Nitrates alimentaires et flores bactériennes buccale et intestinale.

Rocha, B.S. and Laranjinha, J. (2020) Nitrate from diet might fuel gut microbiota metabolism: Minding the gap between redox signaling and inter-kingdom communication. Free Radical Biology and Medicine. Sous presse

(voir l'abstract ici)


Les auteurs portugais [Université de Coimbra] présentent une revue de synthèse consacrée aux liens qui existent entre les nitrates alimentaires et les flores bactériennes buccale et intestinale.


Le plan adopté est le suivant:


- 1 Introduction


- 2 Rôle obligatoire de la flore bactérienne intra-buccale dans la bio-activation des nitrates alimentaires


- 3 Impact des nitrates sur la flore bactérienne intra-buccale


- 4 Action du régime alimentaire sur la composition de la flore bactérienne intra-intestinale et modifications génétiques


- 5 Remarques en guise de conclusion


Dans cette revue de synthèse, on peut, entre autres, relever les points suivants:


• La grande majorité des bactéries présentes dans le corps humain se trouvent dan le tractus intestinal distal. Dans l’intestin humain, le nombre des bactéries augmente régulièrement de sa partie proximale à sa partie distale. Le colon humain héberge jusqu’à 1012 microbes ml-1, soit au total, en moyenne, chez un sujet adulte masculin, 3.9 1013 bactéries.


• On pensait jusqu’à présent que, dans le corps humain, le rapport nombre de bactéries/ nombre de cellules proprement humaines était de 10. Il semble qu’il ne soit que de 1 (ce qui reste considérable).


• De plusieurs travaux effectués chez l’animal et chez l’homme il ressort que les bains de bouche antibactériens augmentent les concentrations salivaires en nitrate NO3-, qu’ils diminuent les concentrations salivaires et plasmatiques en nitrite NO2-, qu’ils élèvent la tension artérielle de 2 à 3 mm Hg [Data from different groups, both in animal models and humans, have shown that antibacterial mouthwash reduces oral and plasma nitrite concentrations and increases oral nitrate, while elevating blood pressure by 2-3 mm Hg].


• La sécrétion d’ions nitrate NO3- par les glandes salivaires dans la salive a, entre autres, pour effet d’augmenter la population bactérienne nitrato-réductrice de la cavité buccale, ce qui majore encore les effets bénéfiques cardiovasculaires dus à la voie métabolique Nitrate-Nitrite-Oxyde nitrique [The rationale that nitrate secretion into the bowel may be in fact a way to provide an additional substrate for commensals metabolism is in accordance with evidence from the past few years, showing that oral secretion of nitrate increases the population of nitrate-reducing bacteria and thus may potentiate the cardiovascular benefits associated with the nitrate-nitrite-NO pathway].


• Des travaux récents auraient montré qu’après administration, les ions nitrate NO3- plasmatiques pourraient être sécrétés dans l’intestin grêle, avec des implications encore à découvrir [Interestingly, recent data shows that, following administration, plasma nitrate may be secreted into the small intestine with biological implications yet to be unveiled (R.E. Eriksson, et al. (2018) (travail expérimental chez le porc)].


• La façon dont les ions nitrate NO3- interagissent avec la flore bactérienne intestinale et les conséquences qu’une telle interaction exercerait sur l’organisme humain sont encore mal connues [The knowledge on how nitrate interacts with the gut microbiota and ensued consequences for host homeostasis is still very limited]. On en reste aux hypothèses [Few studies have suggested that nitrate does not change the structure of gut bacterial communities but recent evidences support the hypothesis that nitrate may protect gut microbiota under inflammatory conditions and restore local immune and inflammatory responses].




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États-Unis – Traitement en ambulatoire du COVID-19 par inhalation de NO

(voir ici) (et ici)


Les précédentes rubriques de «Nitrates et santé – Le blog des nitrates» ont mis l’accent sur le possible intérêt thérapeutique de l’inhalation d’oxyde nitrique NO en cas d’infection à COVID-19.


Son action vasodilatatrice, son effet relaxant sur les vaisseaux sanguins et les muscles respiratoires, sont anciennement connus. En milieu hospitalier, l’inhalation en oxyde nitrique NO est utilisée depuis des années un peu partout dans le monde.


On apprend qu’aux États-Unis, en raison de la très forte épidémie actuelle à COVID-19, la Food and Drug Administration [FDA] vient de prendre une décision d’urgence. Bien que le rapport bénéfices/risques ne soit pas parfaitement précisé, l’Agence américaine autorise dès maintenant, dans le cadre de l’infection à COVID-19, le recours à un système de distribution d’oxyde nitrique inhalé (iNO), l’INOpulseR [Bellerophon Therapeutics, Inc.].


[Using a regulatory pathway that allows patients with life-threatening conditions to use inapproved therapies, the FDA has granted «emergency expanded access» to Bellerophon Therapeutic’s inhaled nitric oxide delivery system for treating the novel croronavirus].


Selon le président-directeur général de l’entreprise, la technologie INOpulseR permet un apport pulsatile ciblé d’oxyde nitrique inhalé, offre un important potentiel antiviral, améliore l’oxygénation artérielle.


Le point important est que, chez les malades atteints par le COVID-19, le traitement est conçu pour être ambulatoire. On peut espérer qu’ainsi, aux États-Unis, INOpulseR atténue:

- la propagation du virus,

- et l’impact tant redouté sur les hôpitaux et les unités de soins intensifs.


L’espoir sera-t-il confirmé ? Sera-t-il déçu ? On en saura sans doute davantage dans quelques semaines.

 

 

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L’inhalation de NO parmi les autres traitements anti-COVID-19

Un document tout récent publié par l’American Society of Health – System Pharmacists (ASHP) signale et collige les divers traitements médicamenteux susceptibles, selon l’état actuel de nos connaissances, d’exercer un effet favorable en cas d’infection par le COVID-19.

(voir le texte ici)


Le document vient mettre en perspective les deux dernières rubriques du blog «Nitrates et Santé – Le blog des nitrates».


Pour chacune des molécules répertoriées, il signale:

- la classe à l’intérieur de son propre compendium, l’«American Hospital Formulary Service (AHFS)»,

- la raison incitant à s’y intéresser,

- les essais ou l’expérience clinique la concernant,

- les doses préconisées,

- des commentaires.


Il distingue les agents connus pour être antiviraux, les agents dits «de soutien», et quelques facteurs divers.


A) Agents connus pour exercer une action proprement antivirale


1) Le baloxavir, dont on connaît l’efficacité préventive à l’égard de la grippe.


2) Le phosphate de chloroquine, actif in vitro sur certains virus, dont des coronavirus.


3) L’hydroxychloroquine, active in vitro sur certains coronavirus, peut-être cliniquement efficace en cas d’infection par le COVID-19 (étude sur un petit nombre de patients).


4) Le lopinavir/ritonavir (KaletraR), inhibiteur de protéase utilisé pour traiter le virus de l’immunodéficience humaine [VIH]. Les premiers résultats à l’égard du COVID-19 apparaissent décevants.


5) Les inhibiteurs de la neuraminidase tel l’oseltamivir (TamifluR), actifs contre les virus de la grippe. Son emploi en Chine n’a pas confirmé son efficacité dans le cadre de l’infection à COVID-19.


6) Le remdesivir, antiviral expérimental non encore commercialisé, suscitant des espoirs.


B) Agents «de soutien» [Supporting agents]


1) Les corticoïdes. Ils peuvent être utiles dans certains cas et à certaines doses. L’Organisation Mondiale de la Santé [OMS] et les Centers for Disease Control and Prevention [CDC] recommandent, dans le cadre de l’infection par le COVID-19, de ne les utiliser qu’avec la plus grande prudence.


2) L’inhalation d’oxyde nitrique NO est présentée comme vasodilatatrice. Elle pourrait être utile pour le traitement du syndrome de détresse respiratoire aiguë [SDRA]. Une étude clinique pilote sur un petit nombre de cas a montré il y a quelques années, en Chine, son utilité dans le cadre de l’épidémie du syndrome respiratoire aigu sévère [SRAS] [Chen et coll., 2004]. Le document pense qu'il est justifié d’y avoir recours dans les cas de sévère SDRA avec hypoxémie. Il ne recommande cependant pas son usage systématique en raison d’effets secondaires possibles, notamment d’une possible néphrotoxicité. Deux essais cliniques enregistrés sont en cours.


3) Le sarilumab (KefzaraR), anticorps monoclonal humain dirigé contre le récepteur de l’interleukine-6, pourrait agir sur des symptômes comme la fièvre, ou encore prévenir la défaillance d’organe, lorsque les patients atteints par le COVID-19 sont sévèrement touchés. Un essai effectué en Chine avec un produit similaire, le tocilizumab, a fourni des résultats dignes d’attention (Cf. ci-dessous).


4) Le sirolimus ou rapamycine, classé parmi les immunosuppresseurs. Une étude effectuée il y a quelques années chez 38 patients atteints de la pneumonie grippale à H1N1 a montré une certaine efficacité (Wang et coll., 2014).


5) Le tocilizumab (RoActemraR), anticorps monoclonal humanisé bloquant l’action des récepteurs de l’interleukine 6. Comme évoqué ci-dessus, une étude chinoise effectuée chez 21 patients atteints d’infection sévère ou critique à COVID-19 a mis en évidence une baisse rapide de la fièvre ainsi qu’une diminution des besoins en oxygène dans les jours suivant l’injection intraveineuse du produit (Xu et coll., sous presse).


C) Autres médications


1) Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. L’American Heart Association (AHA), l’American College of Cardiology (ACC), l’Heart Failure Society of America (HFSA) et la Société Euopéenne de Cardiologie (ESC) recommandent chacune de continuer le traitement par inhibiteur de l‘enzyme de conversion de l’angiotensine lorsqu’il a été préalablement prescrit.


2) L’ibuprofen, anti-inflammatoire non stéroïdien, pourrait, selon certains, faciliter l’infection par le COVID-19. Apparemment, le fait n’est pas confirmé [Therefore, currently no compelling evidence to support an association between ibuprofen and negative outcomes in patients with COVID-19]. La prudence reste cependant de mise.




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Nitrates alimentaires, vaporisateur nasal de NO, COVID-19

Affectant de très nombreux pays, la pandémie actuelle à COVID-19 incite à chercher, et si possible à trouver, des moyens thérapeutiques à la fois efficaces et sûrs.

A) Shawn J. Green travaille au «Lundquist Institute for Biomedical Innovation at Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, Californie, USA».


Le 17 mars 2020, il a publié un texte sous forme d’une question: «Les régimes alimentaires riches en végétaux cardioprotecteurs peuvent-ils nous protéger du coronavirus ?» et d’une hypothèse: «Les régimes à base de végétaux riches en nitrate et hypotenseurs pourraient ralentir le COVID-19» [«Can heart healthy plant-based diets protect us against coronavirus ?» […] «Blood pressure lowering nitrate-rich veggie-based formulas may slow Covid-19»].


(Voir le texte entier ici)


L’auteur rappelle d’abord l’effet multiforme de l’oxyde nitrique NO en matière d’immunité, son action pouvant s’exercer à l’égard des bactéries, des mycobactéries, des protozoaires, des champignons et de divers virus, comme un certain nombre de travaux l’ont montré [Green, S.J., 1995; Reiss, C.S. et al., 1998; Akaike, T. et al., 1996].


Il rappelle ensuite la voie Nitrate NO3- alimentaire -Nitrite NO2- – Oxyde nitrique NO. On a constaté que, chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive [BPCO], la consommation de jus de betterave riche en nitrate pouvait augmenter de plus de 200 % la teneur en oxyde nitrique NO de l’air expiré. La consommation de nitrate alimentaire contribue ainsi à augmenter la teneur en oxyde nitrique NO dans l’air des voies respiratoires [Interestingly, exhaled nitric oxide levels rose > 200 % in chronic obstructive pulmonary disease [COPD} patients who consumed nitrate-rich organic beet juice, hence, the consumption of dietary inorganic nitrate results in elevated levels of nitric oxide within the lungs].


De ces notions, l’auteur en déduit qu’une possibilité existe, celle d’une action bénéfique d’un régime à base de légumes riches en nitrate NO3- à l’égard de l’infection à COVID-19 [A viable, safe, and effective alternative may actually be found with a nitric oxide-rich, plant-based formulary designed to inhibit Covid-19 replication and viral-cell fusion […] We should take a hard look at whether orally active nitrate formularies and plant-derived inorganic concentrates can slow down coronary infectivity if not reduce Covid-19 viral burden among infected individuals].


Comme on l’aura compris l’auteur n’a rien démontré. Il se contente de lancer une hypothèse. Effectivement, elle mérite d’être étudiée de près. Mais s’il est vrai que la consommation de légumes riches en nitrate exerce de multiples effets bénéfiques sur la santé, il serait, pour le moment, tout à fait prématuré de faire appel à elle pour vouloir être, ou pour vouloir se sentir, protégé de l’agression virale à COVID-19.


____



B) Dans le même ordre d’idées, on peut signaler une hypothèse émise par Gilly Regev, co-fondatrice de la société SaNOtize, basée à Vancouver (Colombie britannique, Canada).


La société a mis au point un vaporisateur nasal distributeur d’oxyde nitrique NO. Gilly Regev pense que l’administration d’oxyde nitrique NO par l’intermédiaire d’un vaporisateur nasal pourrait exercer non seulement des effets bénéfiques locaux antibactériens mais aussi des effets antiviraux, à l’égard de la grippe habituelle comme à l’égard des infections à coronavirus.


N’allons surtout pas trop vite en besogne. Rien n’est prouvé, notamment en ce qui concerne l‘effet du vaporisateur nasal sur le coronavirus.


(voir ici un texte du 20 février 2020)


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Inhalation en oxyde nitrique NO et COVID-19


A la suite d’études effectuées il y a quelques années, il est légitime de se demander si l’infection à coronavirus COVID-19 (coronavirus disease 2019) ne pourrait pas bénéficier, lorsqu’elle est à l’origine de complications pulmonaires sévères, d’un traitement par inhalation en oxyde nitrique NO.


Lors de l’épidémie à coronavirus (SARS-CoV) qui eut lieu en 2003, plusieurs constatations ont été faites, puis communiquées:


1) In vitro, on a montré que:


- a) l’oxyde nitrique NO a un effet inhibiteur sur le cycle de réplication du coronavirus (SARS-CoV) de 2003 [Akerstrom, J. et al., 2005),


-b) un composé donneur d’oxyde nitrique NO, la S-nitroso-N-acétylpénicillamine (SNAP), augmente fortement le taux de survie des cellules infectées par le coronavirus de 2003 (SARS-CoV) [Keyaerts, E. et al., 2004].


2) In vivo, au cours de l’épidémie du SRAS de 2003, chez des patients souffrant du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), on a comparé le devenir:

- de 6 patients traités par inhalation d’oxyde nitrique NO,

- à celui de 8 sujets contrôles.


L’inhalation d’oxyde nitrique NO:

- améliorait l’oxygénation artérielle,

- réduisait les besoins en oxygène et en ventilation,

- contribuait à réduire l’étendue et la densité des infiltrats pulmonaires radiologiquement visibles,

- sans effet rebond à l’arrêt (Chen, L. et al., 2004).


Ces données recueillies en 2003 sont, certes, partielles. Vu l’importance et la gravité de la pandémie actuelle à coronavirus COVID-19 (coronavirus disease 2019), il serait cependant mal venu de les ignorer.


Ainsi:


1) Une entreprise de produit pharmaceutique basée à Dublin, en Irlande, la société Mallinckrodt, a récemment soumis :

- à la Food and Drug Administration [FDA],

- aux National Institutes of Health [NIH],

- et à la Biomedical Advanced Research and Development Authority [BARDA],

l’idée de mettre en œuvre des études spécifiques sur l’effet de l’inhalation d’oxyde nitrique NO à l’égard de l’infection à COVID-19 avec complications pulmonaires.


(voir ici)


2) On apprend surtout qu’une étude en cours dénommée NOSARCOVID, provenant de l’hôpital de Xijing, effectuée en collaboration avec des praticiens du Massachusetts General Hospital, vient d’être inscrite dans le registre des essais cliniques de la Bibliothèque Nationale de Médecine des États-Unis [US National Library of Medicine].


Cette étude clinique sera randomisée. Les patients du groupe contrôle recevront le traitement standard. Les patients du groupe NO recevront, en outre, dans leur air inspiré, de l’oxyde nitrique NO à la concentration de 80 parties par millions (ppm) pendant les 48 premières heures. La concentration en oxyde nitrique NO de l’air inspiré sera ensuite réduite jusqu’à 40 ppm et maintenue, du moins tant que persistera une hypoxie sévère. L’arrêt de l’inhalation en oxyde nitrique NO sera par contre envisagé lorsque le rapport: pression partielle de l’oxygène/fraction inspirée en oxygène PaO2/FiO2 et la saturation «pulsée» en oxygène SpO2 dépasseront à nouveau et respectivement 300 et 93 %.


L’étude a commencé le 1er mars 2020. Il est prévu que les résultats définitifs n’en soient connus que le 1er mars 2022, dans deux ans.


(voir ici)


On comprendra, mais on le regrettera, qu’il faille attendre deux ans pour avoir une réponse scientifiquement solide à la question posée.


Mais, durant la pandémie actuelle, avant que la réponse n’arrive, quand ils sont en présence d’une évolution clinique extrêmement critique échappant aux moyens ordinaires, les réanimateurs de notre pays n’auraient-ils pas au moins la possibilité (ou l’autorisation) de recourir à de telles inhalations d’oxyde nitrique ?



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Souris, nitrates alimentaires, obésité.

Peleli, M., Ferreira, D.M.S., Tarnawski, L., McCann Haworth, S., Xuechen, L., Zhuge, Z., Newton, P.T., Massart, J., Chagin, A.S., Olofsson, P.S., Ruas, J.L., Weitzberg, E., Lundberg, J.O. and Carlström (2020) Dietary nitrate attenuates high-fat diet-induced obesity via mechanisms involving higher adipocyte respiration and alterations in inflammatory status. Redox Biology 28, 101.387

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Souvent associé à l’âge et à l’obésité, le syndrome métabolique humain expose à l’apparition du diabète de type 2 et à celle d’affections cardiovasculaires.


Le travail expérimental des auteurs suédois [Karolinska Institute, Stockholm] a pour but d’étudier les effets métaboliques de la voie Nitrates alimentaires – Nitrite – Oxyde nitrique NO, notamment sur la respiration et le statut inflammatoire des adipocytes de la graisse blanche [The current study aimed at investigating the metabolic effects of the nitrate-nitrite-NO pathway, with specific focus on white adipocyte respiration, inflammation and oxidative stress].


Des souris mâles C57BL/6J âgées de 4 semaines sont soumises à un protocole de 10 semaines. Elles sont réparties en trois lots expérimentaux:

- A) souris témoins, l’eau de boisson contenant 10 mM de chlorure de sodium NaCl,

- B) souris soumises à un régime riche en graisse, l’eau de boisson contenant 10 mM de chlorure de sodium NaCl,

- C) souris soumises à un régime riche en graisse, l’eau de boisson contenant 10 mM de nitrate de sodium NaNO3, soit 620 mg NO3- l-1.


Au terme des 10 semaines, comparativement aux souris témoins du groupe A, les souris du groupe B enregistrent une augmentation significative du poids corporel, de la masse graisseuse, de la glycémie à jeun et une diminution de la clairance du glucose [Fours weeks old C57BL/6 male mice, exposed to high fat diet for ten weeks, were characterised by increased body weight, fat content, increased fasting glucose and impaired glucose tolerance].


Au terme des 10 semaines, toutes les modifications ci-dessus liées au régime riche en graisse se trouvent atténuées chez les souris du groupe C, soumises à une supplémentation en nitrate NO3- [All these metabolic abnormalities were significantly attenuated by dietary nitrate].


Parallèlement, une expérience portant sur des adipocytes sous-cutanés de ces souris mis en présence de nitrite de sodium NaNO2 met en évidence une accentuation de la respiration mitochondriale [Subcutaneous primary mouse adipocytes exposed to palmitate and treated with nitrite exhibited higher mitochondrial respiration […]].


De même, chez les souris, les apports alimentaires en nitrate NO3- ont tendance à augmenter les teneurs plasmatiques en interleukine 10 [IL-10] et en interleukine 6 [IL-6]. La première est connue comme anti-inflammatoire. La seconde, préalablement classée comme pro-inflammatoire, pourrait être en réalité anti-inflammatoire, et avoir ainsi des effets métaboliques favorables [Mice fed high fat diet and dietary nitrate displayed increased plasma levels of the anti-inflammatory cytokine IL-10 as well as increased levels of IL-6. Interestingly, IL-6 ad previously been classified as a por-inflammatroy cytokine but several sutides show also anti-inflammatory properties and that incrreased secretion of IL-6 into the circulation is linked to favourable metabolic effects […]].


En conclusion, les apports alimentaires en nitrate NO3- sont susceptibles d’avoir une utilité thérapeutique à l’encontre de l’obésité humaine et de ses complications métaboliques. Les mécanismes en jeu pourraient faire intervenir une accentuation de la respiration mitochondriale au sein des adipocytes et une atténuation de phénomènes inflammatoires [In conclusion, dietary nitrate may have therapeutic utility against obesity and associated metabolic complications possibly by increasing adipocyte mitochondrial respiration and by dampening inflammation and oxidative stress].

 

 

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Nitrite, charcuterie, cancer et biais statistiques

Händel, M.N., Rohde, J.F., Jacobsen, R., Nielsen, S.M., Christensen, R., Alexander, D.D., Frederiksen, P. and Heitmann, B.L. (2020) Processed meat intake and incidence of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. European Journal of Clinical Nutrition doi.1038/s41430-020-0576-9

 

(voir l'abstract ici)


Chacun le constate, on assiste actuellement, en France, à une campagne anti-nitrite dans la charcuterie.


En 2015, le Centre International de Recherche sur le Cancer [CIRC] a émis un avis sur le lien susceptible d’exister entre la consommation des viandes, rouges ou transformées (avec ajout de nitrite) et le cancer, notamment colorectal. Il conclut que la viande rouge est possiblement cancérogène (groupe 2A) et la viande transformée avec ajout de nitrite certainement cancérogène (groupe 1).


Le 13 septembre 2016, la journaliste Elise Lucet s’en fait l’écho dans une émission télévisée de grande audience: «Cash Investigation» (France 2).


En septembre 2017, un ouvrage paraît, allant dans ce sens, aux éditions La Découverte: «G. Coudray. Cochonneries – Comment la charcuterie est devenue un poison».


Le 15 octobre 2019, un député français défend un amendement visant à taxer les viandes transformées avec ajout de nitrite. L’amendement n’est pas retenu.


Fin novembre 2019, une coalition d’associations regroupant Yuca, Foodwatch et la Ligue nationale contre le cancer lance une pétition en ligne. Elle recueille plus de 170000 signatures


Au début du mois de février 2020, les maires et candidats aux élections municipales reçoivent un appel les incitant à signer un pacte intitulé «Ma cantine sans nitrite». Quelques députés créent une mission d’information parlementaire sur les «sels nitrités dans l’industrie agroalimentaire».


On le voit, une machine politico-médiatique est lancée.


En février 2020, un article multicentrique [Parker Institute, Frederiksberg, Danemark; Université de Copenhague, Danemark; Université de Sydney, Australie; EpidStat Institute, Ann Arbor, Michigan, USA] aborde à nouveau la question, et le fait sous un angle statistique.


Son but est d’évaluer:

- 1) l’importance du lien susceptible d’exister entre la consommation de viande transformée avec ajout de nitrite et le risque d’apparition du cancer colorectal,


- 2) et la fiabilité des associations éventuellement trouvées [The objective was […] to investigate the reliability of associations by evaluating patterns of risk by study population characteristics and research quality parameters].


Leur méta-analyse leur permet ainsi de recueillir 29 études prospectives de cohorte avec appréciation du risque relatif d’apparition du cancer colorectal en fonction de l’importance de l’apport en viande transformée.


Le risque du biais statistique est évalué scientifiquement à partir d’un outil statistique, le «Risk Of Bias In Non-randomized Studies-of Interventions» ou ROBINS-I.


Lorsque, dans ces 29 études, sont comparées les fortes aux faibles consommations de viandes transformées avec ajout de nitrite, les risques relatifs d’apparition des cancers colorectal, colique et rectal sont respectivement évalués à 1.13, 1.19 et 1.21 [The summary relative risks for high versus low processed meat consumption and risk of colorectal, colon, and rectal cancer were 1.13 (95 % CI: 1.01, 1.26), 1.19 (95 % CI: 1.09, 1.31), and 1.21 (95 % CI: 0.98, 1.49), respectively].


Ceci étant, les auteurs font d’abord remarquer qu’il existe un biais d’hétérogénéité [Heterogeneity across studies was detected in most analytical models].


Ils considèrent ensuite que, pour l’ensemble,

- 2 des 29 études sont l’objet d’un risque de biais statistique modéré,

- 25 des 29 études sont l’objet d’un risque de biais statistique sérieux,

- et 2 des 29 sont l’objet d’un risque de biais statistique «critique»

[The overall judgment showed that two out of 29 studies had a moderate risk of bias, 25 had a serious risk fo bias, and 2 had a critical risk of bias].


Les biais le plus souvent considérés comme «critiques» sont:

- des biais dus à des risques de confusion,

- des biais dues à des données manquantes,

- et des biais dus à une notification sélective des résultats.

[The bias domains most often rated critical were bias due to risk of confounding, bias due to missing data, and selective outcome reporting bias].


En conclusion, si, selon les auteurs, la méta-analyse à laquelle ils ont procédé met en évidence une association modeste entre la consommation de viande transformée avec ajout de nitrite et le risque d’apparition du cancer colorectal, une telle association ne peut être interprétée qu’avec prudence, car les études passées en revue étaient l’objet de risques de biais statistiques sérieux ou «critiques» [Although this meta-anaysis indicates a modest association between processed meat intake and an increased risk of colorectal cancer, our assessment of internal valididty warrants a cautions interpretation of these results, as most of the included studies were judged to have serious or critical risks of bias].


Commentaire du blog


La parole est maintenant aux statisticiens.


1) Dans cette étude de M.N. Händel et coll., on notera que les données épidémiologiques sont passées au crible d’un outil statistique des plus adaptés, le «ROBINS-I tool».


2) Membre de l’EpidStat Institute [Ann Arbor, Michigan, USA], co-auteur de l’étude de M.N. Händel et coll., D.D. Alexander a écrit le 8 septembre 2015 une lettre aux membres du Working Group du CIRC, lequel devait se réunir le mois suivant, pour les avertir des possibilités de biais statistiques et des difficultés d’interprétation des études épidémiologiques qu’ils auraient à analyser. Il leur indiquait que l’ensemble des données épidémiologiques liées à la viande rouge ou à la viande transformée avec ajout de nitrite, même si les modalités de cuisson et les dérivés mutagènes étaient pris en compte, ne permettait pas de conclure à une relation de cause à effet entre viandes et cancer [Thus, the totality of the epidemiologic evidence on red meat and processed meat, including cooking methods and mutagenic by-products, are not supportive of causal relationship with cancer]. Il leur présentait les 9 principaux biais rencontrés.


https://www.beefresearch.org/CMDocs/BeefResearch/Nutrition%20IARC%20Comments/US_Dominik%20Alexander_Consumption%20and%20Cancer.pdf


3) En 2016, pour les mêmes raisons, l’article de S. Rohrmann et J. Linseisen [Université de Zurich, Suisse; Neuherberg, Allemagne] incitait aussi à faire preuve de prudence dans l’interprétation des données: «The results of meta-analyses do show some degree of heterogeneity between studies, and it has to be taken into account that individuals with low red or processed meat consumption tend to have a healthier lifestyle in general. Hence, substantial residual confounding cannot be excluded». On notera que le premier auteur travaille à Zurich dans un service d’épidémiologie et de biostatistique.


https://www.zora.uzh.ch/id/eprint/133574/1/div-class-title-processed-meat-the-real-villain-div.pdf


4) Ainsi peut-on regretter:


- qu’en 2015, après avoir justement tenu compte des biais statistiques dans l’analyse des liens éventuels entre cancer et consommation de viande rouge, la majorité des membres du Working Group du CIRC aient négligé la lettre d’avertissement préalablement reçue et omis de tenir compte des biais dans l’analyse des liens éventuels entre cancer et viande transformée avec ajout de nitrite,


- que, depuis cet avis de 2015, l’emballement politico-médiatique portant sur les viandes transformées avec ajout de nitrite n’ait jamais envisagé, même un instant, que, faute d’avoir procédé au travail statistique minimum, le CIRC ait livré à leur sujet des conclusions erronées.



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Clairance rénale en nitrate et insuffisance rénale chronique

Williams, J.K., Smallwood, M.J., Benjamin, N., D’Souza, R.J., Shore, A.C., Wyniard, P.G. and Gilchrist, M. (2020) Renal nitrate clearance in chronic kidney disease. Nitric Oxide 97, 16-19

(voir l'abstract ici)

 

Les auteurs britanniques [Université d’Exeter, Royaume-Uni] se proposent d’étudier le retentissement de l’insuffisance rénale chronique sur l’excrétion rénale de l’ion nitrate NO3-.


Ils recrutent 45 patients, 21 hommes et 24 femmes, âgés en moyenne de 69 ans (27 à 75 ans), atteints d’insuffisance rénale chronique, le taux de filtration glomérulaire, estimé et calculé par l’équation CKD-EPI [Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration] (estimated Glomerular Filtration rate: eGFR), s’échelonnant entre 9 et 89 ml/min/1.73 m².


Les taux de filtration glomérulaire eGFR sont également répartis en 5 groupes:

- groupe 1: fonction rénale normale – eGFR > 60,

- groupe 2: légère altération rénale – eGFR entre 45 et 59,

- groupe 3: altération rénale modérée – eGFR entre 30 et 44,

- groupe 4: forte altération rénale – eGFR entre 15 et 29,

- groupe 5: très forte altération rénale – eGFR < 15.


Après 24 heures d’un régime alimentaire sans nitrate, sont mesurées

- la concentration plasmatique en nitrate NO3-,

- et l’excrétion en nitrate NO3- dans les urines des 24 heures,

 

afin de déterminer chez les patients:

- la clairance rénale en nitrate NO3- (volume de plasma virtuel épuré en nitrate par unité de temps),

- et la fraction d’excrétion du nitrate NO3- (pourcentage du nitrate qui, filtré par le rein, est excrété dans les urines plutôt que d’être réabsorbé par le tubule rénal).


On constate:

- une forte corrélation entre la clairance rénale en nitrate et la filtration glomérulaire eGFR calculée par l’équation CKD-EPI [There was a strong correlation between uninary nitrate clearance and eGFR (p < 0.0001)],

- une faible corrélation négative entre la concentration plasmatique en nitrate NO3- et la filtration glomérulaire eGFR calculée par l’équation CKD-EPI [There was […] a moderate negative correlation between plasma nitrate concentration and CKD-EPI eGFR (p = 0.012)],

- une tendance non significative à la corrélation entre la fraction d’excrétion du nitrate et la filtration glomérulaire eGFR calculée par l’équation CKD-EPI [There was a trend between fractional excretion of nitrate and CKD-EPI eGFR […] (p = 0.07) though this did not reach statistical significance].


Ainsi la concentration plasmatique en nitrate NO3- croît lorsque la fonction rénale décline. En cas d’insuffisance rénale chronique, on considérera la mesure de l’excrétion urinaire en nitrate NO3- comme un marqueur imparfait de la synthèse endogène en oxyde nitrique NO [Plasma nitrate rises as renal function falls […] Urinary nitrate excretion is unlikely to be a reliable marker of endogenous NO synthesis in settings where renal function is altered].


Commentaire du blog


Même en dehors de toute insuffisance rénale, l’excrétion urinaire en nitrate NO3- ne renseigne pas parfaitement sur la synthèse endogène en oxyde nitrique NO.

Principalement éliminés passivement par voie urinaire, les nitrates plasmatiques ne proviennent qu’en partie de la la synthèse endogène en NO par la voie de la NO synthase. Ils proviennent aussi des apports alimentaires en nitrate.


Les nitrates plasmatiques sont ensuite principalement éliminés passivement par voie urinaire. Mais ils sont également l’objet d’une sécrétion active dans la salive par les glandes salivaires. La sécrétion active salivaire des nitrates n’est nullement négligeable. Son importance varie selon les sujets, les moments et les apports nitratés.

 

 

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Nitrate et nitrite. Mécanismes de l‘effet cardioprotecteur

Liu, Y., Croft, K.D., Hodgson, J.M., Mori, T. and Ward, N.C. (2020) Mechanisms of the protective effects of nitrate and nitrite in cardiovascular and metabolic diseases. Nitric Oxide 96, 35-43

(voir l'abstract ici)

 

Dans une revue de synthèse, les auteurs australiens [Université d’Australie-Occidentale, Université Edith-Cowan, Université Curtin. Perth. Australie Occidentale] font le point sur les mécanismes des effets protecteurs des ions nitrate NO3- et nitrite NO2- à l’égard des maladies cardiovasculaires et métaboliques.


Leur article suit le plan suivant:


1 Introduction


2 Production de l’oxyde nitrique NO


2.1 Voie métabolique Nitrate-Nitrite-NO


2.2 Mécanismes de la bio-activation de l’ion nitrite NO2-


2.2.1 Les protéines de la famille des globines associées à l’hème


2.2.2 Les protéines mitochondriales


2.2.3 Les enzymes contenant du molybdène


2.2.4 La NO synthase endothéliale (eNOS)


3 Le microbiome et la réduction bactérienne des ions nitrate NO3-


4 Mécanismes pouvant expliquer les effets des nitrates alimentaires et des nitrites sur les maladies cardiovasculaires et métaboliques


4 .1 La fonction endothéliale


4.2 La tension artérielle


4.3 Le diabète


4.4 La réactivité et l’agrégation plaquettaires


4.5 Les lésions cardiaques d’ischémie-reperfusion


4.6 L’hypertension artérielle pulmonaire


5 Conclusion


On relèvera quelques points.


Chapitre 2.2. Mécanismes de la bio-activation de l’ion nitrite NO2-


Une supplémentation en ions nitrite NO2- a pour effet d’alimenter les voies de synthèse en oxyde nitrique NO. Celles-ci font intervenir, ou non, la guanosine monophosphate cyclique [cGMP] […]. Ubiquitaire, la réduction mono-électronique de l’ion nitrite NO2- en oxyde nitrique NO résulte de mécanismes ou enzymatiques ou non enzymatiques. Les mécanismes de formation de l’oxyde nitrique NO peuvent faire intervenir des globines associées à l’hème, des protéines mitochondriales, des enzymes contenant du molybdène, des NO synthases [NOS] [Supplementing nitrite could potentially restore both cGMP dependent or independent NO signaling pathways […] The one-electron reduction of nitrite to NO is ubiquitous and occurs through both non-enzymatic and enzymatic pathways. Enzymatic NO formation from nitrite has been proposed for a wide variety of metal-containing enzymes and proteins, such as heme-associated globins, mitochondrial proteins, moybdenium metalloenzymes, and NOS enzymes].


Les auteurs australiens citent:


- parmi les globulines associées à l’hème, la désoxyhémoglobine (deoxy-Hb), la désoxymyoglobine (deoxy-Mb), la neuroglobine (Ngb), la cytoglobine (Cgb),


- parmi les enzymes contenant du molybdène, la xanthine oxydoréductase (XOR), l’aldéhyde oxydase (AO), la sulfite oxydase (SO) et des réductases bactériennes nitrate/nitrite.


- et une hémoprotéine mitochondriale, le cytochrome c


Il apparaît aussi que la NO synthase endothéliale (eNOS) est la seule isoforme des NO synthases qui soit (entre autres) capable de convertir l’ion nitrite NO2- en oxyde nitrique NO et, en cas d’hypoxie, de restaurer la production de NO à son taux de base [It appears that eNOS is the only NOS isoform that can convert nitrite into NO and restore NO production to baseline level during hypoxia].


Chapitre 3: Le microbiome et la réduction bactérienne des ions nitrate


Alors que Prevotella et Veillonella semblent les deux espèces bactériennes les plus fréquemment trouvées dans la cavité buccale, les Veillonella constituent, semble-t-il, l’espèce bactérienne nitrato-réductrice la plus fréquente à la surface de la langue [In the 14 candidate identified bacteril species that are believed to contribute to nitrate reduction, Veillonella was demonstrated to be the most common nitrate reducer found on the tongue. In contrast, Prevotella and Veillonella were found to be the first and second most prevalent bacterial species in the oral cavity in a recent study].


Chapitre 4 : Mécanismes pouvant expliquer les effets des nitrates alimentaires et des nitrites sur les maladies cardiovasculaires et métaboliques


En cas d’hypoxie, la production d’oxyde nitrique NO par la NO synthase endothéliale se trouve diminuée. Grâce à la voie métabolique Nitrate-Nitrite-NO, les ions nitrate NO3- d’origine alimentaire et les ions nitrite NO2- peuvent alors suppléer ce manque de production de NO.


Les effets bénéfiques des ions nitrate NO3- d’origine alimentaire et des ions nitrite NO2- peuvent aussi être dus à la capacité qu’ils ont de réduire la production des dérivés réactifs de l’oxygène [DRO], des dérivés qui, pour leur part, en réagissant avec l’oxyde nitrique NO, en diminuent la biodisponibilité.


Par un phénomène de S-nitrosation, l’ion nitrite NO2- est susceptible de favoriser la formation de S-nitrosothiols, lesquels ont tendance à inhiber le complexe I de la chaîne respiratoire; d’où également une diminution de la formation des dérivés réactifs de l’oxygène [DRO].


[When the oxygen content is low, NO production by eNOS is reduced; as such, nitrate and nitrite may serve as an alternate source of NO production. Beneficial effects of dietary nitrate and nitrite are also due to their capacity to decrease reactive oxygen species (ROS) production which rapidly reacts with NO, resulting in reduced NO bioavailability. Nitrite can also inhibit ROS overproduction by S-nitrosation].


Ainsi, les nitrates et nitrites provenant de la consommation alimentaire des légumes favorisent la génération endogène d’oxyde nitrique NO et de ses dérivés, d’où résultent des effets protecteurs de la santé cardiovasculaire et métabolique. De ce fait, si elles en tirent parti, des stratégies thérapeutiques à l’égard de la population générale pourraient s’avérer d’un bon rapport coût-efficacité [Vegetable derived nitrate/nitrite have emerged as substrates for endogenous NO generation and other bioactive nitrogen oxides potentially exerting protective effects on cardiovascular and metabolic health. This provides an opportunity for the development of cost-effective strategies for dietary targeting of patients at a population level or even in drug development].


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Nitrate, nitrite et lymphome non-hodgkinien

Yu, M., Li, C., Hu, C., Jin, J., Qian, S. and Jin, J. (2020 The relationship between consumption of nitrite and nitrate and risk of non-Hodgkin lymphoma. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-020-57453-5

(voir l'abstract et le texte entier ici)


Les auteurs chinois [Université du Zhejiang, Hangzhou, République Populaire de Chine] présentent une méta-analyse consacrée aux liens entre les consommations de nitrate et de nitrite et le risque d’apparition du lymphome non-hodgkinien.


Selon des statistiques récentes, publiées en 2018, le lymphome non-hodgkinien serait le 8ème cancer le plus fréquent au monde chez l’homme, le 10ème chez la femme [According to the 2018 global cancer statistics, non-hodgkin lymphoma ranks as the 8th most common carcinoma in males and 10th in females].


Ayant trouvé sur le sujet 727 manuscrits, les auteurs procèdent à une sélection rigoureuse. Ils finissent par retenir, pour leur méta-analyse, 12 études qu’ils considèrent comme de haute qualité [high-quality studies]. Il s’agit de 4 études prospectives et de 8 études cas-contrôles, publiées entre 1996 et 2013.


De cette méta-analyse, il ressort que:


- la consommation de nitrate NO3- n’est pas liée statistiquement à la fréquence du lymphome non-hodgkinien [Odds ratio OR; 1, 02; 95% Intervalle de confiance CI: 0.94-1.10].


- alors que la consommation de nitrite NO2- est, au contraire, significativement liée à cette fréquence du lymphome non-hodgkinien [Odds ratio OR; 1, 37; 95% Intervalle de confiance CI: 1.14-1.65].


[Our data indicate that the consumption of nitrite was linked to a significantly increased hazard of non-Hodgkin lymphoma (OR:1.37; 95% CI: 1.14-1.65) rather than nitrate (OR: 1.02; 95% CI: 0.94-1.10)]


La prise en considération des sous-groupes permet quelques constatations supplémentaires:


- Le lien statistique nitrite NO2-- lymphome non-hodgkinien n’est significatif que chez la femme [OR: 1.50; 95% CI: 1.15-1.95]. Il ne l’est pas chez l’homme [OR: 0.84; CI: 0.52-1.36] [Gender was identified as a factor able to stratify the results in nitrite intake studies, with females exhibiting a significant positive association with non-Hodgkin lymphoma (OR: 1.50; 95% CI: 1.15-1.95) compared with males (OR: 0.84; 95% CI: 0.52-1.36)].


- Le lien statistique nitrite NO2-- lymphome non-hodgkinien est plus marqué avec le lymphome diffus à grandes cellules B [OR: 1.55; 95% CI: 1.07-2.26)] qu’avec le lymphome folliculaire [OR: 1.29; 95% CI: 0.89-1.86] [Where the risk factors concerned nitrite studies and non-Hodgkin lymphoma subtypes, a positive relationship was more evident in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) (OR: 1.55; 95% CI: 1.07-2.26) compared with follicular lymphoma (FL) (OR: 1.29; 95% CI: 0.89-1.86)].


Les auteurs chinois reconnaissent que les données sur lesquelles s’appuie leur méta-analyse ne sont pas à l’abri de réserves [The meta-analysis had some limitations, due to data originating from previously published observational studies]. Ils signalent cinq biais méthodologiques possibles.


En définitive, ils souhaitent qu’à l’avenir, sur le sujet des liens éventuels nitrates/nitrites – lymphome non-hodgkinien, de nouvelles études épidémiologiques bien conduites, multicentriques et à large échelle soient mises en œuvre, afin d’obtenir des réponses sinon définitives, du moins plus assurées [Hence, a greater number of well-designed, multi-center, large-sample epidemiological studies are essential for better elucidating the association between the risk of non-Hodgkin lymphoma and nitrate or nitrite consumption].


Commentaire du blog


Sans préjuger des résultats des études à venir, deux données présentées ici peuvent étonner. Elles ne trouvent pas d’explication dans les connaissances actuelles portant sur le métabolisme des ions nitrate NO3- et nitrite NO2-.


Ce sont:

- la différence de carcinogénicité qui pourrait exister entre la consommation des ions nitrate et celle des ions nitrite. Les métabolismes des deux ions sont, en effet, intimement liés.


- la différence de carcinogénicité des ions nitrite NO2-, quand ils sont consommés par un homme ou par une femme.



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