Supplémentation en nitrate, sujet âgé, performance physique

Siervo, M., Oggioni, C., Jakovljevic, D.G., Trenell, M., Mathers, J.C., Houghton, D., Celis-Morales, C., Ashor, A.W., Ruddock, A., Ranchordas, M., Klonizakis, M. and Williams, E.A. (2016) Dietary nitrate does not affect physical activity outcomes in health older adults in a randomized, crossover trial. Nutrition Research 36, 1361-1369

(voir l'abstract ici)

L’ingestion de nitrate NO3- alimentaire par un sujet jeune améliore, on le sait, les performances physiques et sportives. Les auteurs britanniques [Newcastle University, Newcastle upon Tyne; University of Sheffield, Sheffield, Royaume-Uni] cherchent à vérifier si le même phénomène est constaté chez le sujet âgé.

Ils présentent une étude randomisée en double aveugle et cross over, à laquelle participent 20 sujets âgés de 60 à 75 ans, en bonne santé, non-fumeurs et non obèses. Leur indice de masse corporelle est compris entre 18.5 et 29.9 kg/m2 (l’obésité modérée commençant, par définition au-delà de 30 kg/m2). Pendant 7 jours consécutifs, ils ingèrent chaque jour:

- soit 2 flacons (1 le matin, 1 le soir) de 70 ml de jus de betterave riche en nitrate [Beet It, James White Ltd, Ipswich, UK], leur apportant 744 mg NO3- j-1,

- soit, à titre de placebo, 2 flacons (1 le matin, 1 le soir) de 70 ml de jus de betterave déplété en nitrate [Beet It, James White Ltd, Ipswich, UK], leur apportant 0.1mg NO3- j-1.

Le septième jour, on mesure les concentrations plasmatiques et urinaires en NOx [nitrate NO3- + nitrite NO2-]. Lors de tests physiques comportant des efforts croissants sur cyclo-ergomètre à freinage électromagnétique [electronically braked cycle ergometer], on évalue la consommation en oxygène ainsi que le temps jusqu’à épuisement. Une autre batterie de tests s’enquiert des capacités de force et d’endurance dans la vie ordinaire [physical capability and objective assessment of free-living activity].

Au septième jour, la supplémentation quotidienne de 744 mg NO3- j-1 augmente les concentrations plasmatique et urinaire en NOx, en moyenne et respectivement, de 150 et de 979 % [Concentrations of nitrite plus nitrate (NO2-+NO3-+, NOx) in plasma and urine increased substantially after NO3- supplementation by 150% ± 77% and 979% ± 488% but not after the placebo intervention (-9% ± 33% and -13% ± 34%, respectively)].

Par contre, la supplémentation quotidienne de 744 mg NO3- j-1 n’améliore de façon statistiquement significative ni les consommations d’oxygène submaximale et maximale lors des tests avec efforts croissants, ni le temps jusqu’à épuisement, ni les capacités de force et d’endurance dans la vie ordinaire [Beetroot juice did not influence resting or submaximal and maximal oxygen consumption during the incremental exercise test. In addition, measures of physical activity levels measured in free-living conditions were not modified by beetroot juice ingestion].

Ces résultats semblent indiquer que l’avancée en âge pourrait modifier la réponse musculaire lors de la supplémentation en nitrate. Mais, avant de l’affirmer formellement, selon les auteurs britanniques, il conviendrait de procéder à d’autres études comportant un nombre plus important de participants, et aussi des populations ciblées dont les performances physiques seraient, au départ, amoindries [The results seem to indicate that aging may modify the muscular response to dietary NO3- supplementation. However, these results await confirmation in future studies with larger sample sizes and in targeted populations with impaired muscular performance].

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Supplémentation en nitrate, hypertension artérielle contrôlée ou non contrôlée

Kerley, C.P., Dolan, E. and Cormican, L. (2017) Nitrate-rich beetroot juice selectively lowers ambulatory pressures and LDL cholesterol in uncontrolled but not controlled hypertension: a pilot study. Irish Journal of Medical Science . Sous presse

(voir l'abstract ici)

Les auteurs irlandais [Dublin, Irlande] présentent une étude pilote portant sur 19 patients. Huit d’entre eux ont une hypertension artérielle «non contrôlée», la tension artérielle systolique vérifiée par le monitorage ambulatoire de la pression artérielle [MAPA] étant supérieure à 130 mm Hg ou encore la tension artérielle diastolique vérifiée par le même monitorage étant supérieure à 80 mm Hg. Les onze autres ont, par contre, une hypertension artérielle «contrôlée», inférieure à 130/80 mm Hg.

Pendant 14 jours consécutifs, chacun des 19 patients ingère chaque jour 140 ml d’un jus de betterave enrichi en nitrate, apportant 800 mg de nitrate NO3- j-1. Par le monitorage ambulatoire de la pression artérielle [MAPA], les tensions artérielles systolique et diastolique sont enregistrées en continu.

Au 14ème jour, par comparaison à J0, les augmentations des teneurs plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2- sont similaires dans les deux groupes de patients. [There were similar, significant increases in serum nitrate/nitrite in both groups].

▪ Chez les patients dont l’hypertension artérielle est contrôlée, les 14 jours de supplémentation orale par 800 mg de nitrate NO3- ne produisent que peu de modifications des chiffres tensionnels [We observed little change in blood pressure variables among controlled hypertensives].

▪ A l’inverse, chez les patients à l’hypertension artérielle non contrôlée, les 14 jours de supplémentation orale par 800 mg de nitrate NO3- provoquent une diminution significative:

- de la tension artérielle diastolique nocturne [en moyenne: – 6mm Hg (p = 0.03)],

- de l’indice de rigidité artérielle ambulatoire [IRAA] [en moyenne: -0.08 (p = 0.05)],

- et du taux sérique des lipoprotéines de basse densité (low density lipoprotein ou LDL) [en moyenne: – 0.36 mmol l-1 (p = 0.046].]

[There were reductions in blood pressure variables in uncontrolled hypertensives where decreases in nighttime diastolic blood pressure (- 6 ± 4.8 mmHg), arterial stiffness (- 0.08 ± 0.03 ambulatory arterial stiffness index) and LDL (- 0.36 ± 0.42 mmol/L) reached significance (p = 0.03, 0.05 and 0.046, respectively)].

Les auteurs font remarquer que le nombre de patients recrutés dans leur étude pilote est assez faible. Sur le même thème, ils souhaiteraient qu’à l’avenir d’autres travaux soient effectuées de manière à confirmer, ou non, les données qu’ils ont ainsi recueillies.

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Nitrate alimentaire et inflammation intestinale

Rocha, B.S., Nunes, C. and Laranjinha, J. (2016) Tuning constitutive and pathological inflammation in the gut via the interaction of dietary nitrate and polyphenols with host microbiome. The International Journal of Biochemistry and Cell Biology 81 (PtB), 393-402

(voir l'abstract ici)

Il apparaît que les plus grandes pandémies de l’ère moderne, l’obésité, le diabète de type 2, diverses affections neurodégénératives, ont un lien avec une inflammation systémique chronique [Inflammation, a feared cascade of events mediated by critical signaling pathways, has been extensively studied in recent decades in an attempt to prevent, delay or cure a wide range of human diseases. In fact, chronic systemic inflammation has been associated with the greatest pandemics of the modern era: obesity, type 2 diabetes (T2D) and neurodegenerative disorders].

Les auteurs portugais [Université de Coimbra] pensent que l’influence des substances alimentaires sur la flore intestinale pourrait retentir sur les mécanismes des phénomènes inflammatoires [Thus, dietary compounds that influence microbial flora may thereby impact on inflammatory pathways].

Parmi ces facteurs alimentaires, les nitrates NO3- retiennent leur attention. Ils rappellent que les nitrates alimentaires sont l’objet d’une circulation entérosalivaire. Après leur absorption dans l’estomac et l’intestin grêle, les nitrates parviennent dans le courant circulatoire. Ils sont activement puisés par les glandes salivaires, qui les font passer du plasma vers leur produit de sécrétion, la salive. Dans la cavité buccale, les nitrates salivaires sont transformés en partie en nitrite NO2- par les bactéries de la flore buccale. En milieu acide, notamment dans l’estomac, les nitrites d’origine salivaire sont ensuite transformés en oxyde nitrique NO.

▪ L’oxyde nitrique NO ainsi produit à partir des nitrates d’origine alimentaire parvient, entre autres, dans la lumière intestinale. Il pourrait y déclencher à la fois des mécanismes:

- inflammatoires, par exemple par l’intermédiaire d’une protéine de la superfamille des facteurs de transcription impliquée dans la réponse immunitaire, le NF-kB (ou nuclear factor kappa B),

- et anti-inflammatoires, par exemple par l’intermédiaire d’un autre facteur de transcription, le Nrf2 (ou NFE2L2, «nuclear factor-erythroid-2-related factor 2).

[Dietary nitrate, by producing NO and higher oxides in the gut lumen, triggers constitutive inflammatory (e.g., NF-kB) and anti-inflammatory pathways (e.g., Nrf2)].

▪ De même, en condition pro-inflammatoire, l’oxyde nitrique NO présent dans le duodénum, a tendance à freiner l’expression de certaines molécules d’adhésion des leucocytes, des plaquettes et des cellules endothéliales. L’action modératrice s’exerce notamment:

- sur l’Intercellar Adhésion Molecule-1 ou ICAM-1, pour les leucocytes et les cellules endothéliales

- sur la P-sélectine, pour les plaquettes et les cellules endothéliales.

Tendant ainsi à diminuer la transmigration endothéliale des leucocytes circulants, l’oxyde nitrique NO provenant des nitrites, et donc aussi des nitrates alimentaires, jouerait un rôle préventif à l’égard des phénomènes inflammatoires locaux [Under proinflammatory conditions, in the duodenum, nitrite-derived NO downregulates the expression of leukocytes, platelets and endothelial cells adhesion molecules such as the intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and P-selectin, thereby inhibiting endothelial transmigration by circulating leukocytes […]. Dietary nitrate, per se or on the dependence of reactions triggered by NO inhibits leukocyte adhesion to the intestinal mucosa by decreasing the expression of adhesion molecules thereby preventing overt local inflammation]

Les auteurs portugais évoquent aussi le rôle conjoint des polyphénols d’origine alimentaire et de la flore intestinale. Puisqu’entre eux et les nitrates alimentaires s’exerce, sans doute, une interaction tripartite, l’étude de l’ensemble de ces phénomènes devrait permettre, à l’avenir, de mieux comprendre le mécanisme des maladies inflammatoires systémiques […the tripartite interaction among nitrate/nitrite, polyphenols and gut microbiota may modulate inflammatory cascades and, as such, might be an opportunity to devise new approaches to tackle inflammatory diseases].

Commentaire du blog

L’article fait état de données complexes. Touchant à l’intestin, à la flore intestinale, à l’immunité intestinale, le champ d’investigation pour les prochaines décennies apparaît immense.

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Supplémentation en nitrate et pression aortique

Hughes, W.E., Ueda, K., Treichler, D.P. and Casey, D.P. (2016) Effects of acute dietary nitrate supplementation on aortic blood pressure and aortic augmentation index in young and older adults. Nitric Oxide 59, 21-27

(voir l'abstract ici)

L’avancée en âge s’associe volontiers à une augmentation de la tension, tant artérielle périphérique qu’aortique, et à une augmentation d’un indicateur connu de la rigidité artérielle, l’indice d’augmentation aortique. Elle s’associe aussi à une dysfonction endothéliale et à une diminution de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO [Aging is associated with elevated blood pressure (peripheral and aortic) and aortic augmentation index (AIx) which may contribute to aortic blood pressure […] One such group where reduced NO bioavailability and endothelial dysfonction are evident in older adults].

Les auteurs américains [University of Iowa, Iowa City, Iowa, Etats-Unis] présentent une étude effectuée chez 26 sujets en bonne santé, 14 jeunes (âge moyen: 25 ans), 12 plus âgés (âge moyen: 64 ans). Ils ingèrent 500 ml d’un jus de betterave riche en nitrate leur apportant 582 mg de nitrate NO3-. Suite à une méthode non invasive reposant sur la tonométrie d’aplanation, leur tension aortique et leur indice d’augmentation aortique sont calculés 60, 90, 120, 150 et 180 minutes plus tard.

Dans les deux groupes de sujets, la consommation de 582 mg de nitrate NO3- est suivie d’une augmentation progressive et nette de la concentration plasmatique en nitrite NO2-. Celle-ci passe ainsi, en moyenne, de 4.6 µg NO2- l-1 au départ à 12.7µg NO2- l-1 à la cent quatre-vingtième minute.

▪ Parallèlement, la consommation de 582 mg de nitrate NO3- diminue de façon significative les tensions aortiques systolique et diastolique, aussi bien chez les adultes jeunes que chez les sujets plus âgés [Nitrate consumption reduced peripheral and aortic blood pressure in both young and older adults, with the change being similar between age groups]

▪ La consommation de 582 mg de nitrate NO3- diminue l’indice d’augmentation aortique de façon statistiquement significative chez le sujet jeune, sans, cependant, avoir d’effet significatif chez le sujet âgé [Indices of aortic wave reflection were reduced only in young adults following nitrate consumption […], whereas aortic augmentation index remained unchanged in the older adults].

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Circulation entérosalivaire des nitrates chez le rat

Pinheiro, L.C., Ferreira, G.C., Amaral, J.H., Portella, R.L., Tell, S.de O.C., Passos, M.A. and Tanus-Santos, J.E. (2016) Oral nitrite circumvents antiseptic mouthwash-induced disruption of enterosalivary circuit of nitrate and promotes nitrosation and blood pressure lowering effect. Free Radical Biology and Medicine 101, 226-235

(voir l'abstract ici)

Les auteurs brésiliens [Université de Sao Paulo] présentent deux études expérimentales conjointes, effectuées chez le rat.

La première étude porte sur deux lots de rats Winster mâles:

- 20 rats rendus artificiellement hypertendus à la suite d’une intervention chirurgicale avec clippage de l’artère rénale gauche [2K1C],

- 20 rats opérés selon la même procédure, mais sans clippage artériel [Sham].

14 jours après l’intervention chirurgicale, les 40 rats reçoivent chaque jour, par gavage, pendant 4 semaines:

- soit 10 mg/kg de poids corporel de nitrite NO2-, sous forme de nitrite de sodium NaNO2,

- soit la même quantité du seul excipient [vehicle].

Pendant les mêmes 4 semaines, les cavités buccales des rats des 4 groupes sont frottées, chaque jour, à l’aide d’un tampon contenant

- soit un produit antiseptique à base de 0.12% de chlorhexidine,

- soit le seul excipient.

Au total, cette première étude distingue 8 groupes de 5 rats.

La seconde étude emploie la même procédure sur le même nombre d’animaux que la première. La seule différence est que le gavage quotidien apporte non plus du nitrite de sodium, mais 100 mg/kg de poids corporel de nitrate NO3-, sous forme de nitrate de sodium NaNO3. 8 autres groupes de 5 rats sont ainsi individualisés.

▪ Au cours des deux études, les auteurs mesurent

- 24 heures après le dernier frottage, le nombre d’unités formant colonies [ufc] dans la cavité buccale,

- 6 heures après le gavage, les concentrations plasmatiques en nitrite NO2- et en nitrate NO3-,

- à la fin de chacune des 4 semaines, la tension artérielle systolique.

1) Dans les 4 groupes de rats soumis au frottage buccal par chlorhexidine, le nombre d’unités formant colonies diminue nettement, de 50 à 70 % [Treatment with chlorhexidine reduced the number of CFU assessed approximately 24 h after the last mouthwash by 50-70 % in all groups as compared with respective control groups, both in nitrite and nitrate treated rats p < 0.05)].

2) - A- Concentration plasmatique en nitrite

- En l’absence d’intervention de la chlorhexidine,

- après gavage par le nitrite de sodium NaNO2, les concentrations plasmatiques en nitrite NO2- augmentent en moyenne de 46 µg l-1.

- après gavage par le nitrate de sodium NaNO3, les concentrations plasmatiques en nitrite NO2- augmentent en moyenne de 184 à 322 µg l-1.

- En cas d’intervention de la chlorhexidine,

que le gavage soit effectué avec le nitrite de sodium ou avec la nitrate de sodium, l’augmentation des concentrations plasmatiques en nitrite NO2- est moins importante, d’environ 25 à 30 % [To our surprise, antiseptic mouthwash attenuated the increases in plasma nitrite concentrations by approximately 25-30 % in both nitrite and nitrate-treated groups of Sham-operated and in 2K1C hypertensive rats].

-B- Concentration plasmatique en nitrate

- En l’absence d’intervention de la chlorhexidine,

- après gavage par le nitrite de sodium NaNO2, les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- augmentent en moyenne de 2.2 à 2.5 mg l-1.

- après gavage par le nitrate de sodium NaNO3, les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- augmentent en moyenne de 3.7 à 5.6 mg l-1.

- En cas d’intervention de la chlorhexidine,

- après gavage par le nitrite de sodium NaNO2, l’augmentation des concentrations plasmatiques en nitrate NO3- est moins importante que sans chlorhexidine, d’environ 45%,

- après gavage par le nitrate de sodium NaNO3, l’augmentation des concentrations plasmatiques en nitrate NO3- est identique à ce qu’elle est sans chlorhexidine.

[Antiseptic mouthwash attenuated the increases in plasma nitrate concentrations by approximately 45% in the nitrite-treated group, whereas non significant effects were found in nitrate-treated groups].

3) Tension artérielle systolique

- Chez le rat hypertendu [2K1C],

- le gavage par le nitrite de sodium NaNO2 est suivi, dès la fin de la première semaine, d’une diminution significative, d’environ 40 mmHg, de la tension artérielle systolique. L’effet se prolonge pendant les 4 semaines de l’étude. Le frottement des parois buccales par la chlorhexidine ne modifie pas l’effet anti-hypertensif.

- le gavage par le nitrate de sodium NaNO3 est également suivi d’une diminution significative, d’environ 40 mmHg, de la tension artérielle systolique. La diminution se prolonge durant les 4 semaines de l’étude. Mais, dans ce cas, le frottement des parois buccales par la chorhexidine supprime complètement l’effet anti-hypertensif.

[Both nitrite and nitrate decreased systolic blood pressure by approximately 40 mmHg. Importantly, this study shows that the use of mouthwash completely blunted the antihypertensive effects of nitrate, without exerting any relevant effect on the antihypertensive responses to nitrite].

- Chez le rat non hypertendu [Sham],

que le gavage soit effectué avec le nitrite de sodium ou avec le nitrate de sodium, que les parois buccales soient ou non frottées avec de la chlorhexidine, aucun effet significatif sur la tension artérielle systolique n’est enregistré.

Commentaire du blog

Sans base probante, il est souvent rapporté dans la littérature que le rat ne constituerait pas un excellent modèle animal, car, contrairement à l’homme, il serait dépourvu d’une sécrétion salivaire active, donc d’une circulation entérosalivaire, des nitrates [Cohen et Myant, 1959, Walker, 1994].

Cette étude expérimentale brésilienne montre qu’il n’en est rien.

- Après gavage par le nitrate de sodium NaNO3, en l’absence d’intervention de la chlorhexidine, les concentrations plasmatiques en nitrite NO2- augmentent en moyenne de 184 à 322 µg l-1. On sait que le temps d’une déglutition ne suffit pas pour transformer dans la cavité buccale les ions nitrate NO3- d’origine exogène en ions nitrite NO2-. On en déduit donc que, chez le rat, les ions nitrate NO3- administrés par gavage effectuent bien le trajet suivant: Cavité buccale → Estomac et Intestin grêle → Plasma → Salive, avant d’être transformés par la flore bactérienne salivaire en ions nitrite NO2-. Déglutis, les ions nitrite NO2- parviennent, eux-mêmes, dans l’estomac, l’intestin grêle, enfin le plasma.

- Chez le rat hypertendu [2K1C], l’effet antihypertenseur de l’administration de nitrate de sodium NaNO3 est supprimé par le frottement des parois buccales par la chlorhexidine. On en déduit à nouveau que, chez le rat, l’effet antihypertenseur des ions nitrate NO3- administrés par voie orale fait, comme chez l’homme, intervenir une circulation entérosalivaire des nitrates.

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Bain de bouche antiseptique et métabolisme de base

Sundqvist, M.L., Lundberg, J.O. and Weitzberg, E. (2016) Effects of antiseptic mouthwash on resting metabolic rate: A randomized, double-blind, crossover study. Nitric Oxide 61, 38-44

(voir l'abstract ici)

La voie métabolique nitrate alimentaire-nitrite-oxyde nitrique NO est une source maintenant bien reconnue d’oxyde nitrique. Les apports alimentaires en nitrate NO3- exercent des effets bénéfiques cardiovasculaires, diminuent la consommation d’oxygène lors des exercices physiques, tout en diminuant aussi le métabolisme de base, comme l’ont montré Larsen et coll. en 2014 [rubrique du 20 mars 2014].

Les bactéries de la cavité buccale jouent un rôle clé dans la bio-activation des nitrates dans la mesure où elles catalysent la conversion des nitrates salivaires en nitrites salivaires. Des études récentes ont ainsi observé que l’utilisation d’un bain de bouche antiseptique avait tendance à augmenter la tension artérielle [rubriques des 14 janvier 2015 et 19 mai 2016].

Les auteurs suédois [Karolinska Institute et Karolinska University Hospital, Stockholm] cherchent à savoir si l’utilisation d’un bain de bouche antibactérien a ou non des effets sur le métabolisme de base.

17 femmes, en bonne santé, âgées de 23 ans en moyenne, participent à une étude randomisée, en double aveugle et cross over. Pendant des périodes de 3 jours, séparées par des intervalles de 28 jours, elles consomment un régime pauvre en nitrate, en même temps qu’elles se rincent la bouche trois fois par jour avec une solution contenant:

- soit 0.2% de chlorhexidine (groupe bain de bouche)

- soit un placebo de même goût, sans antiseptique (groupe placebo).

Le métabolisme de base est mesuré le troisième jour par calorimétrie indirecte. Sont également mesurées la pression artérielle en ambulatoire sur 24h, les concentrations plasmatiques salivaires et urinaires en nitrate et en nitrite et la concentration plasmatique en guanosine monophosphate cyclique (cGMP).

Les concentrations salivaires en nitrate sont plus élevées dans le groupe bain de bouche que dans le groupe placebo: en moyenne et respectivement, 69 vs 25 mg NO3- l-1. A l’inverse, les concentrations salivaires en nitrite sont nettement plus réduites dans le premier groupe bain de bouche que dans le second: en moyenne et respectivement: 1 vs 11 mg NO2- l-1.

Par contre, les concentrations plasmatiques moyennes en nitrate: 1.05 vs 1.14 mg NO3- l-1, et en nitrite: 9.7 vs 10.1 µg NO2- l-1, ne sont pas significativement différentes entre les deux groupes. De même, ni l’excrétion urinaire en nitrate ni les teneurs de l’air expiré en oxyde nitrique ne diffèrent significativement d’un groupe à l’autre: en moyenne, 56 vs 51 mg NO3- j-1 et 16 et 15 parties par milliard (ppb).

La concentration plasmatique en guanosine monophosphate cyclique (cGMP) est également fort voisine entre les deux groupes: en moyenne et respectivement 4.7 vs 6.1 nM (p = 0.13).

Le profil des tensions artérielles systoliques et diastoliques, vérifiées tout au long du nycthémère, est enfin rigoureusement superposable d’un groupe à l’autre, tout comme le métabolisme de base, mesuré après 15 minutes de repos strict: en moyenne et respectivement, 1088 et 1089 kcal.

Les auteurs en concluent que, chez la femme jeune, si elle entrave la conversion d’origine bactérienne des nitrates salivaires en nitrites salivaires, l’utilisation d’un bain de bouche antiseptique à la chlorhexidine n’a pas pour autant de répercussion significative sur la concentration plasmatique en nitrite, la tension artérielle et le métabolisme de base [We conclude that in young healthy females an antiseptic mouthwash was effective in disrupting oral bacterial nitrate conversion to nitrite, but this was not associated with changes in plasma nitrite, resting metabolic rate or blood pressure].

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Effet antithrombotique de l’ion nitrite chez l’animal

Kramkowski, K., Leszczynska, A., Przyborowski, K., Proniewski, B., Marcinczyk, M., Rykaczewska, U., Jarmoc, D., Chabielska, E. and Chlopicki, S. (2016) Short-treatment with nitrate is not sufficient to induce in vivo antithrombotic effects in rats and mice. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 390, 85-94

(voir l'abstract ici)

Comme le montrent un certain nombre d’études, les effets bénéfiques des nitrates concernent tant le rat et la souris que l’homme. Par contre, il reste à déterminer si, chez le rongeur, la voie nitrate NO3--nitrite NO2--oxyde nitrique NO est aussi efficace que chez l’homme et si, chez lui également, une supplémentation en nitrate de courte durée donne lieu à des effets NO-dépendants [A number of reports have suggested that the beneficial pharmacological effects of nitrate also pertain to rats and mice. However, it remains unclear whether the reductive nitrate-nitrite-NO pathway is as effective in laboratory rodents as it is in humans and whether NO-mediated effects will be seen after short-term treatment, as in humans].

Les auteurs polonais [Bialystok et Cracovie, Pologne] évaluent, chez le rat et la souris, les effets antithrombotiques d’une supplémentation de brève durée en nitrate NO3-. Ils les comparent aux effets antithrombotiques, chez les mêmes animaux, d’une supplémentation de brève durée en nitrite NO2-.

Pendant 3 jours, les doses administrées, par gavage intragastrique, sont de

- 10.5 mg NO3- kg-1, deux fois par jour, sous forme de nitrate de sodium NaNO3,

- ou de 7.8 mg NO2- kg-1 deux fois par jour, sous forme de nitrite de sodium NaNO2.

Chez le rat rendu artificiellement hypertendu, l’administration de nitrate n’exerce pas d’effet sur la formation du thrombus carotidien, quand ce dernier est déclenché par lésion électrique. Par contre, l’administration de nitrite est pourvue d’un effet antithrombotique, comme en témoigne une diminution du poids du thrombus observé [Treatment with nitrate (n = 9) at a dose of 0.17 mmol/kg twice daily for 3 days did not affect thrombus weight (TW) (0.83 ± 0.06 mg vs. VEH 0.96 ± 0.09 mg, n = 11, ns), while an equimolar dose of nitrite (n = 9) decreased TW (TW = 0.50 ± 0.08 mg, p < 0.01, vs VEH)].

De même, l’administration de nitrate n’affecte ni l’agrégation plaquettaire ex vivo, ni le temps de prothrombine alors que l’administration de nitrite inhibe ex vivo l’agrégation plaquettaire, inhibe la génération de thromboxane B2 (TxB2), prolonge le temps de prothrombine [Nitrite inhibited ex vivo platelet aggregation and thromboxane B2 (TxB2) generation and prolonged prothrombine time […]. In contrast, nitrate did not affect ex vivo platelet aggregation or prothrombin time].

L’administration de nitrate élève nettement la concentration plasmatique en nitrate (en moyenne: 7.3 mg NO3- l-1 vs VEH: 0.8 mg NO3- l-1, p < 0.05) et de façon relative la concentration sanguine en nitrosyl-hémoglobine NOHb (en moyenne 328 u/mg vs. VEH 231 u/mg, ns). Par contre, l’administration de nitrite élève à la fois, et nettement, la concentration plasmatique en nitrite (en moyenne, 2.00 mg NO2- l-1 vs. VEH 0.028 mg NO2- l-1, p < 0.001,) et la concentration sanguine en nitrosyl-hémoglobine NOHb (en moyenne, 5514 u/mg vs. VEH 232 u/mg, p < 0.001).

En 2013, Kramkowski et coll. avaient précédemment montré que, chez le rat, l’administration pendant 10 jours de 10.5 mg NO3- kg-1 j-1 diminuait le poids du thrombus expérimental de 65 % [… our studies showing that nitrate administered for 10 days at a dose of 0.17 mmol/kg daily decreased thrombus weight to 65 % of control (p < 0.05)]. Dans la nouvelle étude, l’administration pendant 3 jours de 10.5 mg NO3- kg-1 j-1 n’apparaît pas suffisante pour induire des effets pharmacologiques dépendants de l’oxyde nitrique NO. Les auteurs pensent que la flore microbienne salivaire du rat n’est pas assez performante pour réduire efficacement en 3 jours les ions nitrate NO3- salivaires en ions nitrite NO2- salivaires [… short-term 3-day supplementation with nitrate (0.17 mmol/kg) was not sufficient to induce NO-dependent pharmacological effects, most likely because the microbacterial flora of the rats and mice used in our experiments could not sufficiently reduce nitrate to nitrite].

Commentaire du blog

Dans ce travail expérimental, les quantités de nitrate et de nitrite administrées aux rats sont importantes: respectivement 10.5 mg NO3- kg-1 et 7.8 mg NO2- kg-1, deux fois par jour. On peut les comparer aux apports quotidiens habituels chez l’homme: 75 mg NO3- j-1, soit 1 à 1.25 mg NO3- kg-1 j-1 et 1.5 à 2 mg NO2- j-1, soit 0.02 à 0.03 mg NO2- kg-1 j-1. Rapportées au poids, elles sont 20 à 30 fois plus importantes. Les doses sont pharmacologiques.

L’explication apportée par les auteurs est une hypothèse plausible, qui mérite d’être encore confirmée.

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Supplémentation en nitrate, rat diabétique, ischémie-reperfusion

Jeddi, S., Khalifi, S., Ghanbari, M., Bageripour, F. and Ghasemi (2016) Effects of nitrate intake on myocardial ischemia-reperfusion injury in diabetic rats. Arquivos Brasileiros de Cardiologia 107, 339-347

(voir l'abstract ici)

La prévalence mondiale du diabète est en constante augmentation. L’affection devrait toucher 592 millions de sujets en 2035. Deux à trois fois plus fréquente chez le diabétique que dans le reste de la population, la pathologie coronarienne est, chez le diabétique, responsable de plus de la moitié des décès.

Les auteurs iraniens [Shahid Beheshti University, Téhéran, Iran] présentent une étude expérimentale destinée à vérifier si, chez le rat diabétique, une supplémentation en nitrate NO3- exerce des effets protecteurs à l’égard des lésions cardiaques d’ischémie-reperfusion.

Chez la moitié des rats entrant dans l’étude, ils induisent un diabète de type 2 par injections intrapéritonéales de nicotinamide et de streptozotocine. Et, par ailleurs, la moitié de tous les rats reçoivent pendant deux mois une eau de boisson riche en nitrate, la concentration de l’eau en nitrate étant de 100 mg NO3- l-1.

Ainsi, 4 lots de 7 rats peuvent être comparés:

- rats contrôles, non diabétiques, sans supplémentation en nitrate [C],

- rats non diabétiques, avec supplémentation en nitrate [CN],

- rats diabétiques, sans supplémentation en nitrate [D],

- rats diabétiques, avec supplémentation en nitrate [DN].

A la fin du deuxième mois, les rats sont sacrifiés. Les cœurs sont excisés et montés sur des appareils de Langendorff. Les cœurs sont ensuite exposés à 30 minutes d’ischémie globale, suivies de 60 minutes de reperfusion. A l’aide d’un ballon placé dans le ventricule gauche, on mesure:

- la tension telédiastolique ventriculaire gauche [left ventricular end diastolic pressure: VVEDP],

- la différence entre la tension systolique et la tension diastolique du ventricule gauche [left ventricular developed pressure: LVDP],

- les taux maximal et minimal de modification de pression à l’intérieur du ventricule gauche [minimum and maximum rates or pressure change in the left ventricle: ±dP/dt].

On mesure aussi, à partir d’extraits du ventricule gauche:

- le niveau d’expression de l’ARN messager [ARNm] des NO synthases, endothéliales [eNOS] et inductibles [iNOS],

- et les teneurs des tissus cardiaques en nitrate NO3- + nitrite NO2- [NOx].

Les auteurs iraniens constatent que les récupérations de la LVDP et du ±dP/dt sont moins marquées chez le rat diabétique [D] que chez le rat contrôle [C]. Chez le rat diabétique ayant reçu une supplémentation en nitrate pendant deux mois [DN], elles sont, par contre, quasi égales à celles du rat contrôle [C] [Recovery of LVDP and ±dP/dt was lower in diabetic rats versus controls, but almost normalized after nitrate intake].

Le niveau d’expression de l’ARN messager des NO synthases endothéliales [eNOS] est plus faible chez le rat diabétique [D] que chez le rat contrôle [C]. Le niveau d’expression de l’ARN messager des NO synthases inductibles [iNOS] est, par contre, plus élevé chez le rat diabétique [D] que chez le rat contrôle [C]. Chez le rat diabétique ayant reçu une supplémentation en nitrate pendant deux mois [DN], ces deux paramètres sont, après ischémie reperfusion, à un niveau comparable à celui des rats contrôles [C] [Diabetic rats had lower eNOS and higher iNOS expression both at baseline and after ischemia-reperfusion, and dietary nitrate restored these parameters to normal values after ischemia-reperfusion].

Les auteurs constatent aussi qu’après ischémie, les teneurs cardiaques en NOx augmentent chez les rats du groupe contrôle [C], non chez les rats non diabétiques soumis à une supplémentation en nitrate pendant deux mois [CN] [After ischemia, heart NOx levels increased in the control group but not in the CN group (p< 0.05), suggesting a protective effect of dietary nitrate].

Ainsi, selon les auteurs iraniens, une supplémentation modérée en nitrate, comparable en importance à celle chez l’homme d’un régime enrichi en légumes, fournit au rat diabétique, grâce à une régulation de l’expression des NO synthases endothéliale et inductible, une cardioprotection appréciable à l’encontre des lésions d’ischémie reperfusion [In humans, a similar dose can be achieved with a vegetable-rich diet […]. Dietary nitrate in diabetic rats provides cardioprotection against ischemia-reperfusion by regulating eNOS and iNOS expression…].

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Nitrate et toxicité cardiovasculaire du tabac

Bailey, S.J., Blackwell, J.R., Wylie, L.J., Holland, T., Winyard, P.G. and Jones, A.M. (2016) Improvement in blood pressure after short-term inorganic nitrate supplementation is attenuated in cigarette smokers compared to non-smoking controls. Nitric Oxide 61, 29-37

(voir l'abstract ici)

On sait que, chez l’adulte sain, la supplémentation alimentaire en nitrate NO3- exerce des effets favorables sur la santé cardiovasculaire.

La fumée de cigarette est connue pour accroître les taux circulants de thiocyanate SCN-. Or l’ion thiocyanate SCN- exerce, semble-t-il, une action inhibitrice, de nature compétitive, sur la sécrétion active des nitrates dans la salive [Dietary supplementation with inorganic nitrate (NO3-) has been reported to improve cardiovascular health indices in healthy adults. Cigarette smoking increases circulating thiocyanate (SCN-), which has been suggested to competitively inhibit salivary nitrate (NO3-) uptake, a rate-limiting step in dietary NO3- metabolism].

Les auteurs britanniques [Université d’Exeter] cherchent à savoir si l’effet bénéfique cardiovasculaire des nitrates se vérifie de la même manière chez le non-fumeur et chez le fumeur.

Leur étude en cross over porte sur

- 8 sujets en bonne santé, non-fumeurs

- et 9 sujets en bonne santé, fumeurs.

Pendant 6 jours consécutifs, les sujets ingèrent:

- soit 140 ml d’un jus de betterave déplété en nitrate, qui n’apporte que 3 mg NO3- j-1 [groupe PLA],

- soit 140 ml d’un jus de betterave riche en nitrate, qui apporte 520 mg NO3- j-1 [groupe NIT].

Le 6ème jour, diverses mesures sont effectuées avant l’ingestion des 140 ml de jus de betterave, puis 2 heures après.

Les teneurs plasmatiques et salivaires de thiocyanate [SCN-] sont significativement plus élevées chez le fumeur que chez le non-fumeur [Plasma and salivary [SCN-] were elevated in smokers compared to non-smokers in all experimental conditions (P < 0.05)].

Comme prévu, chez le fumeur comme chez le non-fumeur, deux heures après l’ingestion des 140 ml de jus de betterave, les teneurs plasmatiques et salivaires en nitrate NO3- et en nitrite NO2- sont plus élevées dans le groupe NIT que dans le groupe PLA. Et dans le groupe NIT, elles sont plus élevées 2 heures après l’ingestion de 520 mg de nitrate NO3- que juste avant cette ingestion [Plasma and salivary [NO3-] and [NO2-] were elevated in the NIT condition compared to baseline CON and PLA conditions in smokers and non-smokers (P < 0.05)].

Par contre, si l’on considère, non pas les teneurs elles-mêmes, mais les augmentations de ces teneurs plasmatiques et salivaires en nitrate NO3- et en nitrite NO2- entre le moment précédant l’ingestion de 520 mg de nitrate (valeur de base ou valeur contrôle CON) et les 2 heures qui la suivent, on fait les constatations suivantes:

- certes, les modifications des concentrations salivaires en nitrite NO2- entre T0 et T2 heures ne sont pas significativement différentes entre fumeurs et non-fumeurs,

- par contre, les élévations des concentrations salivaires et plasmatiques en nitrate NO3- et les élévations des concentrations plasmatiques en nitrite NO2- entre t0 et t2heures sont moins marquées chez le fumeur que chez le non-fumeur.

[Salivary [NO2-] increased above baseline CON to a similar extent with NIT in smokers and non-smokers (P < 0.05) […] The change in salivary [NO3-] (fumeurs: 3.5 ± 2.1 vs. non-fumeurs: 7.5 ± 4.4 mM), plasma [NO3-] (fumeurs: 484 ± 198 vs. non-fumeurs: 802 ± 199 µM) and plasma [NO2-] (fumeurs: 218 ± 128 vs. non-fumeurs: 559 ±419 nM) between the baseline CON and NIT conditions was lower in the smokers compared to the non-smokers (P < 0.05).

De même, si l’on considère la tension artérielle systolique des sujets avant puis 2 heures après l’ingestion de 3 mg de nitrate [groupe PLA] et leur tension artérielle systolique avant et 2 heures après l’ingestion de 520 mg de nitrate [groupe NIT], on fait les constatations suivantes:

- chez le sujet non-fumeur, la tension artérielle systolique vérifiée 2 heures après l’ingestion de 520 mg de nitrate est, en moyenne, significativement moins élevée que 2 heures après l’ingestion de 3 mg de nitrate: respectivement et en moyenne, 100 et 103 mm Hg (P < 0.05).

- par contre, chez le sujet fumeur, les tensions artérielles systoliques vérifiées 2 heures après l’ingestion de 520 mg de nitrate et 2 heures après l’ingestion de 3 mg de nitrate sont sensiblement identiques: respectivement et en moyenne, 110 et 109 mm Hg.

[Systolic blood pressure was lowered compared to PLA with NIT in non-smokers (P < 0.05), but not smokers].

Le tableau ci-dessous récapitule les moyennes enregistrées.

 

FUMEURS

NON FUMEURS

P entre fumeurs et non-fumeurs

Teneur plasmatique en thiocyanate [SCN-] (µM)

40

18

P < 0.05

Teneur salivaire en thiocyanate [SCN-] (µM)

2500

1300

P < 0.05

↑ des teneurs plasmatiques en nitrate NO3- entre J0 et J6 NIT (mg l-1)

30

50

P < 0.05

↑ des teneurs salivaires en nitrate NO3- entre J0 et J6 NIT (mg l-1)

217

465

P < 0.05

↑ des teneurs plasmatiques en nitrite NO2- entre J0 et J6 NIT (µg l-1)

10

26

P < 0.05

↑ des teneurs salivaires en nitrite NO2- entre J0 et J6 NIT (µg l-1)

69

67

NS

Tension artérielle systolique après PLA (mm Hg)

109

103

 

Tension artérielle systolique après NIT (mm Hg)

110

100

 

Ainsi, par rapport au non-fumeur, les concentrations plasmatiques et salivaires en nitrate NO3- ainsi que les concentrations plasmatiques en nitrite NO2- sont diminuées d’environ 50 % chez le fumeur de cigarettes, après ingestion d’une même dose de nitrate. De ce fait, chez le fumeur, la supplémentation en nitrate n’est pas suivie de l’effet hypotensif que l’on observe chez le non-fumeur.

Il s’agit là d’un nouvel et important élément physiopathologique. Il concourt à expliquer pourquoi et comment la fumée de cigarette augmente la morbidité et la mortalité cardiovasculaires [These observations might provide important novel insights into the mechanisms by which cigarette smoking prediposes to increased cardiovascular disease morbidity and mortality].

Commentaire du blog

Les explications physiopathologiques fournies jusqu’à présent par la littérature pour rendre compte de la toxicité cardiovasculaire du tabac sont les suivantes:

- augmentation de l’agrégation plaquettaire, du taux de fibrinogène et de la viscosité sanguine, d’où accroissement de la thrombogénicité,

- altération de la vasomotricité artérielle endothélium-dépendante, d’où possibilité de spasmes coronariens

- baisse du HDL cholestérol, augmentation des leucocytes circulants, élévation de la C Réactive Protéine (CRP), de l’interleukine 6, du TNF alpha et autres cytokines pro-inflammatoires

- potentialisation de l’automatisme cellulaire cardiaque, d’où abaissement du seuil de fibrillation ventriculaire.

En définitive, la nouvelle explication des auteurs britanniques fait intervenir la biodisponibilité en oxyde nitrique NO,  par suite d’un effet de l’ion thiocyanate SCN- sur la sécrétion salivaire des nitrates. Si elle est confirmée, elle pourrait rajeunir, voire bouleverser, les données pathogéniques existantes.

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Jus de betterave, nitrate, pH salivaire, carie dentaire

Hohensinn, B., Haselgrübler, R., Müller, U., Stradlbauer, V., Lanzerstorfer, P., Lirk, G., Höglinger, O. and Weghuber, J. (2016) Sustaining elevated levels of nitrite in the oral cavity through consumption of nitrate-rich beetroot juice in young healthy adults reduces salivary pH. Nitric Oxide 60, 10-15

(voir le texte entier ici)

La carie dentaire, qui peut survenir dès l’enfance, est l’affection la plus fréquente de la cavité buccale. L’érosion de l’émail dentaire qui en est à l’origine fait suite à la persistance d’une acidité locale. Une réduction du pH salivaire au-dessous de 5.5 favorise, en effet, une déminéralisation de la surface dentaire.

Mises en présence de glucides d’origine alimentaire, certaines bactéries de la plaque dentaire, notamment Streptococcus mutans et certains lactobacilles, ont pour particularité, en les transformant, de faire apparaître des produits acides tels les acides lactique et acétique.

[Dental caries, which is the most common disease within the oral cavity and particularly found in children, is mainly caused by an acid erosion of tooth enamel resulting from the fermentation of dietary carbohydrates by pathogenic oral bacteria such as Streptococcus mutans and Lactobacillus spp. These cariogenic bacterial species produce strong acids such as lactic and acetic acid, which lead to the reduction of the salivary pH below the critical value of 5.5, and a subsequent demineralization of tooth surface].

Il y a une quinzaine d’années, des études in vitro montraient qu’en milieu acide et par l’intermédiaire de l’oxyde nitrique NO, l’ion nitrite NO2- exerce un effet antibactérien; d’où une augmentation locale du pH [In vitro studies have demonstrated that NO2- significantly inhibits bacterial acid production by exerting bactericidal effects on cariogenic bacteria through the formation of antimicrobial NO from NO2- under acidic condtions, which results in a subsequent increase of the pH]. Les auteurs autrichiens [Wels, Hagenberg] se proposent de vérifier l’effet in vivo.

46 sujets des deux sexes, âgés de 18 à 35 ans, en bonne santé, participent à une étude randomisée en simple aveugle. Pendant 14 jours, ils ingèrent chaque jour le matin

- soit 100 ml d’un jus de betterave concentré [fitRABBIT] apportant 400 mg de nitrate NO3-,

- soit un placebo n’apportant que 2 mg de nitrate NO3-.

Suivent quatre semaines d’observation sans aucune ingestion de nitrate.

Des prélèvements de salive sont effectués avant les ingestions puis aux contrôles des 8ème, 15ème, 28ème et 42ème jours le matin à jeun avant le brossage des dents et toute ingestion. Sont mesurés les teneurs salivaires en nitrate NO3-, en nitrite NO2-, en oxyde nitrique NO ainsi que le pH salivaire.

Les résultats sont, en moyenne, les suivants:

 

 

J0

J8

J15

J28

J42

Teneur salivaire en nitrate NO3-

(mg l-1)

Groupe fitRABBIT

30.2

83.3

69.1

48

66.6

 

Groupe placebo

30.2

38.6

39.9

36.5

37.0

Teneur salivaire en nitrite NO2-

(mg l-1)

Groupe fitRABBIT

4.7

5.7

7.6

6.2

5.7

 

Groupe placebo

4.7

3.8

3.3

4.1

3.8

pH salivaire

Groupe fitRABBIT

7.0

7.5

7.5

7.4

7.3

 

Groupe placebo

7.0

7.1

7.1

7.2

7.1

Au moyen du Berkeley Test [Cf. rubriques du 15 juin 2013 et du 19 juin 2015], les teneurs salivaires en oxyde nitrique NO sont évaluées deux fois par jour, deux heures après les ingestions puis le soir entre 18 et 20 heures.

Comme le montre le tableau ci-dessus, la consommation quotidienne pendant 14 jours de 400 mg de nitrate NO3- sous la forme d’un jus de betterave concentré fitRABBIT élève les teneurs salivaires en nitrate NO3-, en nitrite NO2-, ainsi que le pH salivaire. De même, comme le Berkeley Test le vérifie, elle élève significativement la teneur en oxyde nitrique NO de la deuxième heure: 100-200 µM, versus 30 µM en moyenne dans le groupe placebo.

En conclusion, pour les auteurs autrichiens, ces données confirment que, chez l’homme, la consommation régulière de jus de betterave riche en nitrate NO3- exerce un effet bénéfique sur la santé buccodentaire, car il prévient l’acidification de la salive et protège de la carie dentaire.

[Our results show that, in comparison to a placebo group, consumption of beetroot juice that contains 4000 mg/L NO3- results in elevated levels of salivary nitrate nitrite NO2- and NO. Furthermore, we determined an increase of the mean pH of saliva from 7.0 to 7.5, confirming the anti-cariogenic effect of the used NO3--rich beetroot juice. Taken together, we have found that NO3--rich beetroot juice holds potential effects against dental caries by preventing acidification of human saliva].

Certes, disent les auteurs, le jus de betterave est riche en sucre. On pourrait craindre, de ce fait, qu’il ait un effet délétère sur la santé dentaire. Mais la conversion dans la salive de l’ion nitrate NO3- en ion nitrite NO2-, puis, en milieu acide, celle de l’ion nitrite NO2- en oxyde nitrique NO, ont finalement un effet antimicrobien prédominant [In view of the high sugar content of beetroot juice, a potential source of bacterial nutrition, our findings might appear contradictory. However, we concluded that the bioconverion of NO3- to NO2- via NO3- reduction coupled by an acidic environment drives antimicrobial activity outweighing the sugar source].

Selon les auteurs autrichiens, le jus de betterave mériterait d’être incorporé dans des programmes de santé buccale, associé à des contrôles réguliers, par bandelette, de la teneur salivaire en oxyde nitrique NO [[…] High potency beetroot juice should be incorporated into one’s oral health program as regulated by intra-daily readings with salivary NO test strips]. 

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