Nitrate, nitrite, lumière intestinale, veine porte, foie

Eriksson, K.E., Yang, T., Carlström, M. and Weitzberg, E. (2018) Organ uptake and release of inorganic nitrate and nitrite in the pig. Nitric Oxide 75, 16-26

(voir l'abstract ici)

Les auteurs suédois [Karolinska Institute, Stockholm, Suède] présentent une étude expérimentale menée chez 17 porcs des deux sexes, pesant en moyenne 33 kg. Anesthésiés, les animaux sont l’objet de cathétérismes artériels et veineux multiples.

Ils reçoivent:

- un prétraitement par un inhibiteur de la NO synthase: le L-NAME [Nitro-L-Arginine-Methyl-Ester], sous forme d’un bolus de 10 mg kg-1, puis de perfusions au rythme d’1 mg kg-1 h-1, le but étant de minimiser l’influence des ions nitrate NO3- et nitrite NO2- provenant de la synthèse endogène par les NO synthases [… in order to minimize the influence of NOS-derived nitrate and nitrite].

- et, 60 minutes plus tard, de manière randomisée:

- soit une injection en bolus de 7.3 mg kg-1 de nitrate NO3-, sous forme de nitrate de sodium NaNO3 [animaux du groupe nitrate],

- soit une injection contrôle de chlorure de sodium NaCl [animaux témoins].

Les auteurs mesurent pendant deux heures les flux sanguins ainsi que les fixations et libérations de nitrate et de nitrite dans les circulations pulmonaire, splanchnique, hépatique et rénale. Ils mesurent les taux en oxyde nitrique NO au sein de la lumière intestinale du grêle, la sécrétion intra-intestinale de nitrate, l’activité enzymatique de la Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate Oxydase [NADPH oxydase] hépatique et rénale.

Chez les animaux témoins, la concentration plasmatique artérielle en nitrite NO2- décline progressivement pendant toute la période d’observation, d’environ 54 %. Chez les animaux du groupe nitrate, la concentration plasmatique artérielle en nitrite NO2- reste, au contraire, stable. On en conclut que, chez ces derniers, les ions nitrate NO3- injectés ont subi une transformation en ions nitrite NO2- [In the control pigs, arterial plasma nitrite progressively declined during the observation period (~ 54%) but was stable in the nitrate group, indicating conversion of nitrate to nitrite].

Chez les animaux du groupe nitrate, on note de plus hautes concentrations en nitrate NO3- et en nitrite NO2- dans la lumière de l’intestin grêle, laissant envisager l’existence d’une sécrétion d’ions nitrate NO3- vers l’intérieur de la lumière de l’intestin grêle [Intestinal lavage revealed higher levels of both nitrate (p = 0.002) and nitrite (p = 0.003) in the nitrate treatment group […] indicating a secretion of nitrate to the small intestinal lumen]. Le phénomène est couplé à relargage d’ions nitrite NO2- vers la veine porte et une fixation concomitante de l’ion au sein du tissu hépatique [This was coupled with release of nitrite in the portal vein and a concomitant uptake of this anion in the liver].

L’injection de 7.3 mg kg-1 de nitrate NO3- n’entraîne pas, au cours des deux heures de l’expérience, de modifications significatives des paramètres cardiovasculaires, ni de modifications de la consommation en oxygène [Nitrate had no acute effects on cardiovascular parameters or regional and systemic oxygen consumption].

Les auteurs suédois suggèrent ainsi que, chez les animaux étudiés, les ions nitrate NO3- sont l’objet d’une sécrétion vers la lumière intestinale. Ils y sont ensuite convertis en ions nitrite NO2- par les bactéries intestinales. Après quoi, les ions nitrite NO2- synthétisés sont absorbés, et transportés par la veine porte vers le foie, où ils sont, peut-être, convertis en oxyde nitrique NO et en autres oxydes d’azote [We suggest that nitrate is secreted into the gut lumen and converted to nitrite by intestinal bacteria. Nitrite is then absorbed and transported via the portal vein to the liver where it is taken up and possibly converted to NO and other bioactive nitrogen oxide species].

Ainsi selon les auteurs suédois, ces constatations indiquent l’existence, au sein de l’organisme, d’une autre conversion des ions nitrate NO3- en ions nitrite NO2-

- indépendante du classique cycle entérosalivaire des nitrates,

- dépendante, au contraire,

- soit d’une nitrate réductase bactérienne appartenant aux bactéries intestinales,

- soit d’une nitrate réductase non bactérienne,

- soit des deux à la fois.

[Our findings indicate an acute conversion of nitrate to nitrite by a mammalian nitrate reductase and/or gut bacteria].      

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Supplémentation en nitrate et NO de l’air expiré

Kroll, J.L., Werchan, C.A., Rosenfield, D. and Ritz, T. (2018) Acute ingestion of beetroot juice increases exhaled nitric oxide in healthy individuals. Plos One https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191030

(voir le texte entier ici)

Selon les recommandations émises conjointement en 2005 par la Société Thoracique Américaine et la Société Respiratoire Européenne [American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERP)], avant toute mesure de la teneur en oxyde nitrique NO de l’air expiré, il convient d’exiger une restriction alimentaire. Les légumes verts et autres aliments riches en nitrate NO3- sont, en effet, connus pour augmenter la teneur de l’air expiré en NO, sans que les informations sur le sujet soient très précises [FENO50 measurement guidelines recommend avoidance of nitrate-rich foods before assessments as leafy greens and other nitrate-rich foods have been shown to elevate FENO50, but the exact time course and extent of the acute effects of more defined dosages of beetroot juice on FENO50 are not well studied].

Les auteurs américains [Dallas, Texas, USA] présentent une étude effectuée chez 38 sujets (23 hommes, 15 femmes) en bonne santé et âgés en moyenne de 21 ans.

Ils ingèrent:

- soit 70 ml d’un jus de betterave [Beet It Sport] contenant 400 mg de nitrate NO3-,

- soit 70 ml d’eau (groupe contrôle).

Juste avant l’ingestion puis 45 et 90 minutes plus tard, les auteurs mesurent les données suivantes:

- fraction d’oxyde nitrique dans l’air expiré pour un flux expiratoire de 50 ml s-1 [FENO50],

- logarithme naturel de la FENO50 [InFEN50],

- tensions artérielles systolique et diastolique

- rythme cardiaque

Aucune modification significative des tensions artérielles systolique et diastolique ainsi que du rythme cardiaque n’est réellement enregistrée lors des contrôles des 45ème et 90ème minutes. Par contre, les valeurs moyennes de FENO50 (exprimées en parties par milliards (ppb), ou nanolitres (10-9 l) par litre) et de InFENO50 sont significativement augmentées.

 

 

Apport de 400 mg de nitrate NO3-

Groupe contrôle

FENO50 (ppb)

Avant

19.1

20.7

 

45 minutes plus tard

34.6

20.9

 

90 minutes plus tard

33.7

20.9

InFENO50

Avant

2.95

3.03

 

45 minutes plus tard

3.54

3.04

 

90 minutes plus tard

3.52

3.04

Après l’ingestion de 400 mg de nitrate NO3-, les valeurs moyennes du logarithme naturel de la FENO50 (InFENO50) sont ainsi en augmentation:

- de 21.3% à la quarante-cinquième minute,

- et de 20.3 % à la quatre-vingt dixième minute.

[After beetroot consumption, average values of the natural log of FENO50 (InFENO50) increased by 21.3 % (p < 0.001) 45 minutes after consumption and by 20.3 % (p < 0.001) 90 min after consumption].

Un petit groupe de sujets, au nombre de quatre, complètent l’étude un peu plus longtemps, jusqu’à la troisième heure. Des teneurs élevées de l’air expiré en oxyde nitrique sont encore constatées [A small subset (n = 4) of participants completed an extended protocol lasting over 3 hours, where elevated levels of FENO50 persisted].

Ainsi, dans la mesure où elle accentue la biodisponibilité en oxyde nitrique NO, l’ingestion de jus de betterave riche en nitrate NO3- pourrait renforcer, en regard des voies aériennes supérieures et inférieures, notamment du tractus oropharyngé, la première ligne de défense vis-à-vis des agents infectieux et pathogènes, que l’on connaît sous le nom d’immunité innée. Les auteurs souhaitent qu’à l’avenir des études se penchent sur les possibles effets bénéfiques, au long cours, du jus de betterave et de la supplémentation alimentaire en nitrate NO3- vis-à-vis des infections et maladies respiratoires [Elevated FENO50 indicates that ingestion of beetroot juice leads to an increase in bioavailability of NO, which could be expected to boost innate immune defense in upper and/or lower airways, including the oropharyngeal tract, which forms a major entry for pathogens […]. Our findings (provide) proof of manipulation success for future studies examining the potential beneficial effects of long-term beetroot juice and dietary nitrate supplementation on respiratory infection and illness].

Commentaire du blog

• Chez un jeune garçon de 12 ans atteint de mucoviscidose, un apport de 800 mg de nitrate NO3- a, on le sait, fait passer la FENO de 20 ppb à 50 ppb 90 minutes plus tard [rubrique du 4 novembre 2016].

• L’effet anti-infectieux des nitrates a déjà été évoqué à plusieurs reprises dans le blog “Nitrates et santé – Le blog des nitrates” [Cf. rubriques des 17 mars 2012, 2 et 26 avril 2013, 25 octobre 2016 et 13 mars 2017].

S’il venait à être confirmé par les études à venir, l’effet anti-infectieux dans le tractus oropharyngé et les voies aériennes de la consommation de nitrate NO3-, ici avancé à titre d’hypothèse par les auteurs texans, viendrait s’ajouter à l’effet anti-infectieux, déjà bien connu, du même apport en nitrate dans le tractus gastro-intestinal.

On peut en rappeler brièvement le processus: Les nitrates ingérés sont rapidement absorbés dans l’estomac et la partie haute de l’intestin grêle. Par les glandes salivaires, une partie des nitrates plasmatiques sont transférés de manière active du plasma vers la salive. Les nitrates salivaires sont, en partie, réduits en nitrites par les nitrates-réductases des bactéries de la flore buccale. Après leur déglutition, les nitrites d’origine salivaire sont transformés dans le milieu acide de l’estomac en oxyde nitrique NO, lequel se lie au radical libre superoxyde pour former l’ion peroxynitrite ONOO-, très puissant bactéricide.

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Ingestion de nitrate et saturation musculaire en oxygène après effort

de Oliveira, G.V., Morgado, M., Conte-Junior, C.A., Alvares, T.S. (2017) Acute effects of dietary nitrate on forearm muscle oxygenation, blood volume and strength in older adults: A randomized clinical trial. Plos One doi.org/10.1371/journal.pone.0188893

(voir le texte entier ici)

La mesure en spectroscopie par proche infra-rouge [SPIR] de la saturation musculaire en oxygène [SmO2] permet d’évaluer le pourcentage d’oxyhémoglobine, ou hémoglobine oxygénée, [O2Hb] présent dans les capillaires musculaires, selon la formule: SmO2 = O2Hb/tHb, l’hémoglobine totale [tHb] correspondant pour sa part à la somme de l’oxyhémoglobine, ou hémoglobine oxygénée, et de la désoxyhémoglobine, ou hémoglobine désoxygénée: [tHb = O2Hb + HHb].

Les auteurs brésiliens [Rio de Janeiro et Macaé, Brésil] présentent les résultats d’une étude randomisée en double aveugle et cross over menée chez 12 sujets âgés de plus de 65 ans.

Les participants à l’étude ingèrent:

- soit 100 grammes d’un gel à base de betterave contenant 750 mg de nitrate NO3- (groupe betterave BG],

- soit 100 grammes d’un gel déplété en nitrate contenant 1.2 mg NO3- [groupe placebo PLA]

Deux heures et demie plus tard, chacun des participants effectue un effort musculaire du membre supérieur, consistant à serrer répétitivement le poing pendant une minute à une intensité correspondant à 30 % de celle de la contraction volontaire maximale [The subjects performed a rhythmic handgrip exercise which consisted of a one 1-min set  at 30 % of the maximal voluntary contraction (MCV) of each subject].

Dans la minute qui suit l’effort, par comparaison avec ce qui s’observe chez les sujets du groupe placebo [PLA], on constate chez les sujets du groupe betterave [BG]:

- un taux de resaturation musculaire en oxygène plus prononcé [The muscle O2 resaturation rate during exercise recovery was greater in the BG when compared to PLA condition (1.43 ± 0.77 vs 1.02  ± 0.48 s-1; p<0.05)].

- et une augmentation significative du taux d’hémoglobine totale [Significant increase was observed in tHb during exercise recovery (10.25 ± 5.47 vs 6.72 ± 4.55 μM; P<0.05)].

De même, dans la demi-heure qui suit l’effort, par comparaison avec ce qui s’observe chez les sujets du groupe placebo [PLA], on constate chez les sujets du groupe betterave [BG]:

- un moindre déclin de la force de préhension [Significant reduction of handgrip strength decline was observed 30 min after exercise in BG (-0.24 ± 0.18 vs -0.39 ± 0.20 N ; P<0.05)].

Ainsi, chez le sujet âgé de plus de 65 ans, lorsqu’elle apporte 750 mg de nitrate NO3-, une seule ingestion d’un produit à base de betterave suffit à accélérer significativement la resaturation musculaire en oxygène après l’effort ainsi qu’à améliorer significativement le recouvrement de la force musculaire de préhension dans la demi-heure qui suit les efforts répétitifs de grasp [In summary, a single dose of a beetroot-based gel speeds up muscle O2 resaturation […] and improves recovery of handgrip strength after handgrip exercise in older adults].

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Supplémentation en nitrate et en créatine nitrate chez le sportif

Deldicque, L. and Francaux, M. (2016) Potential harmful effects of dietary supplements in sports medicine. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 19, 439-445

(voir le texte entier ici)

A partir d’articles principalement publiés de janvier 2014 à avril 2016, les auteurs belges [Université catholique de Louvain, Louvain-la-Neuve, Belgique] présentent une revue de littérature consacrée aux possibles effets néfastes, chez le sportif, d’un recours aux suppléments diététiques ou nutritionnels.

Un supplément diététique ou nutritionnel se définit comme un produit commercialisé qui, consommé en complément de l’alimentation habituelle, contient vitamines, substances minérales, herbes, acides aminés ou différents autres composés [A dietary or nutritional supplement is defined as a commercially available product that is consumed as an addition to the usual diet and includes vitamins, minerals, herbs (botanicals), amino acids and a varitety of other compounds].

Les auteurs passent successivement en revue une série de produits:

- A) Des contaminants:

- Les perturbateurs endocriniens

- La 1,3-diméthylamylamine

- La mélamine

B) Des suppléments «traditionnels» [Traditional supplements]:

- L’ion nitrate

- Les acides gras oméga-3

- La β-Alanine

C) Des suppléments émergents [Emerging supplements]:

- La Higénamine (ou norcoclaurine)

- La créatine, dont le nitrate de créatine

- L’acide guanidino-acétique

D) Des suppléments multi-ingrédients [Multiingredient supplements].

Le blog «Nitrates et santé – Le blog des nitrates» s’intéressera aux propos des auteurs belges concernant les éventuels effets néfastes, chez le sportif, de l’ion nitrate NO3- et du nitrate de créatine.

• L’ion nitrate NO3-

Après avoir rappelé les effets bénéfiques de la supplémentation en nitrate NO3-à la fois sur le système cardiovasculaire et l’exercice physique [Jones, A.M. et al., 2014 (rubrique du 10 octobre 2014))] et Clements W.T. et al., 2014 (rubrique du 17 02 2015)], les auteurs se fondent sur un ouvrage rapporté dans la rubrique du 21 mars 2011: «Bryan, N.S. and Loscalzo, J. (2011) Nitrite and Nitrate in Human Health and Disease. Humana Press, 306 p.»  afin de statuer sur l’éventuelle toxicité de l’ion nitrate.

Les griefs semblent avoir été jadis surévaluées. Chez l’animal, les données expérimentales ne montrent aucun risque carcinogène. Chez l’homme, les données épidémiologiques n’incitent aucunement à restreindre, de quelque manière que ce soit, l’importance des apports nitratés [It seems therefore that longstanding concerns about the toxicity of orally consumed nitrate have been overstated. In summary, current critical reviews of nitrate in animal toxicity literature indicate no evidence for carcinogenesis or mutagenesis, and epidemiological data do not provide enough evidence to support restriction of dietary nitrate in humans].

• Le nitrate de créatine

Se basant sur l’étude de Joy, J.M. et al., 2014 (rubrique du 01 03 2015), les auteurs belges rapportent que des doses de nitrate de créatine allant jusqu’à 2 grammes par jour, en deux prises, pendant 28 jours apparaissent dénuées de toute toxicité. Comparé au créatine monohydrate, le nitrate de créatine a l’avantage de posséder un groupement nitrate, lui conférant ainsi une meilleure capacité ergogénique [Creatine nitrate supplementation has no adverse effects in daily doses up to 2 g over 28 days and may be an alternative to creatine monohydrate supplementation […]. With equivalent safety data, the advantage of creatine nitrate over creatine monohydrate is the presence of nitrate and the associated ergogenic effects of this compound].

Commentaire du blog

Les lecteurs de “Nitrate et Santé – Le blog des nitrates” se souviennent peut-être que la rubrique du 15 avril 2012 faisait état d’un article des deux mêmes auteurs paru dans une revue trimestrielle de course à pied: «Zatopek Magazine»: «Deldique, L. et Francaux, M. (2011) Gloire aux betteraves. Zatopek Magazine 19, août-septembre-octobre 2011».

Ils signalaient un réel engouement des coureurs à pied pour le jus de betterave, la consommation du jus de betterave semblant particulièrement indiquée à l’occasion des épreuves d’endurance, depuis le 800 mètres jusqu’au marathon.

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Affection cardiovasculaire: Nitrate/nitrite inorganique versus nitrate organique

Münzel, T. and Daiber, A. (2018) Inorganic nitrite and nitrate in cardiovascular therapy: a better alternative to organic nitrates as nitric oxide donors? Vascular Pharmacology 102, 1-10

(voir l'abstract ici)

Rédigé par deux auteurs allemands [Mayence, République fédérale d’Allemagne], cet article de synthèse compare les effets cardiovasculaires des nitrates organiques tels le 5-mononitrate d’isosorbide (ISMN) [MonicorR], le dinitrate d’isosorbide (ISDN) [LangoranR, RisordanR] et la nitroglycérine([NTG) [TrinitrineR] à ceux des nitrates [NO3-] et nitrites [NO2-] inorganiques.

Le plan adopté est le suivant:

1 Introduction

2 Expérimentations montrant l’efficacité chez l’animal du traitement des maladies cardiovasculaires par les ions nitrate NO3- et nitrite NO2-

3 Etudes montrant l’efficacité, chez l’homme, du traitement des maladies cardiovasculaires par les ions nitrate NO3- et nitrite NO2-

- Effets sur la fonction endothéliale

- Effets sur la tension artérielle

- Effets chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite [HEFrEF] et d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée [HEFpEF]

- Effets chez les patients atteints d’angor stable et de syndrome coronarien aigu

4 Mécanisme de bioactivation des nitrates NO3- et nitrite NO2- inorganiques

5 Différences et similitudes entre les traitements par les ions nitrate NO3- et nitrite NO2- inorganiques et par les nitrates organiques – Bioactivation, modalités de protection, effets secondaires

6 Perspectives cliniques

Bien que, jusqu’à présent, dans le domaine cardiovasculaire, les travaux portant sur le traitement par les ions nitrate NO3- et nitrite NO2- fournissent souvent des résultats hautement favorables, il reste encore, par de vastes essais cliniques, à prouver définitivement son efficacité chez l’homme. A supposer qu’à l’égard des maladies cardiovasculaires humaines, notamment les coronaropathies, l’insuffisance cardiaque et l’hypertension artérielle, cette efficacité finisse par être définitivement prouvée, le corps médical disposerait alors, à leur encontre, d’une nouvelle arme thérapeutique, non seulement efficace mais également bon marché et dénuée des importants effets secondaires propres aux traitements médicamenteux par les nitrates organiques au long cours [Although, earlier reports on inorganic nitrate and nitrite therapy provide in part highly favorable results, there is still a substantial need to prove the effectiveness of this therapeutic intervention in humans, e.g. via large outcome-directed clinical trials. In case these trials are successful and prove the effectiveness of inorganic nitrate and nitrite therapy in various cardiovascular diseases such as coronary artery disease, heart failure and arterial hypertension, this kind of therapy would indeed represent a cheap, effective and therefore affordable cardiovascular therapy without major side effects as observed in response to chronic therapy with organic nitrates].

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Diabète de type 2, 6 mois de supplémentation en nitrate et effets bénéfiques cardiovasculaires

Mills, C.E., Govoni, V., Faconti, L., Casagrande, M.L., Maskell, P., Masani, A., Crickmore, H., Iqbal, F., Morant, S., Webb, A.J. and Cruickshank, J.K. (2017) Dietary nitrate from beetroot juice selectively reduces central blood pressure in type 2 diabetes: the randomized, controlled VaSera trial. Proceedings of the Nutrition Society, Summer Meeting, 10-12 July 2017, Improving Nutrition in Metropolitan Areas. Doi:10.1017/S0029665117003706

(voir le texte entier ici)

Les auteurs britanniques [King’s College, Londres, Angleterre; Université de Dundee, Ecosse] présentent les résultats d’une étude randomisée en double aveugle, portant sur 126 patients atteints de diabète de type 2.

L’étude est de longue durée. Les patients ingèrent quotidiennement pendant 6 mois:

- ou un jus de betterave riche en nitrate apportant un peu moins de 682 mg NO3- j-1,

- ou un jus de betterave déplété en nitrate.

Au terme des 6 mois, les auteurs mesurent chez ces deux groupes de patients atteints de diabète de type 2:

- les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2-,

- les tensions artérielles systolique et diastolique,

- les volumes télédiastolique et télésystolique du ventricule gauche,

- le rapport masse musculaire/volume du ventricule gauche, en fin de diastole,

- et la vitesse de l’onde de pouls aortique.

Reflétant le degré de rigidité artérielle, la vitesse de l’onde de pouls aortique constitue, chez le patient atteint de diabète de type 2, un bon indicateur du risque de mortalité cardiovasculaire, indépendamment du contexte tensionnel [Arterial stiffness measured as aortic pulse wave velocity (PWV) is a powerful index of cardiovascular and all-cause mortality, crucially independent of blood pressure in patients with or at risk of type 2 diabetes].

Chez les patients atteints de diabète de type 2 soumis pendant 6 mois à une supplémentation en nitrate NO3-, les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2-, évaluées à six mois, sont nettement augmentées. Elles sont respectivement multipliées par 4 et par 2, suggérant que la voie métabolique nitrate-nitrite-oxyde nitrique NO reste active lors d’une supplémentation alimentaire en nitrate de longue durée [Plasma nitrate and nitrite concentrations did increase 4- and 2-fold respectively (p< 0.001 and = 0.02), suggesting the nitrate-nitrite-nitric oxide was not interrupted].

Entre les patients atteints de diabète de type 2 qui ont reçu une supplémentation en nitrate NO3- et ceux qui ne l’ont pas reçue, aucune différence n’est enregistrée en matière de tension artérielle périphérique, systolique ou diastolique, comme en matière de rigidité artérielle, lorsque celle-ci est évaluée par la vitesse de l’onde de pouls aortique [There were no differences between the active and placebo beetroot juices in change in peripheral systolic or diastolic blood pressure, nor in change in arterial stiffness measured as cardio-ankle vascular index (CAVI) and as aortic pulse wave velocity (PWV) ( p = 0.8, 0.9, 1.0 and 0.8 respectively)].

Par contre, chez les patients atteints de diabète de type 2 soumis pendant 6 mois à une supplémentation en nitrate NO3-, on observe les modifications cardiovasculaires significatives suivantes:

- diminution de la pression systolique centrale [This was simultaneous to a decrease in central systolic blood pressure on nitrate-containing juice versus placebo (p = 0.007)],

- diminution des volumes télésystolique et télédiastolique du ventricule gauche,

- augmentation en fin de diastole du rapport masse musculaire/volume du ventricule gauche

Ces modifications observées après 6 mois de supplémentation en nitrate NO3- sont bénéfiques. Sur la santé cardiovasculaire de ces patients atteints de diabète de type 2, la diminution de la pression centrale pourrait d’ailleurs avoir un plus fort impact que la seule diminution de la tension artérielle périphérique.

[Dietary nitrate also decreased left ventricular end diastolic and systolic volume (p < 0.05) and increased end diastolic mass/volume ratio (p < 0.05) versus placebo, which are beneficial cardiac changes […]. Despite not reducing arterial stiffness independently of blood pressure change, dietary nitrate selective reduced central blood pressure which may have greater impact than just peripheral blood pressure for managing cardiac and vascular risk].

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Exercice en hypoxie, nitrate, oxygénation des muscles actifs et inactifs

Horiuchi, M., Endo, J., Dobashi, S., Handa, Y., Kiuchi, M. and Koyama, K. (2017) Muscle oxygenation profiles between active and inactive muscles with nitrate supplementation under hypoxic exercise. Physiological Reports 5, e13475

(voir le texte entier ici)

Les auteurs japonais [Fuji-yoshida; Université de Yamanashi, Kofu; Japon] cherchent à savoir comment s’effectue  la redistribution de l’oxygène entre muscles actifs et inactifs lorsque l’effort musculaire est précédé d’une supplémentation alimentaire en nitrate NO3-.

Ils recrutent 9 hommes jeunes, âgés en moyenne de 21 ans, pesant en moyenne 73 kg et en bonne santé. Ces sujets ont une activité physique régulière, 1 à 2 heures par jour, 3 à 5 jours par semaine.

Sur cyclo-ergomètre, ils effectuent un effort d’intensité submaximale pendant 25 minutes, amenant leur fréquence cardiaque à 140 battements par minute, suivi d’un effort d’intensité croissante jusqu’à épuisement, le tout sous trois conditions différentes:

- normoxie (fraction inspirée en oxygène (FiO2): 20.9 %), sans ingestion de boisson,

- hypoxie (fraction inspirée en oxygène (FiO2): 13.95 %), avec ingestion durant les trois jours précédents de 140 ml j-1 d’un jus de betterave déplété en nitrate [groupe PL],

- hypoxie (fraction inspirée en oxygène (FiO2): 13.95 %), avec ingestion durant les trois jours précédents de 140 ml j-1 d’un jus de betterave riche en nitrate [groupe BR].

Par spectroscopie en proche infrarouge, les auteurs mesurent les profils d’oxygénation tissulaire locale dans le vaste externe (vastus lateralis) et le biceps brachial (biceps brachii), le vaste externe étant un muscle actif, le biceps brachial un muscle inactif. Ils mesurent dans ces muscles les teneurs en hémoglobine oxygénée [oxyhémoglobine, HbO2] et désoxygénée [désoxyhémoglobine, HHb], avant de calculer leur saturation en oxygène [StO2; HbO2/Hémoglobine totale].

Le contexte de supplémentation en nitrate NO3-:

- augmente le temps jusqu’à épuisement: en moyenne 513 secondes dans le groupe BR versus 490 secondes dans le groupe PL,

- dans les muscles actifs, atténue l’augmentation de la teneur en hémoglobine désoxygénée [HHb]

- lors du début de l’effort maximal jusqu’à épuisement

- au cours des 5 dernières minutes de l’épreuve d’effort submaximal (qui en compte 25),

- dans les muscles inactifs, est associé à une plus nette diminution de la teneur en  hémoglobine oxygénée [HbO2] et à une plus nette diminution de la saturation en oxygène [StO2] lors de la phase d’effort maximal précédant l’épuisement.

Dans l’ensemble, ces résultats indiquent qu’une supplémentation alimentaire en nitrate NO3- pendant 4 jours améliore la tolérance à l’exercice en situation d’hypoxie, peut-être en raison d’une diminution de la majoration des teneurs de l’hémoglobine désoxygénée [HHb] dans les muscles actifs. On notera aussi la plus grande réduction de l’oxygénation des muscles inactifs, lorsque l’effort en hypoxie est d’intensité maximale [Collectively, these findings indicate that short-term dietary nitrate supplementation improved hypoxic exercise tolerance, perhaps, due to suppressed increases in HHb in active muscles at moderate work rates. Moreover, nitrate supplementation caused greater reductions in oxygenation in inactive muscle at higher work rates during hypoxic exercise].

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NOx et mortalité cardiovasculaire

Gumanova, N.G., Deev, A., Zhang, W., Kots, A.Y. and Shalnova, S.A. (2016) Serum nitrite and nitrate levels, NOx, can predict cardiovascular mortality in the elderly in a 3-year follow-up study. BioFactors 43, 82-89

(voir l'abstract ici)

Les auteurs russes et américains [Moscou et Washington] présentent ici une étude randomisée effectuée chez 1087 sujets de la population moscovite âgés de 55 ans ou plus [465 hommes; 622 femmes].

Chez les sujets, la concentration sérique en NOx [Nitrate NO3- + Nitrite NO2-] est mesurée après 12 à 14 heures de jeûne. Lors des trois ans qui suivent la mesure de la concentration sérique en NOx, on enregistre 348 décès, dont 216 décès d’origine cardiovasculaire.

En recourant à un modèle à risques proportionnels de Cox, les auteurs cherchent à déterminer s’il existe un lien statistique entre la concentration sérique en NOx à jeun et la mortalité, ou bien globale ou bien d’origine seulement cardiovasculaire.

En fonction des cinq quintiles de concentration sérique en NOx, les résultats obtenus sont les suivants:

NOx

 

μM

Mortalité globale;

N = 216

Hazard Ratio HR,

ajustement par âge et sexe

P

Mortalité cardio-

vasculaire;

N = 132

Hazard Ratio HR,

ajustement par âge et sexe

P

< 38.5

27

1.0

 

13

1.0

 

38.5 – 49.6

29

1.09

0.75

18

1.5

0.27

49.6 – 59.3

18

0.62

0.12

16

1.18

0.66

49.3 – 74.6

35

1.36

0.23

25

2.08

0.03

> 74.6

38

1.51

0.10

26

2.21

0.02

Inconnu

69

1.05

0.83

34

1.12

0.73

Le Hazard Ratio HR des décès globaux ou des décès d’origine non-cardiovasculaire, ajusté en fonction de l’âge et du sexe, n’est pas réellement différent d’un quintile à l’autre. Par contre, le Hazard Ratio HR des décès d’origine cardiovasculaire, ajusté en fonction de l’âge et du sexe, est trouvé significativement élevé lorsque la concentration sérique en NOx est relativement forte, supérieure à 49.3 μM [Hazard Ratio for cardiovascular deaths adjusted for age and sex were significantly elevated by 2.08 and 2.21 fold (HR: 2.08; 95% CI: 1.06-4.08 and HR: 2.21; 95% CI: 1.13-4.31) in patients with serum NOx concentrations from 59.3 to 74.6 μM and over 74.6 μM respectively].

L’ajustement supplémentaire aux différents facteurs de risque cardiovasculaire, comme aux marqueurs de l’inflammation, ne modifie pas l’association statistique [Adjustement of HRs for various cardiovascular risks did not significantly influence these associations […] Analysis of adjusted hazard ratios demonstrates that association of serum nitric oxide metabolites with cardiovascular mortality was independent of levels of inflammatory markers].

Les auteurs concluent qu’une concentration sérique élevée en NOx constitue, en elle-même, un élément prédictif autorisant à envisager un risque accru de mortalité cardiovasculaire [Thus, elevated concentrations of serum nitric oxide metabolites are a predictor of cardiovascular mortality].

Commentaire du blog

S’il doit bien sûr être pris en considération, ce résultat étonne. Comme on le sait, de nombreuses études ont permis de mettre en évidence les effets bénéfiques cardiovasculaires des ions nitrate NO3- et nitrite NO2- [Cf. les pages RUBRIQUES PAR THEMES et RUBRIQUES PAR THEMES 2].

D’autres études sur le sujet sont souhaitables. On pourrait suggérer que la mesure à jeun de la concentration sérique en nitrate NO3- ou en NOx ne soit plus effectuée qu’une seule fois, comme ici dans l’étude russo-américaine, mais, au contraire, soit régulièrement répétée, par exemple de manière trimestrielle ou annuelle.

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Supplémentation en bétaïne et nitrate plasmatique

Pryor, J.L., Wolf, S.A., Sforzo, G. and Sweden, T. (2017) The effect of betaine on nitrate and cardiovascular response to exercise. International Journal of Exercise Science 10, 550-559

(voir le texte entier ici)

Les bétaines sont des ammoniums quaternaires dérivés des acides aminés. Historiquement, la première molécule de la famille fut la triméthylglycine [TMG], d’abord dénommée «bétaïne», à présent connue sous le nom plus précis de «glycine bétaïne». Les bétaïnes sont présentes dans de nombreux aliments, notamment la betterave et les épinards, par ailleurs riches en nitrate [Betaine (BT) is a naturally occurring compound found in many foods including beets and spinach, which are rich in nitrate].

Comme le blog «Nitrates et Santé» l’a précédemment rapporté [rubrique du 10 juin 2011], plusieurs études ont montré chez l’homme, que l’ingestion de bétaïne peut améliorer les performances physiques lors de l’effort [Betaine supplementation improves athletic performance by enhancing metabolism when consumed with a carbohydrate-electrolyte fluid replacement drink]. Le mécanisme de l’amélioration reste indéterminé. Pour certains, l’administration de bétaïne accroîtrait la synthèse endogène d’oxyde nitrique NO et, de ce fait, améliorerait les performances physiques. Pour d’autres, restant à découvrir, le mécanisme serait d’une autre nature (Cf. rubrique du 10 juin 2011) [The mechanism(s) by which this change occurs remains largely unknown. Some speculate that betaine may increase circulating nitrate concentrations, improving physical performance by augmentation of endothelial nitric oxide production].

Les auteurs américains [Fresno, Californie et Ithaca, Etat de New York, USA] présentent une étude randomisée, en double aveugle et cross over, portant sur 10 sujets jeunes et en bonne santé. Les sujets ingèrent d’abord:

- soit 250 ml d’une boisson sucrée (groupe placebo CHO),

-soit 250 ml d’une boisson sucrée à laquelle ont été ajoutés 2.5 grammes de bétaïne (groupe CHO+BT).

Après 45 minutes de repos, ils effectuent ensuite un effort léger ou modéré [light to moderate cycling] de 30 minutes sur cyclo-ergomètre. Des prélèvements sanguins sont effectués avant puis 45 minutes après l’ingestion, ainsi qu’immédiatement après l’exercice physique, de manière à mesurer les concentrations plasmatiques en nitrate NO3-.

Les résultats enregistrés sont négatifs. Les auteurs américains n’observent aucune différence significative entre les deux groupes CHO et CHO + BT, que leur attention se porte sur les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- aux trois prélèvements ou sur des variables cardiovasculaires tels le rythme cardiaque et la tension artérielle [No significant interactions or differences between groups were found for plasma nitrate levels or cardiovascular responses [CVR] variables with acute betaine supplementation].

Commentaire du blog

En contradiction avec ceux d’études plus anciennes d’Iqbal et coll. (2005, 2006), les résultats de cette nouvelle étude américaine sont, par contre, en accord avec ceux de l’étude de Bloomer et coll. (2011), rapportée par la rubrique du 10 juin 2011.

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Nitrate plasmatique, mortalité, incidence des maladies cardiovasculaires

Maas, R., Xanthakis, V., Goën, T., Müller, J., Schwedhelm, E., Böger, R.H. and Vasan, R. (2017) Plasma nitrate and incidence of cardiovascular disease and all-cause mortality in the community: the Framingham Offspring Study. Journal of the American Heart Association DOI: 10.1161/JAHA.117.006224

(voir le texte entier ici)

Gilchrist, M. and Shore, A. (2017) Inorganic nitrate: marker or mediator of mortality? Journal of the American Heart Association DOI: 10.1161/JAHA.117.007782

(voir le texte entier ici)

Située dans l’Etat du Massachusetts, aux Etats-Unis, à une heure de route de Boston, la ville de Framingham tient sa célébrité des importantes et nombreuses études épidémiologiques au long cours inscrites sous son nom depuis 1948. La ville avait été primitivement choisie en raison de sa bonne représentativité de la population américaine.

Les auteurs allemands [Erlangen et Hambourg, Allemagne] et américains [Framingham et Boston, Etats-Unis] présentent une nouvelle étude épidémiologique prospective.

Chez 2855 sujets [1315 hommes et 1540 femmes; âge moyen: 59 ans], recrutés entre 1995 et 1998, une méthode de chromatographie en phase gazeuse couplée à une spectrométrie de masse permet de mesurer, à jeun,  la concentration plasmatique en nitrate NO3-.

Le suivi est en moyenne de 17.3 ans. Après ce laps de temps, 775 sujets [443 hommes et 332 femmes] sont décédés. Et parmi les 2546 sujets qui, au départ, n’avaient pas de signe de maladie cardiovasculaire, 522 d’entre eux [294 hommes et 258 femmes] en ont vu apparaître.

• En analyse multivariée intégrant les facteurs de risque standard, il apparaît que la concentration plasmatique de nitrate NO3- est associée à une augmentation du risque de mortalité globale [P = 0.015] [In multivariate models adjusting for standard risk factors, plasma nitrate was associated with an increased risk of death in participants (hazard ratio per unit increase in log-nitrate 1.21; 95% confidence interval, 1.04-1.40 [P = 0.015])].

Cependant, un ajustement additionnel faisant intervenir la filtration glomérulaire atténue considérablement la force de l’association statistique, au point qu’elle devient alors tout à fait limite [p = 0.057] [Additional inclusion of estimated glomerular filtration rate (eGFR) as a continuous variable into the Cox model reduced the association of plasma nitrate and mortality to borderline significance (hazard ratio, 1.16 ; 95% confidence interval, 1.0-1.35 [P = 0.057])].

• Par contre, avec les 17.3 ans de recul, aucune association statistique n’est observée entre la concentration plasmatique en nitrate NO3- et l’incidence des maladies cardiovasculaires [In contrast, no evidence was found for an association of plasma nitrate with incident cardiovascular diseases (multivariate-adjusted hazard ratio per unit increase log-nitrate 1.08; 95% confidence interval, 0.89-1.31 [P = 0.42])].

Dans leurs commentaires, les auteurs font remarquer que deux études [Mackenzie et coll., 1996; Himeno et coll., 2004) ont pu précédemment montrer une corrélation inverse entre, d’une part, les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et NOx, et d’autre part, la fonction rénale. La corrélation inverse n’étant cependant pas confirmée par d’autres travaux, les auteurs en déduisent que le sujet reste complexe [Taken together, these partly confilicting observations indicate that the relationship of nitrate on renal failure may be complex].

En conclusion:

- L’association observée entre la concentration plasmatique en nitrate NO3- et la mortalité globale peut, ici, être en partie attribuée à une corrélation inverse entre la concentration plasmatique en nitrate NO3- et la fonction rénale [The observed association of nitrate and mortality may at least in part be attribuable to the inverse correlation of plasma nitrate with renal function].

- Vu l’association complexe de la concentration plasmatique en nitrate NO3- avec maints facteurs de risque, la concentration plasmatique en nitrate NO3- pourrait être davantage un marqueur du risque qu’une réelle cause de mortalité [Considering its complex association with other risk factors, nitrate may be a risk marker rather than a cause of mortality].

- Les associations observées entre la concentration plasmatique en nitrate NO3- à jeun et le devenir clinique au long cours ne doivent pas être confondues avec les retentissements cliniques des supplémentations en nitrate [Associations of fasting plasma nitrate with clinical outcome should not be confused with clinical effects of nitrate supplements].

A propos de cette intéressante étude, Gilchrist et Shore [Université d’Exeter, Royaume-Uni] font plusieurs remarques:

1) On a pu accuser les nitrates présents dans la viande d’accroitre la mortalité générale. En fait, chez les gros consommateurs de viande, l’ingestion de nitrate provenant de viande est, en moyenne, estimée à 2.2 mg NO3- j-1, alors que l’ingestion globale de nitrate en pays occidental est comprise entre 62 et 148 mg NO3- j-1. Il est donc improbable que les nitrates présents dans la viande puissent augmenter d’une quelconque manière le risque carcinogène [In a recent study, the National Institutes of Health-American Association of Retired Persons Diet and Health study, those in the highest category of meat-derived nitrate consumption were ingesting on average approximately 0.035 mmol/d from meat sources. Given that in the typical Western diet 1 to 2 mmol of nitrate is consumed, it seems unlikely that nitrate itself is a cause of the increased mortality associated with a meat-rich diet].

2) 65% environ des nitrates circulants étant excrétés par voie rénale dans les 48 heures, il est compréhensible qu’une altération des fonctions rénales ait un impact réel sur le taux plasmatique en nitrate NO3-. On remarquera, en outre, que la concentration plasmatique en nitrate NO3- à jeun ne reflète pas seulement la synthèse endogène en nitrate; à jeun, les nitrates d’origine alimentaire sont encore, pour partie, présents dans le plasma.

3) Il est improbable qu’une substance activement sécrétée dans la salive et avidement réabsorbée au niveau rénal soit une toxine indésirable [We have argued previously that a substance that is actively secreted in saliva and avidly reabsorbed by the kidneys is unlikely to be an unwanted toxin].

4) En définitive, on gardera à l’esprit qu’un régime riche en légumes, donc un régime riche en nitrates, est très vraisemblablement bénéfique pour la santé humaine [A vegetable-rich diet, and by extension a nitrate-rich diet, remains something that is likely te be a benefit].

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