, R., Tsimerinov, E.I., Rader, F., Tang, X., Mason, O’N, Schwartz, A., Stabler, T., Shidban, S., Mobaligh, N., Hogan, S., Elashoff, R., Allen, J.D. and Victor, R.G. (2015) Sodium nitrate alleviates functional muscle ischemia in patients with Becker muscular dystrophy. Journal of Physiology 593, 5182-5200

(voir l'abstract et le texte entier ici)

De même famille que la dystrophie musculaire de Duchenne, la dystrophie musculaire de Becker, individualisée en 1955, est une maladie héréditaire liée à l’X, atteignant quasi-exclusivement le garçon. Situé sur le chromosome X, le gène anormal code pour une protéine nommée dystrophine: elle est ici anormale ou de quantité insuffisante.

Cette maladie génétique est considérée comme une maladie orpheline. Elle ne bénéficie, en effet, d’aucun traitement curatif [Becker muscular dystrophy (BMD) is a progressive X-linked muscle wasting disease for which there is no treatment].

Selon certains travaux expérimentaux, la voie métabolique liée à l’oxyde nitrique NO et à la guanosine-monophosphate cyclique (cGMP) pourrait constituer une cible thérapeutique de choix lors de ces dystrophinopathies [The nitric oxide (NO)-cyclic guanosine 3’,5’-monophosphate (cGMP) pathway constitutes a putative new drug target for patients with dystrophinopathy].

Les auteurs américains [Los Angeles, Californie; Durham, Caroline du Nord], britannique [Newcastle upon Tyne, Royaume-Uni] et australien [Melbourne, Victoria] rapportent une étude portant sur 13 hommes, âgés de 18 à 45 ans, atteints de dystrophie musculaire de Becker.

Quand un muscle squelettique sain est soumis à un exercice, l’oxyde nitrique NO provenant de l’activité enzymatique d’une variante de la NO synthase neuronale propre au sarcolemme musculaire, la nNOSμ, atténue la vasoconstriction alpha-adrénergique, optimisant de la sorte la vascularisation musculaire [When healthy skeletal muscle is exercised, sarcolemmal nNOSμ-derived nitric oxide (NO) attenuates α-adrenergic vasoconstriction, thus optimizing perfusion]. Chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Becker, cet intéressant mécanisme protecteur, dénommé sympatholyse fonctionnelle, se montre défectueux.

Par des méthodes de spectroscopie en proche infra-rouge et de vélocimétrie Doppler radiale, les auteurs montrent que, chez ces sujets, l’ingestion de 140 ml d’un jus de betterave riche en nitrate, apportant 520 mg de nitrate NO3-, a, trois heures plus tard, pour effet de restaurer la sympatholyse fonctionnelle et d’améliorer l’hyperhémie liée à l’exercice [Here we report that in 13 men with BMD, sympatholysis is defective mainly in patients whose mutations disrupt sarcolemmal targeting of nNOSμ […]; Then, in a single-arm open-label trial in 11 BMD patients and a double-blind placebo-controlled cross-over trial in 6 patients, we show that acute treatment with oral sodium nitrate […] restores sympatholysis and improves post-exercise hyperemia (Doppler ultrasound].

Par contre, l’ingestion de 520 mg de nitrate NO3- n’améliore ni la sympatholyse ni l’hyperhémie des sujets sains servant de contrôle [In contrast, sodium nitrate neither improves sympatholysis nor hyperemia in healthy controls].

Si l’étude commune des auteurs américains, britannique et australien est confirmée, on pourrait envisager que l’apport d’oxyde nitrique NO (par exemple consécutif à un apport en nitrate NO3-) constitue un moyen thérapeutique intéressant pour atténuer l’ischémie fonctionnelle musculaire propre aux dystrophinopathies humaines [Despite these limitations, our data show that a simple NO donor constitutes a remarkably effective strategy for alleviating functional muscle ischemia in human dystrophinopathy patients].

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Supplémentation ponctuelle en nitrate et sensibilité au froid

Eglin, C.M., Costello, J.T., Bailey, S.J., Gilchrist, M., Massey, H. and Shepherd, A.I. (2017) Effects of dietary nitrate supplementation on the response to extremity cooling and endothelial function in individuals with cold sensitivity. A double-blind, placebo controlled, crossover, randomized control trial. Nitric Oxide 70, 76-85

(voir l'abstract ici)

Les extrémités, mains et pieds, des sujets dits «sensibles au froid» sont plus froides que celles des sujets témoins et se réchauffent plus lentement [These individuals are cold sensitive (their hands and feet are cooler than «normal» individuals and they take longer to rewarm following cold exposure)]. Diminué, le flux sanguin cutané de base n’augmente que faiblement à l’occasion du réchauffement [[…] This cold sensitivity is associated with a reduced basal skin blood flow and a smaller increase in skin blood flow upon rewarming].

Les auteurs britanniques [Université de Porstmouth, Royaume-Uni] cherchent à savoir si, dans ce contexte, une supplémentation alimentaire ponctuelle en nitrate NO3- pourrait exercer une influence, éventuellement favorable.

13 sujets atteints de «sensibilité au froid» sont soumis

- à des refroidissements séparés d’un pied et d’une main (ils sont plongés pendant 2 minutes dans une eau à 15°C),

-suivis d’un réchauffement spontané dans une atmosphère à 30°C.

Lors de deux visites ultérieures séparées, ils ingèrent une heure et demie avant d’arriver au laboratoire:

- soit 140 ml d’un jus de betterave riche en nitrate (Beet it, James White Drinks Ltd., UK) apportant 738  mg NO3- [Groupe Nitrate],

- soit 140 ml d’un jus de betterave déplété en nitrate (Beet it, James White Drinks Ltd., UK) apportant 1.2 mg NO3- [Groupe Placebo].

Les concentrations plasmatiques en nitrite sont significativement augmentées dans le groupe Nitrate: en moyenne, 23.1 μg NO2- l-1, versus 3.4 μg NO2- l-1 dans le groupe Placebo.

Les auteurs mesurent également:

- la tension artérielle au repos, avant toute immersion des extrémités,

- le flux cutané par Doppler du pouce et du gros orteil,

- la température cutanée par caméra infrarouge,

- la sensation thermique sur une échelle de 20 cm (de 0 = très froid à 20 = très chaud),

- et la fonction endothéliale. La conductance vasculaire cutanée est mesurée à 23°C  à l’avant-bras, au doigt et au pied, de l’acétylcholine étant administrée par voie transdermique par un mécanisme d’iontophorèse.

Bien que l’ingestion de 738 mg de nitrate NO3- se traduise par une augmentation nette de la concentration plasmatique en nitrite NO2-, contrairement à l’hypothèse de départ les auteurs britanniques n’enregistrent aucune modification vasculaire ou thermique significative chez les sujets atteints d’une sensibilité au froid ayant ingéré ces 738 mg de nitrate NO3- [Contrary to our hypotheses, acute nitrate supplementation did not alter extremity rewarming, endothelial function, blood pressure, pain and thermal comfort and sensation. This was despite a physiologically meaningful rise in plasma nitrite concentrations in the nitrate supplementation condition].

Il reste à compléter ce travail par une autre étude qui vérifierait cette fois les effets au long cours d’un régime riche en nitrate NO3- sur l’état microcirculatoire des sujets souffrant de cette sensibilité au froid [[…] We cannot preclude the possibility that a chronic nitrate supplementation regime could improve extremity rewarming and microvascular function in cold sensitive individuals].

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HFpEF et métabolites du NO

Chirinos, J.A., Akers, S.R., Trieu, L., Ischiropoulos, H., Doulias, P.-T., Tariq, A., Vassim, I., Koppula, M.R., Syed, A.A., Soto-Calderon, H., Townsend, R.R., Cappola, T.P., Margulies, K.B. and Zamani, P. (2016) Journal of the American Heart Association doi: 10.116/JAHA.116.004133

(voir le texte entier ici)

L’équipe américaine [Université de Pennsylvanie, Philadelphie, USA] a déjà présenté deux études consacrées à l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée [HFpEF]. Dans la première, elle relatait les effets du jus de betterave riche en nitrate NO3- sur la tolérance à l’effort des patients atteints de l’affection (rubrique du 27 avril 2015). Dans la deuxième, elle décrivait les possibles mécanismes d’action des ions nitrate NO3- dans ce cadre pathologique (rubrique du 9 mai 2016).

Une troisième étude compare les teneurs plasmatiques en métabolites de l’oxyde nitrique [NOM], principalement, en l’occurrence, en NOx [Nitrate NO3- + Nitrite NO2-], chez:

- 126 sujets sans insuffisance cardiaque,

- 32 patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite [HFrEF],

- et 43 patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée [HFpEF].

Pour ces trois catégories de sujets, les teneurs moyennes en NOM sont respectivement de 12.0, 13.5 et 8.0 μmol l-1.

Ainsi, la diminution des teneurs plasmatiques en NOM apparaît statistiquement significative chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée [HFpEF] [Subjects with HFpEF demonstrated significantly lower unadjusted levels of NOM (8.0 μmol/L; 95% CI 6.2-10.4 μmol/L; P = 0.013) than subjects without heart failure (12.0 μmol/L; 95% CI 10.4-13.9 μmol/L) or those with HFrEF (13.5 μmol/L; 95% CI 9.7-18.9 μmol/L)].

Aucune différence significative n’apparaît entre les teneurs plasmatiques en NOM des patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite [HFrEF] et celles des sujets sains, indemnes d’insuffisance cardiaque [There was no significant differences in NOM between subjects with HFrEF and subjects without heart failure].

Même après ajustement en fonction de l’âge, du sexe, du poids, de l’origine ethnique, du contexte diabétique, du tabagisme, de la tension artérielle, de la filtration glomérulaire, la diminution significative des concentrations plasmatiques en NOM chez les sujets atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée [HFpEF] persiste [In a multivariate model that adjusted for age, sex, race, diabetes mellitus, body mass index, current smoking, systolic blood pressure, and glomerular filtration rate, HFpEF remained a predictor of lower NOM (p=0.013)].

Ces résultats font envisager l’idée que chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée [HFpEF] la dysfonction endothéliale soit majorée, à moins qu’il ne s’agisse d’une augmentation de la clearance rénale des métabolites de l’oxyde nitrique NO, ou d’une ingestion alimentaire en nitrate NO3- insuffisante [HFpEF, but not HFrEF, is associated with reduced plasma NOM, suggesting a greater endothelial dysfunction, enhanced clearance, or deficient dietary ingestion of inorganic nitrate].

Les auteurs reconnaissent une faiblesse méthodologique. Les apports alimentaires en nitrate n’ayant pas été standardisés au moment des prélèvements sanguins, on ne peut exclure complètement qu’au moment de ceux-ci les apports en nitrate/nitrite aient été différents d’un groupe à l’autre [Dietary intake was not standardized at the time of our serum acquisition, and therefore, we cannot account for differences in inorganic nitrate/nitrite ingestion among the groups].

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Nitrate, composés N-nitrosés, cancer

Kobayashi, J. (2017) Effect of diet and gut environment on the gastrointestinal formation of N-nitroso-compounds: a review. Nitric Oxide Sous presse

(voir l'abstract ici)

L’auteur japonais [Faculté de Pharmacie, Université Internationale de Josai, Saitama, Japon] présente une revue de synthèse consacrée aux effets que le régime alimentaire et le contexte intestinal sont en mesure d’exercer sur la formation gastro-intestinale des composés N-nitrosés.

Dans le chapitre introductif, l’auteur japonais rappelle que des composés N-nitrosés comme les  nitrosamines et les nitrosamides apparaissent à la suite de la réaction qui se produit entre un agent nitrosant, en l’occurrence l’ion nitrite NO2-, et des amines et amides secondaires. Il ajoute que ces composés N-nitrosés sont réputés pour être des agents potentiellement cancérigènes, notamment dans la sphère digestive [These nitrogenous metabolites include N-nitroso compounds [NOCs], such as nitrosamine and nitrosamide, which are well-known potential carcinogens, formed by reaction of nitrosating agents, such as nitrite, and secondary amines and amides, and are prominent risk factor of gastro-intestinal cancer].

Par contre, remarque-t-il, la carcinogénicité des ions nitrate NO3-, pourtant pourvoyeurs de nitrite NO2-, n’a pu être réellement observée chez l’homme [Nitrate itself is relatively non-toxic below maximum levels in the context of carcinogenicity]. Le Comité d’experts sur les Additifs Alimentaires de l’OMS et de la FAO et l’Autorité Européenne de Sécurité des Aliments ont, l’un et l’autre, reconnu en 2008 cette non-démonstration de la carcinogénicité des nitrates. Les études épidémiologiques jusque-là effectuées n’ont pas, en effet, été en mesure de détecter un quelconque lien statistique entre les apports nitratés chez l’homme et l’apparition des cancers [According to the Joint Food and Agriculture Organization/WHO Expert Committee on Food Additives in 2008, epidemiological studies showed no consistently increased risk for cancer with increasing consumption of nitrate. European Food Safety Authority also stated in its 2008 report that epidemiological studies do not suggest that nitrate intake from diet or drinking water is associated with increased cancer risk].

L’auteur japonais indique que, dans la cavité de l’estomac, l’ion nitrite NO2- peut être transformé en composés N-nitrosés, potentiellement cancérigènes, ainsi qu’en composés S-nitrosés, à l’inverse bénéfiques. La voie métabolique dépend, en fait, du pH intra-gastrique. Si le pH intragastrique est acide, la transformation s’effectue principalement vers les composés S-nitrosés. Si le pH intragastrique est élevé, elle s’effectue plutôt vers les composés N-nitrosés [The nitrosating process of salivary nitrite to beneficial S-nitrosation or carcinogenic N-nitrosation is prominently influenced by gastric acidity with more S-nitroso-compounds [RS-NO] and less N-nitroso compounds [RN-NO] in decreased gastric pH].

Dans le côlon, des composés N-nitrosés semblent apparaître indépendamment des apports alimentaires en nitrate. La viande rouge et son hémoprotéine, l’hémoglobine, pourraient apporter du NO, permettant ainsi la formation de composés N-nitrosés [Red meat is the main dietary source of iron and amino acids for human health. However, too much heme protein might become a possible transporter of nitrosating precursors to the colon and influence the colonal microbial flora, allowing more N-nitroso compounds [NOC] formation in the colon].

De même, en cas de maladie inflammatoire intestinale, l’activité de la NO synthase inductible pourrait être augmentée en territoire sous-muqueux. Dès lors, on peut envisager qu’une augmentation de la synthèse locale d’oxyde nitrique NO se traduise également dans le côlon par une augmentation de la synthèse en composés N-nitrosés [In addition, N-nitroso compounds [NOC] formation in the colon is increased by endogenous NO generation due to inflammatory bowel diseases].

Commentaire du blog

Malgré l’accent mis tout au long de l’article sur le caractère «potentiellement» cancérigène des composés N-nitrosés formés dans l’estomac humain à partir des apports nitratés, on retiendra que les études épidémiologiques ne confirment nullement cette crainte. Les travaux ont été nombreux, plus d’une cinquantaine. La négativité des résultats a été reconnue par l’OMS et la FAO ainsi que par l’EFSA en 2008, comme il l’avait d’ailleurs déjà été en 1995 par le Subcommittee on Nitrate and Nitrite in Drinking Water [NRC] aux Etats-Unis, par le Comité Scientifique de l’Alimentation Humaine en Europe.

La faiblesse des articles théoriques, notamment des revues de synthèse, consacrés aux risques éventuels des composés N-nitrosés pour la santé humaine, est de ne jamais fournir de données quantitatives concernant la synthèse endogène, notamment intra-gastrique, de ce type de composés.

On trouve pourtant dans la littérature certains chiffres. Chez le rongeur, on a montré que des administrations prolongées, tout au long de l’existence, de nitrosodiméthylamine [NDMA] ou de nitrosodiéthylamine [NDEA] ne commençaient à être véritablement cancérigènes qu’au-delà d’une ingestion de 10 µg kg-1 j-1 [Peto et coll., 1984]. Selon les travaux de Licht et Deen, 1988, chez l’homme, la quantité de nitrosodiméthylamine [NDMA] formée dans l’estomac à partir du NO2- d’origine salivaire et des amines provenant à la fois de l’alimentation, de la salive et du suc gastrique est d’environ 0.00148 µg j-1, soit, pour un adulte de 60 kg, de 0.0000247 µg kg-1 j-1. Elle est, on le voit, plus de 400000 fois inférieure à la dose toxique, cancérigène, chez l’animal.

Chez l’homme, la formation de composés N-nitrosés à partir des nitrates de l’alimentation est absolument infime. On comprend que les études épidémiologiques consacrées, chez l’homme, aux liens entre les nitrates alimentaires et les cancers n’aient, dans leur ensemble, été que négatives.

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Supplémentation en nitrate chez le sujet âgé – Revue

Stanaway, L., Rutherfurd-Markwick, K., Page, R. and Ali, A. (2017) Performance and health benefits of dietary nitrate supplementation in older adults: a systematic review. Nutrients; doi/10.3390/nu9111171

(voir le texte entier ici)

Dans une revue de synthèse, les auteurs néo-zélandais [Auckland et Wellington, Nouvelle-Zélande] font le point sur les effets de la supplémentation en nitrate NO3- chez le sujet âgé.

Ils analysent douze travaux publiés entre 2011 et 2017. Dix d’entre eux ont déjà été présentés dans notre blog «Nitrates et Santé – Le blog des nitrates» [rubriques des 13 décembre 2010, 28 décembre 2011, 3 juillet 2012, 12 février et 24 mai 2013, 23 septembre 2014, 18 janvier 2015, 18 septembre 2016, 26 avril et 15 mai 2017].

L’âge des sujets est compris entre 59 et 75 ans. Dans 5 études, les sujets sont des adultes sains. Dans 5 autres études, ils souffrent de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO]. Dans 2 études, ils sont atteints de diabète de type 2. Les autres études concernent, chacune, une autre situation pathologique: insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, artériopathie des membres inférieurs, insuffisance rénale chronique, présence de facteurs de risque cardiovasculaire.

Selon les études, la supplémentation en nitrate est comprise entre 378 et 769 mg NO3- j-1. 5 études font appel à une supplémentation «aiguë», l’apport nitraté ayant lieu 2 à 4 heures avant les contrôles. 6 études font appel à une supplémentation «chronique», les apports nitratés étant répétés pendant 2.5 à 14 jours. 1 étude fait à la fois appel à une supplémentation «aiguë» et à une supplémentation «chronique».

Les auteurs analysent les effets de ces supplémentations en nitrate chez le sujet âgé sur

- la performance physiologique, par le temps d’épuisement à l’effort,

- la santé cardiovasculaire, par la tension artérielle, le flux vasculaire, la fonction endothéliale et l’index de résistance vasculaire rénal,

- la santé cérébrovasculaire, par le flux sanguin cérébral,

- et la «santé métabolique», par la glycémie et la sensibilité à l’insuline.

En conclusion, il leur semble que chez le sujet âgé la supplémentation en nitrate

- améliore la performance à l’effort, le temps d’épuisement à l’effort se trouvant allongé [The findings of this systematic review provide convincing evidence for improved physiological performance (increased time to fatigue), in older adults following dietary NO3- supplementation],

- ait un effet favorable sur la santé cardiovasculaire, la tension artérielle se trouvant diminuée, le flux sanguin accru, la fonction endothéliale améliorée, l’index de résistance vasculaire rénal réduit [Some evidence suggests positive outcomes of dietary NO3- supplementation on cardiovascular health (reduced blood pressure and mean arterial pressure, increased blood flow and improved endothelial function and reduced renal resistive index)],

- ait, en outre, un effet favorable sur la santé cérébrovasculaire, le flux sanguin cérébral se trouvant accru [Some evidence suggests positive outcomes of dietary NO3- supplementation on […] cerebrovascular health (increased cerebral blood flow)].

Par contre, chez le sujet âgé, les résultats sur la performance cognitive apparaissent mitigés, variant d’une étude à l’autre. Il ne semble pas exister d’effet particulier sur la glycémie et la sensibilité à l’insuline [[…] Results are mixed as to whether dietary NO3- supplementation has benefits on cognitive performance. Metabolic health in older adults does not seem to be improved via changes in insulin sensitivity or plasma glucose levels following dietary nitrate supplementation].

Les auteurs font remarquer que les effets de la supplémentation en nitrate NO3- chez le sujet âgé varient vraisemblablement en fonction d’un certain nombre de facteurs, par exemple la dose administrée, la durée de l’administration, la condition de santé du sujet. Les travaux à venir devraient être réalisés en double aveugle contre placebo en tenant bien compte de l’état particulier du sujet ou du patient [It is evident that these effects may be influenced by the dosage of NO3-, duration of supplementation, blinding/placebo-control, and health status of participants. Therefore, further research is required in this area, with a focus on randomized, double-blind, NO3- depleted control-based studies, with particular attention to participant health status].

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Nitrate urinaire et diabète sucré

Liu, G., Zong, G., Dhana, K., Hu, Y., Blount, B.C., Morel-Espinosa, M. and Sun, Q. (2017) Exposure to perchlorate, nitrate and thiocyanate, and prevalence of diabetes mellitus. International Journal of Epidemiology 46, 1913-1923

(voir l'abstract ici)

On sait que les ions nitrate NO3-, perchlorate ClO4- et thiocyanate [SCN]- ont, les uns et les autres, la propriété d’inhiber le «symporteur sodium-iodure» (NIS) [It is known that perchlorate, nitrate and thiocyanate have the property of inhibiting sodium iodide symporter]. Il semble aussi que, par l’intermédiaire d’une action sur les canaux calciques, l’exposition au perchlorate ClO4- exerce un effet sur la sécrétion d’insuline [Several in vivo and in vitro studies suggested that perchlorate exposure […] might interfere with insulin secretion through affecting calcium channels].

Comme il n’est pas actuellement bien précisé s’il existe, chez l’homme, un lien entre l’exposition à chacun des trois anions et le risque de survenue du diabète sucré, les auteurs américains [Boston, Massachussetts, Atlanta, Géorgie, USA] étudient la question, en se basant des données émanant du National Health and Nutritional Examination Survey [NHANES 2001-14].

Ils ont accès aux concentrations urinaires en nitrate NO3-, perchlorate ClO4- et thiocyanate [SCN]- de 11443 sujets, âgés en moyenne de 42 ans Les taux moyens sont respectivement de 46 mg l-1, 3.3 μg l-1 et 1.2 mg l-1.

Ils retiennent le diagnostic de diabète sucré en cas:

- de diagnostic retenu par le médecin du patient,

- de prescription d’un médicament hypoglycémiant ou d’insuline,

- de glycémie à jeun supérieure à 1.26 g l-1,

- ou d’un taux d’hémoglobine glyquée (fraction HbA1c) supérieur à 6.5 %.

Après analyse multivariée, et ajustement faisant intervenir la créatinine urinaire, le statut de fumeur et l’indice de masse corporelle, il leur apparaît que ni l’élévation de la concentration de l’urine en ion nitrate NO3-, ni l’élévation de la concentration de l’urine en ion thiocyanate [SCN]- ne sont associées à une augmentation de la prévalence du diabète sucré. Par contre, l’élévation de la concentration de l’urine en ion perchlorate ClO4- serait associée à une augmentation de sa prévalence [After multivariate adjustement including urinary creatinine, smoking status and body mass index (BMI), higher urinary perchlorate, but not nitrate or thiocyanate, was associated with an increased prevalence of diabetes mellitus].

Les mécanismes qui pourraient relier le diabète à l’exposition au perchlorate ClO4- ne sont pas clairs [The biological mechanism underlying the association between perchlorate exposure and diabetes mellitus is not entirely clear]. Conscients de l’existence de quelques faiblesses méthodologiques dans leur étude, les auteurs américains souhaitent des travaux complémentaires [Future prospective studies are needed to confirm these findings].

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Entraînement aérobie et teneur en NOx

Jarrete, A.P., Novais, I.P., Nunes, H.A., Puga, G.M., Delbin, M.A. and Zanesco, A. (2014) Influence of aerobic exercise training on cardiovascular and endocrine-inflammatory biomarkers in hypertensive postmenopausal women. Journal of Clinical and Translational Endocrinology 1, 108-114

(voir l'abstract ici)

Les auteurs brésiliens [Université de Sao Paulo, Brésil] recrutent 18 femmes hypertendues d’âge post-ménopausique. Elles sont soumises à un entraînement physique aérobie, comportant 24 courses de 30 à 40 minutes sur tapis roulant, trois fois par semaine pendant huit semaines, à une intensité de 100 % de l’état stable maximal de lactatémie [MLSS].

Avant l’entraînement puis 48 heures après la dernière session, des prélèvements sanguins permettent de mesurer les teneurs en cortisol, en leptine, en IL-1β, en malondialdéhyde (MDA), ou aldéhyde malonique, en diméthylarginine asymétrique (ADMA), et également en NOx [Nitrate NO3- + Nitrite NO2-] et en guanosine monophosphate cyclique [cGMP]. Les auteurs mesurent les activités enzymatiques de la superoxyde dismutase (SOD) et de la catalase ainsi que les tensions artérielles systoliques et diastoliques.

A la fin des 24 séances d’entraînement physique aérobie, aucune modification significative des teneurs en cortisol, en leptine, en malondialdéhyde, en diméthylarginine asymétrique et en IL-1β n’est enregistrée. De même, l’activité enzymatique de la catalase n’apparaît pas modifiée.

Par contre, à la fin des 24 séances d’entraînement physique aérobie, les auteurs observent:

- une diminution significative des tensions artérielle systolique et diastolique, lesquelles diminuent, en moyenne et respectivement, de 3.8 et 5.9 % [As expected, aerobic exercise training (AET) was effective in lowering arterial blood pressure in trained hypertensive women, approximately – 3.8% and -5.9% for systolic and diastolic pressure, respectively].

- une augmentation marquée des teneurs en NOx et en guanosine monophosphate cyclique [cGMP]. Les teneurs en NOx passent, en moyenne, de ~26 à ~34 μM, augmentant de 37.7 %. Les teneurs en guanosine monophosphate cyclique [cGMP] passent, en moyenne, de ~48 à ~62 pmol/ml, augmentant de 30.8 % [We found a marked increase in NOx levels, which reflect NO production, as well as cGMP concentration in trained women, approximatively 37.7 and 30.8% respectively].

- et une accentuation de l’activité enzymatique de la superoxyde dismutase [SOD].

En conclusion, les auteurs brésiliens écrivent que, chez la femme hypertendue et d’âge post-ménopausique, sans modifier les teneurs en cortisol et en leptine, 24 séances d’entraînement physique aérobie exercent un effet hypotenseur significatif, en raison d’une activation de la voie métabolique de l’oxyde nitrique NO et du guanosine monophosphate cyclique [cGMP] [In conclusion, our findings show that aerobic exercise training for twenty-four sessions promoted a significant reduction in blood pressure by activating NO/cGMP pathway as well as by promoting an up-regulation of SOD activity without changing in cortisol/leptin levels in postmenopausal hypertensive women].

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Microbiome et tension artérielle

Bryan, N.S., Tribble, G. and Angelow, N. (2017) Oral microbiome and nitric oxide: the missing link in the management of blood pressure. Current Hypertension Reports 19:33 DOI 10.1007/s11906-0725-2

(voir l'abstract ici)

Le thème de cet article texan [Houston, Texas, Etats-Unis] est très proche de celui de l’article américano-suédois relaté dans une rubrique précédente [rubrique du 26 octobre 2017]. Les deux documents insistent sur le rôle de la flore bactérienne, ou microbiome. L’article précédent l’évoquait à l’égard à la fois de l’hypertension artérielle, de l’hypertension artérielle pulmonaire, de l’obésité, des maladies cardiovasculaires. Le nouvel article se concentre plus précisément sur l’hypertension artérielle.

L’hypertension artérielle touche surtout les sujets de plus de 60 ans. Elle affecte 77.9 millions d’adultes américains, soit environ un tiers de la population. Elle affecte un milliard de sujets dans le monde, se trouvant ainsi à l’origine de 12.8 % de l’ensemble des décès. Chez l’homme, le principal facteur de mortalité cardiovasculaire reste ainsi un mauvais contrôle de la tension artérielle [Despite major advances in understanding the pathophysiology of hypertension and availability of antihypertensive drugs, suboptimal blood pressure congtrol is still the most important risk for cardiovascular mortality].

De divers travaux expérimentaux et cliniques il ressort qu’un déficit de synthèse endothéliale en oxyde nitrique NO se trouve associé aux facteurs majeurs de risque cardiovasculaire que sont l’hyperlipidémie, le diabète, l’hypertension, l’exposition au tabac et l’athérosclérose. Pour sa part, l’hypertension artérielle est liée à une réduction âge-dépendante de la production et de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO [Experimental and clinical studies provide evidence that defective endothelial NO function is not only associated with all major cardiovascular risk factors, such as hyperlipidemia, diabetes, hypertension, smoking, and the severity of established atherosclerosis but also has a profound predictive value for future atherosclerotic disease progression. These results indicate that essential hypertension is characterized by an age-related reduction of nitric oxide production and bioavailability].

Il existe, comme on le sait, un autre système physiologique pourvoyeur d’oxyde nitrique NO. Il s’agit du cycle entéro-salivaire des nitrates (ou voie Nitrate alimentaire – Nitrite – Oxyde nitrique) indépendant de la NO synthase endothéliale. Lors de ce cycle, les nitrates salivaires, provenant, après sécrétion salivaire active, des nitrates plasmatiques, sont réduits en nitrites salivaires par les bactéries de la cavité buccale. Les auteurs texans font le rapprochement avec le cycle environnemental de l’azote, où les bactéries du sol jouent un rôle irremplaçable, transformant, par exemple, l’ion ammonium NH4+ en ion nitrate NO3- avant l’utilisation de ce dernier par l’organisme végétal [This process is analogous to the environmental nitrogen cycle, whereby soil bacteria convert atmospheric nitrogen oxides to usable forms for plant growth].

Comme ses cellules propres ne sont pas capables de réduire les nitrates en nitrites, afin d’assurer cette réduction l’organisme humain fait appel aux bactéries qu’il héberge, et à leur nitrate-réductases [Human nitrate reduction requires the presence of nitrate-reducing bacteria as mammalian cells cannot effectively reduce this anion].

En 2014, la même équipe texane a identifié 14 espèces bactériennes qui, au sein de la flore buccale, exercent une forte activité de réduction des ions nitrate NO3- en ions nitrite NO2- [Hyde, E.R.  et coll., 2014]. Ce sont:

- Granulicatella adiacens

- Haemophilus parainfluenzae

- Actinomyces odontolyticus

- Actinomyces viscosus

- Actinomyces oris

- Neisseria flavescens

- Neisseria mucosa

- Neisseria sicca

- Neisseria subflava

- Prevotella melaninogenica

- Prevotella salivae

- Veillonella dispar,

- Veillonella parvula

- Veillonella atypica

Selon les auteurs texans, la présence ou l’absence dans la cavité buccale de ces différentes bactéries nitrato-réductrices pourrait exercer une influence, positive ou négative, sur la biodisponibilité à la fois en nitrite NO2- et en oxyde nitrique NO, et ainsi retentir sur la santé cardiovasculaire [The presence or absence of these select bacteria may be a new determinant of nitrite and NO bioavailability in humans and, thus, a new consideration for cardiovascular disease risk].

Ils rappellent que certains effets bénéfiques des nitrates alimentaires, telle la diminution de la tension artérielle chez le volontaire sain, sont abolis après rinçage par un bain de bouche antiseptique [It has been reported that dietary nitrate reduces blood pressure in healthy volunteers, and that the effects are abolished after rinsing with oral antiseptic mouthwash].

Ils concluent que, dans un futur proche, l’on pourrait exercer, chez l’homme, un effet favorable sur son profil tensionnel et sa santé cardiovasculaire en agissant sur le microbiome, c’est-à-dire sur la flore bactérienne salivaire. Facile d’accès, la cavité buccale constitue une cible attractive, pouvant donner lieu à des traitements probiotiques et/ou prébiotiques [Manipulation of the human microbiome as a therapeutic target for disease management is on the near horizon. The oral cavity is an attractive target for probiotic and/or prebiotic therapy because of the ease of access].

La notion selon laquelle le déficit en oxyde nitrique lié à l’âge pourrait être surmonté par une action sur les bactéries de la cavité buccale est révolutionnaire. Plutôt que d’essayer d’augmenter chez le sujet âgé la synthèse endothéliale d’oxyde nitrique par la voie de la NO synthase, il est sans doute  préférable de combiner, à l’avenir, chez lui:

- un renforcement ciblé des populations bactériennes buccales nitrato-réductrices,

- et un régime alimentaire renforçant les apports en aliments riches en nitrate, centré sur les légumes.

[The notion that this deficiency can be overcome by targeting oral bacteria is profound and revolutionary. Therapeutically, then, perhaps an effective strategy to promote NO production and overcome conditions of NO insufficiency may not be targeted at endothelial NO synthase, but rather to target specific oral nitrate-reducing bacterial communities and increasing the consumption of nitrite and nitrate enriched foods and vegetables].

Commentaire du blog

Même si la tentative d’augmentation de la synthèse endothéliale d’oxyde nitrique par la voie de la NO synthase peut, à elle seule, s’avérer insuffisante pour surmonter le déficit de biodisponibilité en oxyde nitrique du sujet âgé, la raison ne semble pas suffisante pour l’abandonner. Il paraît a priori légitime de recommander également au sujet âgé de pratiquer une activité physique régulière, quotidienne ou pluri-hebdomadaire, une activité comme la marche par exemple, qui ne pourra que contribuer chez lui à une meilleure biodisponibilité en oxyde nitrique.

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Violation de la norme et méthémoglobinémie

Pennino, M.J., Compton, J.E. and Leibowitz, S.G. (2017) Trends in drinking water nitrate violations across the United States. Environmental Science and Technology 51, 13450-13460

(voir l'abstract ici)

Les trois auteurs américains appartiennent à l’US Environmental Protection Agency [EPA] [Washington, USA].

Ils rappellent qu’en 1962, aux Etats-Unis, la teneur maximale de l’eau de boisson en nitrate a été fixée par l’US Public Health Service à 10 mg NO3--N l-1, correspondant à 44.3 mg NO3- l-1. Plus de 50 ans plus tard, la même règlementation est toujours présente, inchangée.

Pour les auteurs, la présence de nitrate NO3- dans l’eau de boisson n’est pas sans avoir de sérieuses conséquences sur la santé. Ils évoquent ainsi la méthémoglobinémie du nourrisson, certains cancers, des anomalies congénitales, des affections thyroïdiennes encore que, s’empressent-ils d’ajouter, les résultats des études puissent avoir été contradictoires [Excess nitrate in drinking water can cause methemoglobinemia (blue baby syndrome). Nitrate contamination in drinking water may be associated with certain cancers, birth defects, and thyroid issues, though the results of these studies have been varied].

Partant de ces prémisses, ils s’enquièrent ainsi, dans les 48 Etats de l’Union situés entre Canada et Mexique, du nombre de violations dans l’eau d’adduction publique de la directive américaine sur les nitrates au cours des deux ou trois dernières décennies.

Dans l’ensemble des 48 Etats, la proportion de systèmes d’adduction publique ayant fourni une eau de boisson de teneur en nitrate supérieure à 44.3 mg NO3- l-1 est passée de 0.28 à 0.42 % de 1994 à 2009, pour revenir à 0.32 % en 2016 [We found that the proportion of systems in violation for nitrate significantly increased from 0.28% to 0.42% of all systems between 1994 and 2009 and then decreased to 0.32 % by 2016]. Les Etats de l’Union les plus visés sont le Nebraska et le Delaware. Les proportions y sont, en moyenne et respectivement, de 2.7 et 2.4 % [On average, Nebraska and Delaware had the greatest proportion of systems in violation (2.7 % and 2.4 % respectively)]. Dans l’ensemble des 48 Etats, le nombre annuel de systèmes d’adduction publique ayant fourni une eau d’adduction publique de teneur en nitrate supérieure à 44.3 mg NO3- l-1 a augmenté de 1994 à 2009 de 476 à 643, pour baisser de 2009 à 2016 de 643 à 483 [The number of systems in violation of the nitrate maximum contaminant level increased from 476 to 643 systems between 1994 and 2009 and decreased from 643 to 483 systems between 2009 and 2016].

Dans l’ensemble des 48 Etats, le nombre de personnes recevant chaque année, par l’intermédiaire de systèmes d’adduction publique, une eau de boisson de teneur en nitrate supérieure à 44.3 mg NO3- l-1 est variable d’une année sur l’autre. Il va, en effet, d’une année sur l’autre, de plusieurs centaines de milliers à presque deux millions [The number of people served by systems in violation for nitrate is quite variable over time, ranging from several hundred thousand to nearly two million people per year]. Les Etats de l’Union ici le plus visés sont l’Ohio et la Californie, avec des chiffres annuels, en moyenne et respectivement, de 278000 et 139000 [Ohio and California had the greatest average annual number of people served by systems in violation (278,374 and 139,149 people respectively)].

En conclusion, pour des raisons de santé publique, les auteurs invitent à mieux traiter les sources contaminées par les nitrates et/ou encore à mieux prévenir la contamination des sources [Future reductions in the number of violations and people served by systems in violation will require efforts to better treat contaminated source water and/or prevent further contamination of drinking water sources through source water protection measures].

Commentaire du blog

Créée sous la présidence de Richard Nixon en 1970 pour «protéger la santé humaine et sauvegarder les éléments naturels, l’air, l’eau et la terre, essentiels à la vie», l’EPA ou «Agence américaine de protection de l’environnement», (Washington, district de Columbia), s’est donné pour première mission d’«élaborer et faire respecter la règlementation sur l'environnement» [Cf. ici]. Il n’est pas étonnant que les auteurs, appartenant à son Bureau de Recherche et de Développement [Office of Research and Development], se penchent sur l’application de la directive américaine de 1962 ayant trait à la Concentration Maximale Admissible [CMA] en nitrate de l’eau de boisson, et ce sans s’interroger sur sa pertinence.

Les griefs qu’ils prennent à leur compte sans les discuter, la méthémoglobinémie du nourrisson, le cancer, les anomalies congénitales, les affections thyroïdiennes, sont, on le sait, scientifiquement infondés. De nombreuses rubriques de ce blog l’ont montré [Consulter RUBRIQUES PAR THEMES et RUBRIQUES PAR THEMES 2].

Des chiffres apportés par les auteurs, il ressort qu’en 22 ans, de 1994 à 2016, des dizaines de milliers de nourrissons américains ont été nourris avec des biberons préparés avec une eau d’adduction publique de teneur en nitrate supérieure à 44.3 mg NO3- l-1. L’article ne nous dit pas combien de méthémoglobinémies du nourrisson ont, durant ce laps de temps, été diagnostiquées dans les 48 Etats américains. Mais on peut légitimement supposer que si des cas de méthémoglobinémie du nourrisson consécutifs à la préparation d’un biberon avec une eau d’adduction publique avaient été enregistrés (ou si même un seul cas avait été enregistré), les auteurs, appartenant à l’Environmental Protection Agency [EPA], les auraient connus et signalés.

En réalité, on sait pourquoi des dizaines de milliers de violations de la teneur réglementaire de 44.3 mg NO3- l-1 dans l’eau d’adduction publique dans les 48 Etats de l’Union entre 1994 et 2016 n’ont donné lieu à aucun cas de méthémoglobinémie du nourrisson. L’eau d’adduction publique est bactériologiquement contrôlée. Elle contient toujours moins de 102 germes ml-1. Dans de telles conditions (moins de 106 germes ml-1), les ions nitrate NO3- présents dans le biberon ne peuvent aucunement être transformés en ions nitrite NO2-. Quelle que soit sa concentration en nitrate, que celle-ci soit inférieure ou supérieure à la CMA de 44.3 mg NO3- l-1 édictée en 1962 par les autorités administratives américaines, l’eau d’adduction publique n’a absolument pas la capacité de faire apparaître quelque méthémoglobinémie que ce soit chez le nourrisson.

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Synthèse en oxyde nitrique au cours de la grossesse

Hodzic, J., Izetbegovic, S., Muracevic, B., Iriskic, R. and Jovic, H.S. (2017) Nitric oxide biosynthesis during normal pregnancy and pregnancy complicated by preeclampsia. Medicinski Glasnik (Zenica) 14, 211-217

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Au long des deux dernières décennies, l’importance de la biosynthèse en oxyde nitrique NO pendant la grossesse normale et en pré-éclampsie a pu donner lieu à un certain nombre d’études. Les résultats ayant été divergents, le consensus n’est pas établi [[…] The biosynthesis of NO during normal pregnancy still remains controversial […]. NO biosynthesis data are also controversial in preeclampsia].

Les auteurs bosniaques [Zenica et Sarajevo, Bosnie-Herzégovine] mesurent les concentrations plasmatiques en oxyde nitrique NO [NO3- + NO2-] le matin à jeun chez:

-  20 femmes non enceintes,

- 40 femmes enceintes, dont la grossesse est normale,

- et 20 femmes enceintes développant une pré-éclampsie.

Les femmes participant à l’étude ont un âge compris entre 17 et 40 ans. Le diagnostic de pré-éclampsie est retenu chez les patientes:

- lorsque la tension artérielle est supérieure à 140/90 à deux contrôles successifs,

- en outre, lorsque la protéinurie dépasse 300 mg par 24 heures, l’anomalie apparaissant pour la première fois après la 24ème semaine de gestation et disparaissant avant le sixième mois de post-partum.

En moyenne, les résultats obtenus sont les suivants:

 

Concentration sérique en NO (μM)

Significativité par rapport à A

Significativité par rapport à D et E

A) Femmes non-enceintes

29.3

 

 

B) Grossesse normale 1er trimestre

27.3

NS*

 

C) Grossesse normale 2ème trimestre

37.2

p˂0.05

 

D) Grossesse normale 3ème trimestre

40.9

p˂0.05

 

E) Grossesse normale Fin de 3ème trimestre

(après la 32ème semaine)

29.2

NS*

 

F) Pré-éclampsie (après la 31ème semaine)

30.7)

 

NS*

[NS = Non significatif]

Les concentrations sériques en oxyde nitrique NO sont trouvées significativement plus élevées au cours du deuxième et du troisième trimestres d’une grossesse normale (respectivement et en moyenne: 37.2 et 40.9 μM) que chez la femme non-enceinte (en moyenne: 29.3 μM) [NO concentrations during second trimester of pregnancy (37.2 ± 1.7 μM; p˂0.05) and third trimester of pregnancy (40.9 ± 2.8 μM; p˂0.05) were significantly higher in healthy pregnant women than in non-pregnant women (29.3 ± 1.7 μM)].

La concentration sérique en oxyde nitrique NO apparaît, certes, plus faible chez la femme enceinte en état pré-éclamptique que chez la femme enceinte qui, au troisième trimestre de sa grossesse, n’a pas développé de stigmate de pré-éclampsie: respectivement et en moyenne, 30.7 et 35.1 μM, mais la différence constatée n’est pas statistiquement significative [Serum NO concentrations were lower in preeclamptic women (30.7 ± 1.8 μM) compared to matched healthy pregnant women of the third and the late third trimester (35.1 ± 2.2 μM), without significant differences].

Commentaires du blog

D’autres études sur le sujet sont souhaitées, afin qu’un consensus finisse par se dégager.

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