EFSA et Dose Journalière Admissible pour les nitrates

EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS), Mortensen, A., Aguilar, F., Crebelli, R., Di Domenico, A., Dusemund, B., Frutos, M.J., Galtier, P., Gott, D., Gundert-Remy, U., Lambré, C., Leblanc, J.-C., Lindtner, O., Moldeus, P., Mosesso, P., Oskarsson, A., Parent-Massin, D., Stankovic, I., Waalkens-Berendsen, I., Woutersne, R.A., Wright, M., van den Brandt, P., Fortes, C., Merino, L., Toldra, F., Arcella, D., Christodoulidou, A., Barrucci, F., Garcia, A., Pizzo, F., Battachi, D. and Younes, M. (2017) Re-evaluation of sodium  nitrate (E 251) and potassium nitrate (E 252) as food additives. EFSA Journal; 15 (6) 4787

(voir le texte entier ici)

Répondant à une requête de la Commission européenne, le Comité qui, au sein de l’Autorité européenne de Sécurité des Aliments [European Food Safety Authority EFSA], a en charge les additifs alimentaires a tout récemment procédé à une «ré-évaluation du nitrate de sodium (numéro de code E 251) et du nitrate de potassium (numéro de code E 252) en tant qu’additifs alimentaires».

Pour les nitrates, la Dose Journalière Admissible [DJA] a jadis été fixée par le Comité Scientifique de l’Alimentation Humaine (CSAH) de la Commission des Communautés européennes et par le Comité d’experts sur les Additifs alimentaires de l’OMS et de la FAO (JECFA) à 3.7 mg NO3- kg-1 de poids corporel jour-1 [The current acceptable daily intakes [ADIs] for nitrate of 3.7 mg/kg body weight (bw) per day were established by the SCF (1997) and JECFA (2002)].

Les membres du Comité de l’EFSA mentionnent l’article succinct d’A.J. Lehman (1958). Ils admettent, vu son caractère des plus rudimentaires et l’absence de données brutes disponibles, qu’il ne pouvait constituer une base suffisamment solide pour servir à l’établissement d’une norme, en l’occurrence celle de la Dose Journalière Admissible [DJA] pour les nitrates [In a 2-year study, rats (20/sex/group) were fed a diet containing 0, 0.1, 1, 5 or 10% sodium nitrate. At the 5% dose level a slight growth inhibition was observed, whereas inanition was noticed at the 10% dose level. Complete histopathological examination, including tumour incidences, was performed. No abnormalities or increased tumour incidences were found. The NOEL in this study was 1%, equivalent to 500 mg sodium nitrate/kg bw per day, or 370 mg/kg bw per day expressed as nitrate ion (Lehman, 1958; based on unpublished data). The Panel noted that the actual data for this study (Fitzhugh and Nelson, no date) considered in JECFA (1996) are unpublished and only a summary was available to the Panel for review].

Après avoir passé en revue les différents griefs chroniques ayant jadis été énoncés à l’égard des nitrates alimentaires, ils concluent négativement, notamment en ce qui concerne les risques cancérigène, thyroïdien, reproductif. Compte tenu de cette négativité toxicologique, compte tenu aussi de l’étude déficiente de Lehman (1958), base de la norme réglementaire, ils envisagent une autre façon de raisonner. Ils se tournent vers le risque méthémoglobinémique. Ils font remarquer que les nitrates salivaires sont transformés dans la cavité buccale en nitrites salivaires. Ces derniers, une fois absorbés, peuvent alors transformer l’hémoglobine des globules rouges en méthémoglobine [Hence, in the absence of other adverse effects and the unavailablitiy of the original study used by the JECFA and the database currently available, the Panel decided that the most relevant approach for assessing the toxicity of nitrate would be methaemoglobinaemia induced by nitrite formed from nitrate excreted in the saliva, once absorbed].

Ils se lancent dans de nouveaux calculs. Selon les données à leur disposition, 20 à 25 % des nitrates ingérés seraient excrétés dans la salive. 5 à 36 % des nitrates salivaires seraient ensuite transformés en nitrites salivaires. Ainsi 1 à 9 % des nitrates alimentaires se retrouveraient ainsi sous forme de nitrites salivaires. Comme la Dose Journalière Admissible pour les nitrites est fixée par les autorités sanitaires à 0.07 mg NO2- kg-1 de poids corporel jour-1, la Dose Journalière Admissible pour les nitrates pourrait être évaluée entre 1.05 et 9.4 mg NO3- kg-1 de poids corporel jour-1.

La Dose Journalière Admissible actuellement retenue pour les nitrates, et fixée depuis des décennies à 3.7 mg NO3- kg-1 de poids corporel jour-1, se situe à l’intérieur de la fourchette. Aux yeux du Comité de l’EFSA, il n’y a donc pas lieu de modifier la DJA [The current ADI established by SCF (1997) (3.7 mg nitrate ion/kg bw per day) falls within those estimates. The Panel considered that, as a point estimate, the current ADI was likely to be as accurate as this range […] Despite the uncertainty associated with the ADI set by the SCF (1997) due to the inability to examine its basis thoroughly, the Panel considered that currently there was insufficient evidence to withdraw this ADI].

Commentaire du blog

▪ C’est, semble-t-il, de la première fois qu’une instance administrative internationale reconnaît que la base ayant servi à l’établissement de la Dose Journalière Admissible [DJA] pour les nitrates était scientifiquement fragile, pour ne pas dire inconsistante. L’article de Lehman (1958) qui a servi au Comité d’experts sur les Additifs alimentaires de l’OMS et de la FAO (JECFA) à fixer en 1962 à 3.7 mg NO3- kg-1 de poids corporel jour-1 la DJA pour les nitrates était, en réalité, encore plus succinct que ne le laissent ici envisager les membres du comité de l’EFSA. L’article de 1958, qui est, en fait, un résumé, ne précisait ni le nombre de rats ayant participé à l’expérience, ni les doses de nitrate reçues. En voici la référence: Lehman, A.J. (1958) Quaterly report to the edition on topics of current interest. Nitrates and nitrites in meat products. Quaterly Bulletin Association of Food and Drug Officials 22, 136-138.

Les calculs du Comité de l’EFSA, qui aboutissent à une Dose Journalière Admissible pour les nitrates comprise entre 1.05 et 9.4 mg NO3- kg-1 de poids corporel jour-1 sont, en réalité, dépourvus de base scientifique.

- La méthémoglobinémie est une affection aiguë, qui ne touche que le nourrisson avant l’âge de 6 mois. Avant cet âge, la méthémoglobine réductase n’ayant pas encore atteint sa pleine activité, l’ingestion de nitrite NO2- peut se solder par une élévation transitoire du taux de méthémoglobine. Chez l’enfant de plus de 6 mois comme chez l’adulte, la méthémoglobine réductase est, au contraire, pleinement efficace; qu’elle soit aiguë ou chronique, chez eux, la méthémoglobinémie liée à l’ingestion de nitrate n’existe pas.

- Chez l’enfant âgé de moins de six mois, la flore microbienne buccale nitrato-réductrice est absente, ou très faiblement développée. La transformation des nitrates salivaires en nitrites salivaires n’a pas encore lieu. La concentration salivaire en nitrite est nulle ou quasi nulle [Eisenbrand et coll., 1980]. Quelle que soit la dose administrée, l’ingestion de nitrate NO3- par un enfant de moins de six mois ne peut élever son taux de méthémoglobine.

- La fourchette de 1 à 9 %, qui, selon les membres du Comité de l’EFSA, correspondrait à la transformation nitrate alimentaire-nitrite salivaire, mérite également discussion. On a vu que, chez l’enfant de moins de 6 mois, la transformation est, en réalité, toute proche de zéro. Chez l’enfant de plus de six mois comme chez l’adulte, elle est éminemment variable, évaluée, selon les données de la littérature, entre 1.5 et 44 % [Harada et coll., 1975; Stephany et Schuller, 1980; Schuddeboom, 1995].

Le Comité de l’EFSA ne dit pas un mot des effets bénéfiques des nitrates.

▪ Les membres de ce Comité sont, peut-être, choisis en raison de leur compétence en méthodologie ou en une autre discipline. On regrettera cependant que l’Autorité européenne de Sécurité des Aliments [EFSA] n’ait pas songé à solliciter le concours des grands noms de la physiologie des nitrates, tels, par exemple, E. Weitzberg, J. Lundberg, A. Ahluwalia, B. Nigel, A. Jones, N. Bryan, M. T. Gladwin, et quelques autres.

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Supplémentation en nitrate, angor stable, resténose

Rathod, K.S., Jones, D.A., Van-Eijl, T.J.A., Tsang, H., Warren, H., Hamshere, S.M., Kapil, V., Jain, A.K., Deaner, A., Poulter, N., Caulfield, M.J., Mathur, A. and Ahluwalia, A. (2016) Randomised, double-blind, placebo-controlled study investigating the effects of inorganic nitrate on vascular function, platelet reactivity and restenosis in stable angina: protocol of the NITRATE-OCT study. BMJ Open 2016; 6:e012728. doi: 10.1136/bmjopen-2016-012728

(voir le texte entier ici)

Au Royaume-Uni, les maladies coronariennes constituent la cause majeure de mortalité. Elles sont à l’origine d’un décès sur 7 chez l’homme, d’un sur 10 chez la femme [Coronary heart disease is the single most common cause of death in the UK causing 1 in 7 and 1 in 10 deaths in men and women respectively]. Le traitement actuellement le plus efficace est l’angioplastie coronaire transluminale percutanée, avec implantation de stent. Toutefois, les sujets restent par la suite exposés au risque d’une resténose qui survient dans 10 % des cas environ à 5 ans [In simple lesions, restenosis rates have been estimated to be < 5 % at 1 year, but at 5 years, repeat interventions rates are ~ 10%].

Les auteurs britanniques [Queen Mary University, St. Bartholomew’s Hospital et Imperial College, Londres, Royaume-Uni] prévoient une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, dans le but de vérifier si une supplémentation alimentaire en nitrate NO3- réduit ou non le risque de resténose.

Ils présentent leur protocole.

246 patients atteints d’angor stable, traités par angioplastie coronaire transluminale percutanée suivie par l’implantation d’un stent, seront recrutés. En commençant la veille de l’angioplastie, ils recevront pendant 6 mois:

- soit une supplémentation alimentaire sous forme de 70 ml j-1 d’un jus de betterave riche en nitrate, apportant 310 mg environ de nitrate NO3- j-1,

- soit, à titre de placebo, une supplémentation alimentaire sous forme de 70 ml j-1 d’un jus de betterave déplété en nitrate.

A 6 mois, dans les deux groupes, une angiographie coronarienne quantitative avec tomographie en cohérence optique appréciera l’importance de la resténose intra-stent [The primary outcome is reduction of in-stent late loss assessed by quantitative coronary angiography and optical coherence tomography]. Le nombre de patients recrutés est fixé en fonction de l’objectif statistique, qui est de détecter pour les resténoses, entre les deux groupes, une éventuelle différence de 0.22 mm [The study is powered to detect a 0.22±0.55 mm reduction in late loss in the treatment group compared with the placebo group].

A 6 mois, on vérifiera également dans les deux groupes

- la fonction endothéliale par des mesures de la vasodilatation flux-dépendante [flow-mediated dilation], à l’aide d’une échographie,

- le pourcentage de revascularisation du vaisseau traité [target vessel revascularisation],

- le taux de resténose [restenosis rate (diameter > 50%)].

A 12 et 24 mois, on vérifiera de même:

- les marqueurs de l’inflammation,

- les tests de réactivité plaquettaire,

Jusqu’à 24 mois seront comptabilisées les complications cardiovasculaires majeures, tels qu'infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux et décès.

Les résultats de l’étude devraient être connus à la fin de l’année 2018 [Publications will be prepared for submission in late 2018].

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Restriction de croissance fœtale – supplémentation en nitrate chez la femme enceinte

Cottrell, E., Tropea, T., Ormesher, L., Greenwood, S., Wareing, M., Johnstone, E., Myers, J. and Sibley, C. (2017) Dietary interventions for fetal growth restriction – therapeutic potential of dietary nitrate supplementation in pregnancy. Journal of Physiology DOI: 10.1113/JP273331

(voir l'abstract ici)

Le syndrome de restriction de croissance fœtale affecte environ 5 % des grossesses. Il expose le bébé à toutes sortes de complications, augmente la mortinatalité, tout comme la morbidité et la mortalité néonatales. Malgré les risques encourus, il n’est pas, à l’heure actuelle, hormis parfois un accouchement prématuré, de traitement envisageable à l’encontre de ce syndrome. Pour des raisons aisément compréhensibles, l’industrie pharmaceutique n’a pas cherché et ne cherche pas à s’investir en ce domaine.

De nombreux facteurs maternels sont susceptibles d’avoir des répercussions négatives sur la croissance fœtale, notamment l’hypertension artérielle chronique, des troubles infectieux, des situations de stress psychologique. Des facteurs nutritionnels maternels peuvent également interférer. On a incriminé la restriction calorique, des déficits en acide folique, fer, zinc, ou vitamine D, ou encore un régime trop riche en sucre et en graisse. A l’inverse, il a été montré que les régimes maternels riches en fruits et légumes peuvent être associés à un moindre risque d’apparition du syndrome de restriction de croissance fœtale [Conversely, diets high in vegetables and fruit (Brantsaeter et al., 2009) […] have been associated with reduced risk of fetal growth restriction].

Les mécanismes qui sous-tendent l’apparition de la restriction de croissance fœtale sont encore incomplètement compris. Il semble cependant qu’elle soit consécutive à des perturbations de la fonction vasculaire et du flux sanguin utéroplacentaires [Although the mechanisms underlying fetal growth restriction are incompletely understood, impairments in uteroplacental vascular function and blood flow are consistently shown to be involved (Kingdom et al., 1997; Shibata et al., 2008; Ghosh and Gudmundsson, 2009)]. Par ailleurs, notons qu’au cours d’une grossesse normale, l’oxyde nitrique NO maintient une faible résistance et un flux sanguin satisfaisant dans la circulation utéroplacentaire tandis que, chez la femme, une diminution de la biodisponibilité de ce radical augmente le risque d’apparition de la restriction de croissance fœtale [Nitric oxide (NO) is critically involved in maintaining a low-resistance/high flow uteroplacental vasculature in healthy pregnancies (Poston et al., 1995; Kublickiene et al., 1997), and reductions in NO bioavailability have been associated with fetal growth restriction in humans (Casanello and Sobrevia, 2002; Schiessl et al., 2006; Krause et al., 2013)].

Aussi a-t-on d’abord cherché à augmenter au cours de la grossesse la biodisponibilité en oxyde nitrique NO en agissant sur sa synthèse endogène: supplémentation en L-arginine, administration de L-citrulline. Avec des modèles expérimentaux, on a aussi agi sur ses métabolites, par inhibition de la phosphodiestérase de type 5 [PDE-5] (Sildenafil citrate ou ViagraR) avec de premiers résultats encourageants. Dès lors, une étude portant sur le Sildenafil chez la femme enceinte a été mise en oeuvre, et est en cours [Given these promising data, the first large-scale randomised controlled trial is currently underway to assess the efficacy of maternal sildenafil citrate therapy to improve pregnancy outcomes in severe early-onset fetal growth restriction (the STRIDER trial: Sildenafil Therapy in Dismal prognosis Early-onset intra-uterine growth Restriction (Ganzevoort et al., 2014)].

Compte tenu des effets bénéfiques cardiovasculaires, maintenant classiques, chez l’homme comme chez l’animal, de la supplémentation alimentaire en nitrate NO3-, connue pour augmenter la biodisponibilité en oxyde nitrique NO et pour améliorer la fonction vasculaire, il devient  logique d’en tester les effets en cas de grossesse. Chez la souris déficiente en NO synthase endothéliale, les auteurs [Université de Manchester, Royaume-Uni] ont déjà montré qu’une supplémentation alimentaire en nitrate NO3-, sous forme de jus de betterave, augmente les concentrations maternelle et fœtale en nitrate NO3- et nitrite NO2-, améliorant ainsi la fonction vasculaire en regard de l’artère utérine [Our preclinical findings have shown that maternal dietary nitrate supplementation (using beetroot juice) increases both maternal and fetal nitrate and nitrite concentrations and improves maternal uterine artery vascular function ex vivo in a mouse model of fetal growth restriction associated with marked vascular dysfonction, the eNOS knockout mouse (Cottrell et al., 2015)].

Plus récemment, on a montré chez l’animal soumis à l’action d’un inhibiteur de la synthèse endogène d’oxyde nitrique, le L-NG-nitroarginine methyl ester ou L-NAME, qu’une adjonction de nitrite de sodium NaNO2 provoque non seulement une atténuation de l’hypertension artérielle maternelle mais encore une amélioration de la santé fœtale [In this preeclampsia-like model, maternal treatment with sodium nitrite […] attenuated the maternal hypertension induced by L-NAME, and significantly improved fetal outcomes (Goncalves-Rizzi et al., 2016)].

L’action bénéfique des régimes riches en légumes sur le poids et la santé du fœtus pourrait donc être consécutive aux apports en nitrate NO3- [It is of interest that maternal green leafy vegetable intake has been shown by several groups to be significantly associated with improved pregnancy outcomes and birth weight […].Green leafy vegetables provide a rich source of folate and iron; however it is plausible that some of the beneficial effects attributed to these foods could be due to increased provision of dietary nitrate].

Ainsi, les auteurs britanniques annoncent qu’ils s’apprêtent à mettre en œuvre une étude de faisabilité chez la femme enceinte. L’étude préliminaire conduite en double aveugle contre placebo concernera des femmes hypertendues, menacées par le syndrome de restriction de croissance fœtale. Pendant une semaine, elles ingèreront soit une supplémentation alimentaire en nitrate NO3- sous forme de jus de betterave, soit un placebo. L’attention se portera sur la tolérance de la supplémentation et les effets qu’elle exerce sur la fonction cardiovasculaire maternelle et la résistance vasculaire utéroplacentaire.

Si les premiers résultats sont probants, les auteurs britanniques ont alors l’intention de continuer, en étudiant les effets de la supplémentation en nitrate NO3- chez la femme enceinte en cas de diminution de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO et d’altération de la fonction vasculaire, c’est-à-dire, plus précisément, en cas de pré-éclampsie et de restriction de la croissance fœtale [If effective, this approach could be expanded in future studies to intervene in a number of pregnancy complications associated with impaired vascular function and limited NO bioavailability, including fetal growth restriction and preeclampsia].

Commentaire du blog

Il pourra paraître étonnant à certains que des scientifiques envisagent de procéder à des supplémentations alimentaires en nitrate NO3- chez la femme enceinte. Sans réel argumentaire, des documents administratifs anciens présentaient la femme enceinte comme un possible sujet à risque et, dès lors, lui recommandaient de limiter ses apports nitratés. On trouve encore ici et là des traces de la crainte ancienne. Nous citerons à titre d'exemple:

- ce document émanant du Réseau de Création et d’Accompagnement Pédagogique CANOPE (ex-Centre Régional de Documentation Pédagogique, CRDP) de l’Académie de Montpellier (voir ici),

- ou ce feuillet du «Department of Environmental Quality» de l’Etat de l’Oregon [Etats-Unis] du 26 août 2015 (voir là).

En réalité, en l’état actuel de la science, rien ne permet de considérer que les apports en nitrate puissent faire courir à la femme enceinte et à son bébé un risque sanitaire quelconque.

Notons d'ailleurs que le projet des auteurs britanniques intéresse tout particulièrement la "British Heart Foundation" [Cf. ici].

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Activité enzymatique de la nitrate-réductase dans la cavité buccale

Ahmed, K., A., Nichols, A.L., Honavar, J., Dransfield, M.T., Matalon, S. and Patel, R.P. (2017) Measuring nitrate reductase activity from human and rodent tongues. Nitric Oxide 66, 62-70

(voir l'abstract ici)

La circulation entérosalivaire des nitrates, incluant une réduction dans la salive des nitrates en nitrites, est maintenant connue pour constituer un élément-clé de l’homéostasie, orale et systémique, en oxyde nitrique [The enterosalivary nitrate reduction system has emerged as a key player in oral and systemic NO-homeostasis].

On l’étudie d’habitude:

- soit en procédant à des apports alimentaires en nitrate,

- soit en procédant à une diminution du nombre des bactéries intrabuccales, après bain de bouche antiseptique.

Peu d’études ont porté directement, chez l’homme comme chez l’animal, sur l’activité enzymatique de la nitrate-réductase en milieu intrabuccal. C’est ce que se proposent de faire les auteurs américains [Birmingham, Université d’Alabama, Etats-Unis].

Leur technique consiste à effectuer des prélèvements par écouvillonnage à la surface de la langue, à les mettre en contact, à 37°C, avec des concentrations variables de nitrate de sodium Na NO3, puis à mesurer 40 minutes plus tard la formation de nitrite NO2-.

Ils font les observations suivantes:

1) Chez l’homme, conformément aux données déjà connues, la formation de nitrite NO2- est 3 à 4 fois plus importante lorsque le prélèvement est effectué au tiers postérieur de la langue que lorsqu’il est effectué à son tiers antérieur [We compared nitrate reductase activity from scrapes collected from the front third and back third of the tongue. […] Nitrite formation was 3-4 fold greater in posterior tongue scrapes consistent with previous studies showing that nitrate reductase activity is concentrated in the posterior compartment].

2) La différence enregistrée entre les tiers postérieur et antérieur de la langue reflète simplement le nombre des bactéries, plus important à l’arrière. La différence disparaît après égalisation quantitative des populations bactériennes [The difference is due to the number of bacteria, as no difference in nitrate-reduction was observed after normalizing to CFU].

3) Chez la souris, l’administration locale à la partie postérieure de la langue d’un agent antiseptique tel que la chlorhexidine diminue le nombre de bactéries au moment du prélèvement, mais celui-ci n’est plus diminué après 18 heures de culture, l’activité de la nitrate-réductase restant, par contre, inhibée à plus de 90%. A titre d’hypothèse, les auteurs envisagent que la chlorhexidine contribue électivement à diminuer le nombre de bactéries réductrices de nitrate, ou à les empêcher de croître en culture [The effects of chlorhexidine administration locally to the posterior tongue […] Interestingly, this decreased bacterial number at the time of collection, but did not affect bacterial number after 18h culturing. Despite the similar numbers, nitrate-reductase activity was inhibited by > 90% however. This suggests that nitrate-reductase expressing bacteria were less abundant and/or less able to grow in culture after chlorhexidine exposure compared to other bacteria].

4) Chez l’homme, l’usage du tabac retentit nettement sur l’activité de la nitrate-réductase intrabuccale. Chez le fumeur en effet, alors même que la population bactérienne est plus importante, l’activité de la nitrate-réductase est diminuée d’environ 70 %. Comparativement à ce qu’on observe chez le non-fumeur, l’activité de la nitrate-réductase intrabuccale rapportée au nombre de bactéries présentes est ainsi chez le fumeur diminuée d’environ 90 % [Nitrate reductase activity in smokers was decreased ~70 %, whereas bacterial number was higher. Nitrate reductase activity per CFU was almost 90 % lower in smokers compared to non-smokers].

5) Un phénomène analogue est constaté chez la souris après une exposition de 30 minutes au brome (600 ppm). Le nombre de bactéries intrabuccales n’est pas modifié, mais l’activité de la nitrate réductase intrabuccale est trouvée diminuée de plus de 70 % [Nitrate reductase activity was inhibited by > 70 %, despite similar levels of bacteria]

Les auteurs américains attirent ainsi particulièrement l’attention sur le cas du fumeur. Chez lui, une diminution d’activité de la nitrate-réductase intrabuccale pourrait constituer une explication, au moins partielle, de sa moindre biodisponibilité en oxyde nitrique NO [We present these data to […] speculate that lower nitrate reductase activity may underlie, in part, decreased NO-bioavailability in smokers].

Commentaire du blog

L’effet néfaste du tabac sur le métabolisme des nitrates passerait également par une action inhibitrice, de nature compétitive, de l’ion thiocyanate SCN- sur la sécrétion active des nitrates dans la salive [Cf. rubrique du 17 mars 2017].

Le tiers postérieur de la langue est le siège de profonds sillons interpapillaires au fond desquels les glandes de von Ebner libèrent une sécrétion bicarbonatée, protégeant les bactéries de l’acidification du milieu. D’où l’abondance des bactéries au fond des sillons [Cf. rubrique du 31 août 2010].

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Jus de betterave et endurance cardiorespiratoire. Méta-analyse

Dominguez, R., Cuenca, E., Maté-Munoz, J.L., Garcia-Fernandez, P., Serra-Paya, N., Estevan, M.C.L., Herreros, P.V. and Garnacho-Castano, M.V. (2017) Effects of beetroot juice supplementation on cardiorespiratory endurance in athletes. A systematic review. Nutrients 9, 43; doi:10.3390/nu9010043

(voir l'article entier ici)

Les auteurs espagnols [Université Alfonso X el Sabio, Madrid; Université Pompeu Fabra, Barcelone] présentent une méta-analyse consacrée aux effets de la supplémentation en jus de betterave sur l’endurance cardiorespiratoire des sportifs.

Parmi les diverses publications échelonnées entre 2010 et 2016, ils sélectionnent, pour leur étude, 23 articles scientifiques. Douze d’entre eux ont déjà été analysés, séparément, dans le blog: «Nitrate et santé – Le blog des nitrates» [rubriques des 15 octobre 2010, 17 mai 2011, 28 juin, 17 août et 21 août 2012, 5 janvier 2013, 23 janvier, 27 juin, 1er et 22 octobre 2014, 26 janvier et 20 septembre 2015].

11 études concernent des athlètes entraînés, 4 des cyclistes adeptes du triathlon, 3 des cyclistes entraînés, 2 des kayakistes entraînés, 1 des coureurs à pied entraînés, 1 des nageurs entraînés, 1 des sujets physiquement actifs.

De la confrontation de toutes les données recueillies, il ressort les conclusions suivantes:

Une supplémentation brève en jus de betterave est pourvue d’un effet ergogénique détectable:

Pour un effort correspondant au VO2max ou correspondant à moins du VO2max,

- elle réduit la consommation d’oxygène [VO2].

- elle améliore la relation watts requis – consommation d’oxygène, d’où un allongement du temps jusqu’à épuisement.

Une supplémentation chronique en jus de betterave est également pourvue d’un effet ergogénique:

- Elle améliore efficacité et performance. En témoignent un raccourcissement du temps nécessaire pour effectuer les épreuves et un allongement du temps jusqu’à épuisement, lorsque l’intensité de l’effort est submaximale.

- Il est possible qu’elle améliore aussi la performance cardiorespiratoire lorsque sont atteints le seuil anaérobie ou une intensité d’effort correspondant au VO2max.

[Acute supplementation with beetroot juice may have ergogenic effect on reducing VO2 at less than or equal to VO2max intensity, while improving the relationship between watts required and VO2 level, mechanisms that make it possible to enable increase time-to-exhaustion at less than or equal to VO2max intensity].

[In addition to improving efficiency and performance in various time trials or increasing time-to-exhaustion at submaximal intensities, chronic supplementation with beetroot juice may improve cardiorespiratory performance at the anaeobiec threshold and VO2max intensities].

▪ Il est encore trop tôt pour dire si la combinaison du jus de betterave avec d’autres composants renforce encore, ou bien diminue, l’endurance cardiorespiratoire. Il serait possible que les effets ergogéniques du jus de betterave soient, non pas augmentés, mais au contraire diminués par l’adjonction de caféine [It cannot be stated that the combination of beetroot juice with other supplements has a positive or negative effect on cardiorespiratory endurance, but it is possible that the effects of supplementation with beetroot juice can be undermined by interaction with other supplements such as caffeine].

▪ Aux sportifs qui envisagent de recourir à la supplémentation par le jus de betterave, les auteurs espagnols conseillent de procéder à l’ingestion 90 minutes avant l’effort, la concentration plasmatique en nitrate NO3- atteignant sa valeur maximale entre la deuxième et la troisième heure. Ils recommandent une ingestion d’au moins 372 à 496 mg [6-8 mmol] de nitrate NO3-, la dose pouvant être encore augmentée chez les athlètes à fort niveau d’entraînement [At least 6-8 mmol of NO3- intake is required, which can be increased in athletes with a high level of training].

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Nitrate, nitrite et digestion humaine in vitro

Kim, H.S. and Hur, S.J. (2017) Changes of sodium nitrate, nitrite, and N-nitrosodiethylamine during in vitro human digestion. Food Chemistry 225, 197-201

(voir l'abstract ici)

Les auteurs coréens [Chung-Ang University, Anseong-si, République de Corée] présentent une étude in vitro, destinée à apprécier les modifications des teneurs en nitrate de sodium NaNO3, nitrite de sodium NaNO2 et N-nitrosodiéthylamine C4H10N2O [NDEA] au long du processus de la digestion humaine, et notamment les effets des entérobactéries sur le processus.

Ils utilisent un modèle de digestion humaine gastro-intestinale simulant les situations successives auxquelles sont soumis les nutriments dans la cavité buccale, la cavité gastrique, la lumière de l’intestin grêle, la lumière du gros intestin, étant tenu compte des divers constituants organiques et inorganiques, des enzymes et du pH de la salive, du suc gastrique et des sucs intestinaux, et aussi des bactéries présentes [A human gastrointestinal digestive model that simulates the mouth, stomach, small intestine, and large intestine (with applied enterobacteria) was used in this study].

Les concentrations initiales en nitrate de sodium NaNO3, en nitrite de sodium NaNO2 et en N-nitrosodiéthylamine C4H10N2O [NDEA], avant la digestion in vitro, sont fixées, respectivement, à 150, 150 et 1 mg kg-1. Après leur passage dans des simulations de cavité buccale, de cavité gastrique et d’intestin grêle, elles sont, respectivement, de 43, 63 et 0.85 mg kg-1. La présence dans le gros intestin de germes comme Escherichia coli et Lactobacillus casei réduit encore les concentrations en nitrate de sodium NaNO3 et en nitrosodiéthylamine C4H10N2O [NDEA], alors évaluées respectivement, à 20 et 0.38 mg kg-1.

Les effets in vitro d’Escherichia coli et de Lactobacillus casei sur la concentration en nitrite de sodium NaNO2 semblent assez différents. Lactobacillus casei la fait baisser faiblement à 54 mg kg-1, Escherichia coli la fait baisser fortement à 3 mg kg-1.

Les auteurs coréens en concluent que la digestion humaine contribue à diminuer les concentrations en nitrate de sodium NaNO3, en nitrite de sodium NaNO2 et en N-nitrosodiéthylamine C4H10N2O [NDEA], connus pour être potentiellement toxiques [We therefore conclude that the amounts of potentially harmful substances and their toxicity can be decreased during human digestion].

Commentaire du blog

Cette étude est critiquable pour plusieurs raisons:

▪ Les auteurs ignorent, semble-t-il, l’existence du cycle entérosalivaire des nitrates. Les ions nitrate NO3- ingérés sont absorbés au niveau de l’estomac et de l’intestin grêle. Ils passent dans le courant circulatoire, sont puisés par les glandes salivaires et apparaissent dans la salive à des concentrations dix fois supérieures aux concentrations plasmatiques. Les ions nitrate NO3- sont ainsi l’objet d’un double passage dans la cavité buccale, d’abord sous forme alimentaire, puis sous forme salivaire.

▪ On sait depuis les travaux de Hill et Hawksworth, 1974, de Saul et coll., 1981, de Bartholomew et Hill, 1984, de Florin et coll., 1990, que la quasi-totalité des nitrates ingérés sont absorbés en regard de l’estomac et de l’intestin grêle, moins de 2 % atteignant l’iléon terminal. L’étude in vitro des auteurs coréens à partir d’un «modèle de digestion humaine» semble déconnectée de la réalité «in vivo».

▪ Contrairement à ce que reprennent les auteurs coréens dans l’article, les ions nitrate NO3-, présents, comme on le sait, en grande quantité dans les légumes, sont dépourvus de toute toxicité chronique. L’affirmation du Centre International de Recherche sur le Cancer [CIRC], selon laquelle les nitrates et les nitrites seraient «probablement cancérigènes chez l’homme», est dépourvue de base scientifique sérieuse. Le seul risque avec les nitrates alimentaires, rappelons-le, est celui de la méthémoglobinémie du nourrisson quand le biberon est préparé avec une eau de puits, à la fois riche en nitrate et bactériologiquement contaminée, contenant ainsi plus de 106 germes ml-1. Le risque de méthémoglobinémie du nourrisson n’existe pas quand le biberon est préparé avec une eau d’adduction publique, quelle que soit sa teneur en nitrate, l’eau d’adduction publique contenant toujours moins de 102 germes ml-1, a fortiori moins de 106 germes ml-1.

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Supplémentation en nitrate et souris sur roue tournante

Ivarsson, N., Schiffer, T.A., Hernandez, A., Lanner, J.T., Weitzberg, E., Lundberg, J.O. and Westerblad, H. (2017) Dietary nitrate markedly improves voluntary running in mice. Physiology and Behavior 168, 55-61

(voir l'abstract ici)

On a récemment montré que, placées dans la nature, les roues tournantes sont en elles-mêmes appréciées, et souvent utilisées, par les souris sauvages, sans que leur usage ne soit sollicité de quelque manière que ce soit, par l’appât de la nourriture par exemple (Meijer et Robbers, 2014) [voir ici].

Les auteurs suédois [Karolinska Institute, Stockholm] conduisent une étude expérimentale sur 68 souris mâles adultes C57Bl/6N.

Certains animaux sont sédentaires. D’autres ont accès à une roue tournante. Certains reçoivent une eau sans nitrate. D’autres reçoivent une eau contenant 62 mg NO3- l-1, sous forme de nitrate de sodium NaNO3, ce qui leur apporte en moyenne 7.4 mg NO3- kg-1 de poids corporel j-1. Cette dose correspond, pour comparaison, à ce qu’apporterait à un homme de 70 kg la consommation quotidienne de 150 grammes d’épinards ou celle de 100 ml de jus de betterave concentré, c’est-à-dire environ 6 mg NO3- kg-1.

Ainsi quatre groupes de souris sont individualisées: souris sédentaires sans supplémentation nitratée, souris sédentaires avec supplémentation nitratée, souris utilisant la roue tournante sans supplémentation nitratée, souris utilisant la roue tournante avec supplémentation nitratée

▪ Chez la souris sédentaire, mise en contact ponctuellement avec la roue tournante, la supplémentation en nitrate n’a pas d’effet évident sur l’endurance. Elle n’accroît pas, non plus, la fonction mitochondriale [Nitrate supplementation in sedentary mice had no effect on endurance in a treadmill test, nor did it enhance mitochondrial function].

▪ Il en va différemment chez la souris ayant accès à une roue tournante:

- après 3 semaines, les souris bénéficiant de la supplémentation en nitrate courent 20 % plus vite et 30 % plus longtemps que les souris ne bénéficiant pas de la supplémentation.

- après 6 semaines, elles courent sur des distances 58 % plus longues.

- quand, après les 6 semaines, chez les souris qui en avaient bénéficié la supplémentation en nitrate est interrompue, la distance  parcourue et la vitesse redeviennent égales à celles des souris n’en ayant jamais bénéficié.

En fin d’article, dans la discussion, les auteurs suédois consacrent une quinzaine de lignes au débat récurrent sur l’hypothétique carcinogénicité des nitrates. Ils émettent, à ce sujet, de sérieux doutes. Ils font remarquer que, chez la souris, la dose de 7.4 mg NO3- kg-1 de poids corporel j-1 ici utilisée n’entraîne, en 17 mois, aucun effet toxique détectable [More recent studies have questionned the link between nitrate and cancer, suggesting confounding factors behind previous discoveries. Although carcinogenic effects of a prolonged excessive intake of nitrate cannot be excluded, no detrimental health effects were observed in mice treated with the present dose of nitrate for 17 months (Hezel et al., 2015)] [Cf. rubrique du 6 septembre 2015].

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Supplémentation en nitrate et natation

Lowings, S., Shannon, O.M., Deighton, K., Matu, J. and Barlow, J.B. (2017) Effect of dietary nitrate supplementation on swimming performance in trained swimmers. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism. Sous presse.

(voir l'abstract ici)

Les auteurs britanniques [Leeds Beckett University, Leeds, Royaume-Uni] présentent une étude randomisée en cross over concernant 10 nageurs bien entraînés, 5 hommes, 5 femmes, âgés de 20 ans en moyenne.

Ils ingèrent:

- soit 140 ml d’un jus de betterave riche en nitrate [Beet It Sport, James White Ltd., UK], apportant 775 mg de nitrate NO3-,

- soit 140 ml d’un jus de betterave déplété en nitrate [Beet It Sport, James White Ltd., UK], n’apportant que ~ 0.62 mg de nitrate NO3-.

Trois heures plus tard,

- après une mesure de la concentration en oxyde nitrique NO de l’air expiré,

- ils effectuent une course de 168 mètres (8 fois 21 mètres) en nage sur le dos. Sont mesurés le temps total de la course, ainsi que les temps nécessaires pour les première et seconde moitiés de la course.

▪ Avant l’exercice, comme prévu, la concentration en oxyde nitrique NO de l’air expiré est, significativement plus élevée chez les sujets ayant ingéré trois heures plus tôt 775 mg de nitrate NO3- que chez ceux qui, trois heures plus tôt, n’ont ingéré que ~ 0.62 mg de nitrate NO3-.[Pre-exercise fractional exhaled nitric oxide concentration was significantly elevated with nitrate compared to placebo (17±9 vs. 7±3 p.p.b., p = 0.005].

▪ Les effets de la consommation trois heures plus tôt de 775 mg de nitrate NO3-

- sur le temps total de la course,

- sur le temps de la première moitié de la course

- sur le temps de la seconde moitié de la course,

n’atteignent pas véritablement la significativité statistique, tout en l’approchant lorsqu’il s’agit du temps de la seconde moitié de la course [Nitrate supplementation had a likely trivial effect on overall swim time-trial performance […]. The effects of nitrate supplementation during the first half of the time-trial were trivial […], but there was a possible beneficial effect of nitrate supplementation during the second half of the time-trial (mean difference 0.93s; […] p = 0.062; possibly beneficial (63.5 %), possibly trivial (36.3 %), most unlikely negative (0.2 %)].

▪ Les coulées sont effectuées en apnée. Les temps de coulée ont été mesurés. Aucune différence significative n’est enregistrée entre les deux groupes de nageurs. La rapidité de la coulée est également identique dans les deux groupes [The duration and speed of underwater swimming within the performance did not differ between nitrate and placebo (both p > 0.30)].

Les auteurs britanniques suggèrent que les études ultérieures se portent désormais davantage sur la seconde moitié de la course que sur la première [Further investigation into the effects of nitrate supplementation during the second half of performance tests may be warranted].

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NOx plasmatique et diabète

Ozcelik, O. and Algul, S. Nitric oxide levels in response to the patients with different stage of diabetes. Cellular and Molecular Biology 63, 49-52

(voir l'article ici)

Les auteurs turcs [Départements de physiologie d’Elazig et de Van; Anatolie orientale, Turquie] présentent une étude comprenant 100 sujets. L’étude permet de comparer 20 sujets sains (9 hommes et 11 femmes, dont l’âge moyen est de 40.5 ans) à 80 patients diabétiques ou prédiabétiques (41 hommes et 39 femmes).

- 40 patients sont prédiabétiques (âge moyen: 42 ans). En témoignent:

- une glycémie à jeun comprise entre 100 et 126 mg/dl

- ou une glycémie provoquée atteignant, après charge glucidique de 75 grammes, une valeur maximale située entre 140 et 200 mg/dl

- 40 patients sont diabétiques (âge moyen: 40 ans). En témoignent:

- une glycémie à jeun supérieure à 126 mg/dl (moyenne: 174 mg/dl)

- ou une glycémie provoquée supérieure à 200 mg/dl (moyenne: 244 mg/dl)

- et un taux d’hémoglobine glyquée (fraction HbA1c) supérieur à 6.5%.

La mesure des teneurs plasmatiques en NOx (Nitrate NO3- + Nitrite NO2-) est effectuée chez les 100 sujets le matin à jeun. Pour les trois groupes, les résultats sont les suivants:

- Sujets sains: Teneurs plasmatiques moyennes en NOx: 45.6 µM,

- Sujets prédiabétiques: Teneurs plasmatiques moyennes en NOx: 51.6 µM,

- Sujets diabétiques: Teneurs plasmatiques moyennes en NOx: 53.4 µM.

Entre sujets diabétiques et prédiabétiques d’une part et sujets sains d’autre part, les différences enregistrées pour les teneurs plasmatiques en NOx à jeun sont statistiquement significatives (p<0.05). Elles ne le sont pas entre sujets diabétiques et sujets prédiabétiques (p>0.05).

Les auteurs turcs considèrent que l’élévation de la teneur plasmatique en NOx, que le patient soit diabétique ou prédiabétique, est liée au contexte hyperglycémique. Par contre, il reste à déterminer, disent-ils, si l’élévation de la teneur plasmatique en NOx constatée est bénéfique ou, au contraire, néfaste pour la santé du patient [The higher NO level is related to the higher glucose level in diabetic and prediabetic patients. To confirm whether higher NO levels in diabetic patients are useful or deleterious during the disease’s progression needs further study].

Commentaire du blog

La rubrique du 9 janvier 2012 signalait qu’effectuées dans le cadre de l’hypertension artérielle les mesures des teneurs en métabolites de l’oxyde nitrique NO donnaient lieu, d’une étude à l’autre, à des résultats divergents.

Cette même rubrique faisait état d’une étude indienne [Ayub et coll., 2011) portant, entre autres, sur le diabète de type 2. La teneur plasmatique en nitrate NO3- était trouvée en moyenne quatre fois plus faible chez le diabétique que chez le sujet sain. Ainsi, apparemment, les discordances d’une étude à l’autre affecteraient également la pathologie diabétique ou prédiabétique.

Le sujet reste à éclaircir.

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Nitrate, obésité, tolérance au glucose

Beals, J.W., Binns, S.E., Davis, J.L., Giordano, G.R., Klochak, A.L., Paris, H.L., Schweder, M.M., Peltonen, G.L., Scalzo, R.L. and Bell, C. (2017) Concurrent beet juice and carbohydrate ingestion: influence on glucose tolerance in obese and nonobese adults. Journal of Nutrition and Metabolism. doi: 10.1155/2017/6436783

(voir l'abstract ici)

Les auteurs américains [Colorado State University, Fort Collins, Etats-Unis] présentent une étude consacrée aux effets chez l’adulte de l’ingestion de nitrate sur la tolérance du glucose en cas d’obésité.

Ils comparent:

- 12 adultes non obèses (indice de masse corporelle IMC: en moyenne, 26.3 kg/m2)

- à 10 adultes obèses (indice de masse corporelle IMC: en moyenne, 34.0 kg/m2).

Les sujets ingèrent 500 ml de jus de betterave [Biotta, Carmel, Indiana, USA] contenant approximativement 1050 mg de nitrate NO3-, auxquels sont ajoutés 25 grammes de glucose.

8 à 5 minutes auparavant, ils procèdent, ou non, à des bains de bouche antibactériens avec:

- d’abord un rinçage de 60 secondes par 10 ml d’eau oxygénée H2O2 à 1.5%,

- puis deux rinçages de 60 secondes par 10 ml de digluconate de chlorhexidine [CordosylR].

5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 et 120 minutes après les ingestions concomitantes de nitrate et de glucose sont mesurées glycémies et insulinémies.

▪ Les auteurs constatent qu’après les ingestions conjointes de nitrate et de glucose, les glycémies des 60ème et 90ème minutes sont significativement plus élevées chez le sujet obèse que chez le sujet non obèse [Blood glucose concentrations after beet juice and glucose ingestion were greater in obese compared with non obese adults at 60 and 90 minutes (P = 0.004)].

▪ Mesurant la sensibilité à l’insuline par un indicateur, l’indice de Matsuda, ils vérifient qu’elle est plus élevée chez le non-obèse que chez l’obèse [8.1 versus 5.7] [Insulin sensitivity, as represented by the Matsuda Index (where higher values reflect greater insulin sensitivity) was lower in obese compared with non obese adults (P = 0.009)].

▪ Il apparaît aussi qu’effectué quelques minutes avant l’ingestion nitratoglucidique, un rinçage buccal antibactérien diminue la sensibilité à l’insuline chez l’obèse. Il ne la diminue pas réellement chez le non-obèse [Antibacterial mouthwash rinsing decreased insulin senstivity in obese (5.7 ± 0.7 versus 4.9 ± 0.6) but non in nonobese (8.1 ± 1.0 versus 8.9 ± 0.9) adults (P = 0.048)].

Ainsi résistance à l’insuline et obésité sont deux phénomènes liés, sous-tendus l’un et l’autre par une diminution de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO [Insulin resistance and obesity, two common comorbidities, are both characterized by low nitric oxide (NO) bioavailability]. Si la circulation entérosalivaire de l’ion nitrate n’est pas interrompue par un recours au bain de bouche antibactérien, l’ingestion de nitrate améliore, chez l’obèse, la sensibilité à l’insuline. De ce fait, les auteurs américains suggèrent qu’en cas d’obésité de l’adulte, des repas comportant des aliments riches en nitrate puissent au long cours s’avérer bénéfiques [Insulin senstivity was improved in obese but not in nonobese adults following coingestion of beet juice and glucose when oral bacteria nitrate reduction was not inhibited. Obese adults may benefit from ingestion of healthy nitrate-rich foods during meals].

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