Oxyde nitrique, BCG et COVID-19

Green, S.J. (2020) Nitric Oxide, BCG, and COVID-19’s weakness. Clinical trials might reveal a common link. MedPage Today

(voir le texte entier ici)


Dans un article récemment publié, le 10 mai 2020, sur le site en ligne de formation médicale continue MedPage Today, l’auteur [Lundquist Institute for Biomedical Innovation (Harbor UCLA Medical Center)] fait un rapprochement entre l’inhalation d’oxyde nitrique NO et la vaccination BCG. Selon lui, leur mécanisme d’action à l’égard du COVID-19 serait similaire.


• Il rappelle que, lors de l’épidémie de syndrome respiratoire aigu sévère [SRAS] de 2003, l’inhalation d’oxyde nitrique NO a dévoilé un double avantage. Elle améliore l’oxygénation pulmonaire et fait preuve d’une activité directe antivirale.


• Comme on le sait, le BCG, bacille de Calmette et Guérin, est un bacille tuberculeux vivant dont on a atténué le pouvoir pathogène. Initialement, la vaccination par le BCG avait spécifiquement pour but de lutter préventivement contre la tuberculose.


Ultérieurement on constata qu’elle avait des effets complémentaires:


1) Il semble qu’indépendamment de son action antituberculeuse elle contribue à diminuer globalement la mortalité infantile, de presque 50 % selon certaines études.


2) Lors des années 1990, elle a été utilisée en tant qu’immunothérapie dans la prévention des reprises de cancer vésical. La stimulation immunitaire serait alors non-spécifique. On a montré que, stimulées par le BCG, les cellules vésicales accentuent leur production d’oxyde nitrique NO quelques jours seulement après l’inoculation.


3) Sur des modèles expérimentaux, elle serait pourvue d’un effet antibactérien à l’égard de pathogènes intracellulaires tels Leishmania major, Francisella tularensis et divers Psalmodium. Elle réduirait également la virémie dans certains modèles humains.


Il semble, en définitive, que la vaccination BCG ait pour effet de stimuler la voie de la NO synthase inductible [iNOS]. D’où une accentuation de la libération d’oxyde nitrique NO à la fois par les macrophages et par des cellules non-immunes, notamment les cellules épithéliales des voies aériennes [In studies when evaluated for nitric oxide, it was found that BCG triggers cytokine-dependent, IFN-γ and TNF-α and/or IL1-β, inducible nitric oxide synthase pathway (NOS) expression and nitric oxide release by both alveolar macrophages and non-immune cells, including airway epithelial cells].


Il est ainsi possible que la vaccination par le BGG agisse efficacement contre le COVID-19. Dans les pays recourant largement à une telle vaccination l’incidence et la mortalité des infections COVID-19 apparaissent significativement moins élevées que dans les autres [There is suggestive evidence that countries with a BCG policy had significantlyslower growth of both cases and deaths resulting from COVID-19 as compared to countries that do not vaccinate with BCG]. Plusieurs essais destinés à vérifier si la vaccination par le BCG exerce réellement une protection précoce à l’égard du SARS-CoV-2 sont en cours [Trials are also underway to test BCG’s ability to rev-up the primitive innate arm of the immune system with the hope to provide early protection against SARS-CoV-2].


Si la libération d’oxyde nitrique NO par les macrophages et les cellules épithéliales jouait réellement un rôle dans l’action anti-SARS-CoV-2 de la vaccination par le BCG, on en viendrait à la déduction que, dans ce cadre pathologique, les modalités d’action de l’inhalation d’oxyde nitrique NO et de la vaccination par le BCG sont ou voisins ou identiques.


Commentaire du blog


Il reste à démontrer que, chez l’homme,:

-  l’inhalation d’oxyde nitrique NO est cliniquement efficace à l’encontre du COVID19,

-  la vaccination par le BCG est cliniquement efficace à l’encontre du COVID-19,

- et, au cas où la vaccination par le BCG serait efficace, l’action est bien due à la libération d’oxyde nitrique NO par les macrophages et les cellules épithéliales.


Les considérations émises par l’auteur américain retiennent l’attention. Pour le moment, il ne s’agit que d’hypothèses.

 

 

 


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Prix Nobel, oxyde nitrique, COVID-19

Ignarro, L.J. (2020) Inhaled nitric oxide and COVID-19. British Journal of Pharmacology. doi:10.111/bph.15085

(référence ici)


En 1998, Louis J. Ignarro, Robert F. Furchgott et Ferid Murad se sont vu décerner ensemble le prix Nobel de Physiologie et de Médecine pour leurs travaux des années 1970 et 1980 démontrant le rôle majeur joué par l’oxyde nitrique NO en physiologie cardiovasculaire.


A l’occasion de la pandémie actuelle par un nouveau coronavirus, le SARS CoV-2, l’éminent biochimiste et pharmacologue américain livre ses réflexions dans une lettre à l'éditeur du British Journal of Pharmacology.


A ses yeux, il ne serait pas impossible que, dans un tel cadre pathologique, l’inhalation d’oxyde nitrique NO s’avère bénéfique.


Il signale l’étude multicentrique pilotée au Massachusetts General Hospital de Boston sous l’égide de Warren Zapol, actuellement en cours [Cf. rubrique du 10 avril 2020]. Il est possible, selon lui, que l’oxyde nitrique NO inhalé, administré chez l’adulte à la dose d’environ 100 ppm (dose 100 fois plus importante que celle réservée au nouveau-né en cas hypertension artérielle pulmonaire persistante) soit à la fois sûr, sans effet secondaire, et efficace. Il pourrait exercer des propriétés antivirales, diminuer les besoins en oxygène, faciliter la récupération des patients.


Louis J. Ignarro attire aussi l’attention sur une notion mise en avant par l’équipe du Karolinska Institute de Stockholm. On sait que les sinus paranasaux (à savoir les sinus maxillaires, frontaux, ethmoïdaux, sphénoïdal) communiquent avec les cavités nasales. Les scientifiques suédois ont montré que ces sinus paranasaux ont pour particularité de contenir à l'état physiologique de fortes concentrations d'oxyde nitrique NO à l'état gazeux. L'air expiré par voie nasale contient du NO. Par contre, la production endogène d'oxyde nitrique NO sous forme de gaz est absente de la cavité buccale.


On pourrait en déduire une conséquence physiologique. Lorsqu’il est inhalé par le nez, l’oxyde nitrique NO d’origine nasale pourrait favoriser la bronchodilatation et améliorer ainsi l’apport en oxygène dans les poumons. L’effet serait connu des athlètes de compétition, notamment des adeptes de la course à pied.


Dans le cadre de l’infection par le SARS CoV-2, ou COVID-19, l’inhalation par le nez, non par la bouche, pourrait être conseillée, avec l’espoir que l’oxyde nitrique NO d’origine nasale, libéré sous forme de gaz, exerce ses propriétés antivirales à l’encontre du coronavirus.


Commentaire du blog


L’auteur de l’article est prestigieux. Si intéressantes soient-elles, ses déductions méritent encore confirmation.


Dans la cavité buccale, au collet des dents, à l’emplacement des plaques bactériennes (comme d’ailleurs ultérieurement, après déglutition, dans la cavité gastrique) les ions nitrite NO2- salivaires sont exposés à des conditions acides. En milieu acide, les ions nitrite sont alors transformés en acide nitreux HNO2, puis en trioxyde d’azote N2O3 et en oxyde nitrique NO. Il existe ainsi de l’oxyde nitrique NO dans la cavité buccale. Apparemment (si les données d’origine suédoise sont exactes), il y serait uniquement présent dans la salive sous forme diluée, non sous forme gazeuse.



Complément


♦ Lundberg, J.O., Farkas-Szallasi, T., Weitzberg, E., Rinder, J., Lidholm, J., Anggaard, A., Hökfelt, T., Lundberg, J.M. and Alving, K. (1995) High nitric oxide production in human paranasal sinuses. Nature Medicine 1, 370-373


(voir l'abstract ici)

 

C’est en 1995 que les auteurs suédois du Karolinka Institute de Stockholm ont effectivement montré, chez l’homme, la production d’oxyde nitrique NO par les cellules épithéliales des sinus paranasaux. L’oxyde nitrique NO est présent dans l’air des sinus à forte concentration. En immunohistochimie, on observe une nette activité de la NO synthase, sans doute dans son isoforme inductible, à la partie apicale des cellules épithéliales paranasales, l’activité de la NO synthase à l’intérieur de l’épithélium de la cavité nasale elle-même étant, par contre, très faible.


En raison des propriétés bactériostatiques de l’oxyde nitrique NO, les auteurs suédois suggèrent que sa présence en forte concentration dans l’air des sinus joue un rôle dans le maintien physiologique de leur stérilité.


♦ Martel, J., Ko, Y.-F., Young, J.D. and Ojcius, D.M. (2020) Could nitric oxide help to prevent or treat COVID-19 ? Microbes and Infection . doi.org/10.1016/j.micinf.2020.05.002


(voir l'abstract ici)

 

Les auteurs [Université Chang Gung, Taiwan; Université du Pacifique, San Francisco, USA; Université de Paris, France] apportent des éléments de réflexion supplémentaires.


L’oxyde nitrique NO est produit en permanence par les cellules épithéliales des sinus paranasaux. Il est présent à l’intérieur des sinus à la concentration moyenne de 10 parts par million (ppm). Il peut ensuite diffuser vers les bronches et les poumons, où il exerce ses effets vasodilatateurs et bronchodilatateurs.


Les sujets dont les concentrations en oxyde nitrique NO dans l’air expiré sont les plus élevées semblent aussi ceux qui sont les moins exposés aux symptômes communs du rhume. Une telle constatation pourrait suggérer que l’oxyde nitrique produit dans les sinus paranasaux constitue l’un des mécanismes endogènes de défense antivirale des voies aériennes [In humans, higher basal levels of exhaled NO are associated with fewer symptoms of the common cold, suggesting that nasally-produced NO represents one of the body’s endogenous defense mechanisms against viruses in the airways].


La respiration par la bouche a tendance à réduire la concentration en oxyde nitrique NO des voies aériennes. De mesures ont montré que la concentration en oxyde nitrique NO de l’air du tractus respiratoire est plus faible chez les sujets respirant par la bouche que chez ceux qui respirent par le nez [Measurements indicate that mouth breathers have lower levels of NO within the respiratory tract compared to nasal breathers].


Si la plupart des personnes interrogées estiment respirer habituellement par le nez, la respiration par la bouche peut prendre le dessus dans certaines circonstances, notamment quand on parle, que l’on fait un exercice physique ou du sport, en cas de congestion ou d’obstruction nasales. La respiration par la bouche est fréquente durant le sommeil, surtout chez l’homme et la personne âgée. On a montré que les personnes respirant par la bouche (ou ronflant) durant le sommeil sont davantage exposées à l’apparition d’infections du tractus respiratoire [While most people spontaneously report breathing through the nose, mouth breathing may occur during talking, exercise and sleep or in people with allergies, congestion or nasal obstruction, suggesting that it may be more prevalent than usually apprecied. For instance, switching between nasal and mouth breathing is common during sleep, especially in older individuals. Studies indicate that individuals who snore or breathe through the mouth during sleep -conditions which are highly prevalent in males – are most likely to develop respiratory tract infections].


Selon les auteurs, les traitements renforçant les teneurs en oxyde nitrique NO des voies respiratoires, par exemple les inhalations d’oxyde nitrique, pourraient améliorer l’oxygénation pulmonaire et se montrer bénéfiques chez les patients atteints par le COVID-19. Dans le même ordre d’idée, on pourrait conseiller aux mêmes patients, dans la mesure du possible, de privilégier la respiration par le nez [The studies […] suggest that therapies designed to increase airways NO levels via gas inhalation and donor molecules may improve oxygenation and produce health benefits in COVID-19 subjects. In addition, limiting the lifestyle factors that reduce endogenous NO levels in the airways – such as mouth breathing and smoking – may also help to reduce SARS-CoV-2 viral load and symptoms of COVID-19 pneumonia by promoting more efficient antiviral defense mechanisms in the respiratory tract].


En l’absence d’un traitement anti-SARS-CoV-2 d’efficacité reconnue par tous, les stratégies ci-dessus évoquées mériteraient, semble-t-il, d’être prises en considération et testées à l’égard du COVID-19, dans une optique tant préventive que curative.




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Bains de bouche à la chlorhexidine, flore bactérienne buccale

Bescos, R., Ashworth, A., Cutler, C., Brookes, Z.L., Belfield, L., Rodiles, A., Casas-Agustench, P., Farnham, G., Liddle, L., Burleigh, M., White, D., Easton, C. and Hockson, M. (2020) Effects of chlorhexidine mouthwash on the oral microbiome. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-020-61912-4

(voir l'abstract et le texte entier ici)


Par une étude non randomisée, en simple aveugle et cross-over, une équipe britannique [Université de Plymouth; Bishop Grosseteste University, Lincoln; Université de l’Écosse de l’Ouest, campus Lanarkshire] cherche à préciser le retentissement de 7 jours de bains de bouche à la chlorhexidine sur le microbiome salivaire et plusieurs marqueurs salivaires et plasmatiques.


36 sujets en bonne santé rincent leur cavité buccale pendant une minute, deux fois par jour, pendant 7 jours:

- d’abord avec un bain de bouche placebo (eau pure)

- puis à nouveau pendant 7 jours avec un bain de bouche antibactérien contenant 0.2 % de chlorhexidine.


En comparant les résultats à la fin de ces deux périodes de 7 jours il est possible de déduire quelques effets de la chlorhexidine.


Les modifications de la flore salivaire ou microbiome salivaire portent sur les embranchements (ou phyla) et les genres.


- Concernant les phyla bactériens, les 7 jours de chlorhexidine augmentent l’abondance des Firmicutes et des Protéobactéries, diminuent celle des Bacteroidetes, des TM7, des SR1 et des Fusobactéries.


- Concernant les genres bactériens, ils augmentent celui des Neisseria et des Streptococcus, diminuent celui des Actinomyces, sans affecter celui des Veillonella.


Par ailleurs, après ces 7 jours de bains de bouche à la chlorhexidine, on note:


- une diminution significative du pH salivaire et de son pouvoir tampon,


- une augmentation significative des teneurs en lactate et en glucose de la salive,


- une diminution de la capacité de réduction dans la cavité buccale des ions nitrate NO3- en ions nitrite NO2- ; d’où résultent:


- une diminution des concentrations en nitrite NO2- tant de la salive que du plasma,


- et une tendance à l’augmentation de la tension artérielle systolique.


En conclusion, les auteurs britanniques signalent:


- un impact significatif des bains de bouche à la chlorhexidine sur le microbiome de la cavité buccale, avec tendance à l’acidification de la salive, laquelle pourrait favoriser l’apparition des caries dentaires,


- et une diminution du nombre des bactéries nitratoréductrices dans la cavité buccale; d’où d’éventuelles répercussions défavorables sur la santé cardiovasculaire.



Commentaire du blog


Cette étude complète celle de G.D. Tribble et coll. résumée et commentée dans la rubrique du 10 mai 2019 du blog «Nitrates et santé – Le blog des nitrates».




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Production de NO et mortalité COVID-19

Ozdemir, B. and Yazici, A. (2020) Could decrease in the endothelial nitric oxide (NO) production and NO bioavailability be the crucial cause of COVID-19 related deaths ?

Un article pré-publié au début du mois de mai retient l'attention. Il est écrit par deux auteurs: Le premier donne pour adresse la Clinique d'Ophtalmologie Nurlu Goz de Dakar au Sénégal, le second la Société Smartlens de Santa Clara [Californie, USA], laquelle travaille à la prévention du glaucome.

 

Il est ensuite publié en ligne, sous forme de lettre à l'éditeur, un mois plus tard, le 7 juin 2020, par la revue "Medical Hypotheses" [Elsevier].

 

[voir le texte entier ici]


• Les auteurs rappellent d’abord des notions physiologiques connues.


1) Deux voies physiologiques permettent une synthèse endogène d’oxyde nitrique NO:


- la voie de la L-arginine ou de la NO synthase transformant la L-arginine en L-citrulline et en oxyde nitrique NO. Plusieurs isoformes de NO synthase existent, dont la NO synthase endothéliale, ou eNOS, et la NO synthase inductible, ou iNOS,


- la voie Nitrate NO3- d’origine alimentaire – Nitrite NO2- – Oxyde nitrique NO.



2) Il a été montré que la production d’oxyde nitrique NO par l’intermédiaire de la voie de la L-arginine ou de la NO synthase endothéliale (eNOS):


- diminue progressivement avec l’âge,


- est, depuis l’âge de 30 ans jusqu’à celui de 70, plus importante chez la femme que chez l’homme. Les hormones œstrogéniques stimulent la production d’oxyde nitrique NO, la stimulation étant d’ailleurs particulièrement marquée au cours de la grossesse.


- est augmentée par l’activité physique et sportive,


- est diminuée en cas d’obésité, de diabète de type 2, d’hypertension artérielle.


Dans l’un des figures présentée (figure 1), les auteurs estiment, en pourcentage et en fonction de l’âge et du sexe, la production endothéliale d’oxyde nitrique NO :


AGE

HOMME

FEMME

20 ans

100 %

100 %

30 ans

80 %

95 %

40 ans

50 %

85 %

50 ans

35 %

40 %

60 ans

10 %

15 %

70 ans

< 10 %

< 10 %


• Dans un deuxième temps, ils signalent quelques caractéristiques de la mortalité consécutive à l’infection COVID-19.


1) En Chine, la mortalité par le COVID-19 est très élevée chez les personnes âgées (plus forte que ne peuvent l’être d’autres affections virales). Si on la compare à celle des patients âgés de moins de 40 ans, la mortalité des patients atteints par le COVID-19 d’âge compris entre 60 et 69 ans, entre 70 et 79 ans et ≥ à 80 ans est multipliée par des facteurs respectifs de 18, 40 et 70 [Mortality rates in elders are very high, much higher than various types virus infections. Mortality ratio in China is reported as 18 times higher in 60-69, 40 times higher in 70-79 and 70 times higher in 80+ age groups compared to people less than 40 years of age]. On ne relève pratiquement aucune mortalité au-dessous de l’âge de 20 ans [The other common point in COVID-19 reports is that there is nearly no death under 20 years old].


2) Les taux de mortalité par le COVID-19 sont près de deux fois plus élevés chez l’homme que chez la femme [Mortality rates in men are nearly twice of women in every age group].


3) Un fort pourcentage des patients décédant des suites d’une infection COVID-19 souffraient de comorbidité, la principale d’entre elles étant l’hypertension artérielle. En Chine et en Italie, l’hypertension artérielle est signalée chez respectivement 40 et 74 % des infections COVID-19 d’évolution fatale [Very high ratios of the deceased patients have comorbidities. Hypertension is the leading comorbidity (twice the ratio of second highest comorbid disease both in China and Italy). In China epidemiologic report % 39.7 of deceased patients had hypertension, and in the report from Italy on 20th March it is much higher, % 73.8 had hypertension].


Ainsi, comme le font remarquer les auteurs, les patients chez lesquels, avant l’infection COVID-19, la production d’oxyde nitrique NO sous l’effet de l’activité enzymatique de la NO synthase endothéliale (eNOS) est diminuée, qui pâtissent ainsi, au départ, d’une faible biodisponibilité en oxyde nitrique NO, semblent ceux qui présentent le plus fort taux de mortalité [Patient groups with decreased endothelial nitric oxide (NO) production and decreased NO bioavailability have correlation with higher mortality rates in COVID-19].


Une telle corrélation mérite d’être prise en considération, d’être soigneusement et rapidement étudiée. Elle pourrait déboucher sur d’intéressantes perspectives thérapeutiques, d’enjeu vital [The NO levels – COVID-19 relationship we have detected can open methods to protect patients’live, it must be urgently studied on it. It also has potential to open further therapeutic pathways].




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NO – COVID-19. Nouvelles préliminaires de Louisiane

Dans sa rubrique du 10 avril 2020, le blog «Nitrates et Santé – le blog des nitrates» signalait la mise en œuvre d’une étude multicentrique et internationale consacrée à l’effet de l’inhalation d’oxyde nitrique NO en cas d’atteinte par le COVID-19. L’étude pilotée par le Massachusetts General Hospital de Boston concernait également d’autres centres hospitaliers en Alabama, en Louisiane, en Suède, en Autriche.

 

Il est encore trop tôt pour connaître les résultats.

 

Le 20 avril 2020, la station de télévision WBRZ2 de Baton Rouge (Louisiane) a cependant diffusé un reportage portant sur l’essai clinique «inhalation d’oxyde nitrique NO – atteinte par le COVID-19» effectué au centre hospitalier de l’Université d’État de Louisiane à Shreveport.


(voir ici le texte et la vidéo)


Interviewé, le Pr. Keith Scott donne quelques indications initiales:


1) Apparemment, les inhalations d’oxyde nitrique NO administrées aux patients n’ont pas été nocives [The apparent wisdom right now is it’s not harmful].


2) Reste à savoir si elles ont été bénéfiques [What we have to answers is, is it helpful? And that’s the big question]. On peut seulement dire à ce stade que quelques succès ponctuels ont été enregistrés [Scott […] have had some initial successes].


3) Il restera à déterminer le moment, le stade de l’affection où les inhalations d’oxyde nitrique NO sont les plus efficaces, les meilleures doses, le meilleur rythme d’administration et les thérapeutiques auxquelles elles peuvent être associées [Scott says researchers are looking at when and how much of the gas treatment should be given over the lifetime of the virus in the patient. They’re also looking at how it can be coupled with other treatments, like plasma donation therapy […]].

 

4) Enfin, les premiers résultats préliminaires devraient être bientôt connus [The first interim analysis of the nitric oxide clinical trials will be taking place later this week]. 

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Nitrate, légumes verts, tension artérielle systolique

Sundqvist, M.L., Larsen, F.J., Carlström, M., Bottai, M., Pernow, J., Hellénius, M.-L., Weitzberg, E. and Lundberg, J.O. (2020) A randomized clinical trial of the effects of leafy green vegetables and inorganic nitrate on blood pressure. The American Journal of Clinical Nutrition doi:https://doi.org/10.1093/ajcn/nqaa024

 

(voir l'abstract ici)

 

On sait que le régime DASH [Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)], riche en fruits et légumes et pouvant apporter jusqu’à 1200 mg de nitrate NO3- par jour [Cf. rubrique du 17 janvier 2015], a pour effet de faire baisser les tensions artérielles chez le sujet sain comme chez le patient hypertendu.


Les auteurs suédois [Karolinska Institute, Stockholm, Suède] cherchent à savoir si des apports alimentaires à base de légumes verts apportant 300 mg NO3- j-1 pendant une durée de 5 semaines exercent un effet anti-hypertensif chez les patients hypertendus.


Ils recrutent 243 sujets (121 hommes, 122 femmes) âgés de 50 à 75 ans, dont la tension artérielle systolique de départ est comprise entre 130 et 159 mm Hg.


Après deux semaines d’un régime alimentaire très pauvre en nitrate NO3-, les sujets, randomisés, reçoivent pendant 5 semaines:

- soit des légumes pauvres en nitrate, associés à des pilules de placebo

- soit des légumes pauvres en nitrate, associés à des pilules de nitrate de potassium NO3K apportant 300 mg NO3- j-1,

- soit des légumes verts apportant 300 mg NO3- j-1, associés à des pilules de placebo.


231 des sujets participants , soit 95 %, vont au bout de l’étude.


Au terme des cinq semaines, la tension artérielle systolique est l’objet d’une mesure ambulatoire. Une baisse de la tension artérielle systolique est enregistrée dans les trois groupes. Elle est respectivement évaluée, en moyenne, à:

- 0.6 (± 6.2) mm Hg dans le premier groupe,

- 1.2 (± 6.8) mm Hg dans le second,

- et 0.5 (± 6.6) mm Hg dans le troisième (ingestion de 300 mg de nitrate NO3- j-1 à partir des légumes verts).


Dans aucun des trois groupes, la diminution de la tension artérielle systolique n’est considérée ici comme statistiquement significative.


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COVID-19, inhalation de NO, nouvelles autorisations d’étude


Au cours des rubriques précédentes, le blog "Nitrates et Santé – Le blog des nitrates" a eu l'occasion de signaler un certain nombre d'études, ou bien en cours ou bien à venir, portant sur l'intérêt des inhalations d'oxyde nitrique lors du COVID-19.

 

• La rubrique du 17 mars 2020 a fait état d’une étude nommée NOSARCOVID, en cours à l’hôpital de Xijing (Chine), consistant en l’administration de 80 ppm de NO dans l’air inspiré pendant 48 heures, puis en celle de 40 ppm de NO, du moins tant que persiste l’hypoxie. Les résultats ne seront connus qu’en 2022.


On a aussi appris qu’une entreprise basée à Dublin (Irlande), la Société Mallinckrodt, a demandé à la Food and Drug Administration [FDA] américaine l’autorisation d’étudier l’intérêt d’inhalations d’oxyde nitrique NO dans le cadre du COVID 19.


• La rubrique du 21 mars 2020 a rapporté une idée émise par la Société SaNOtize, basée à Vancouver (Colombie britannique), selon laquelle son vaporisateur nasal distributeur d’oxyde nitrique NO pourrait exercer un effet bénéfique en cas d’infection par le virus du COVID-19. L’argumentation se limitait à être théorique.


• La rubrique du 28 mars 2020 a signalé que la FDA a autorisé dès maintenant, dans le cadre de l’infection à COVID-19, le recours à un système de distribution d’oxyde nitrique inhalé (iNO), l’INOpulse [Bellerophon Therapeutics], le traitement étant conçu pour être ambulatoire.


• La rubrique du 10 avril 2020 a indiqué qu’une étude multicentrique (Boston, Alabama, Louisiane, Suède, Autriche), pilotée par le Massachusetts General Hospital, venait d’être lancée. Elle se donne pour but de vérifier l’intérêt de l’inhalation d’oxyde nitrique en cas de COVID-19, que l’atteinte soit légère ou sévère.


A cette liste deux annonces nouvelles peuvent aujourd’hui être ajoutées:


1) Le 1er avril 2020, associée à Novoteris (Herentals, Belgique), la Société Mallinckrodt (Dublin, Irlande) a fait savoir qu’elle avait obtenu l’autorisation par les autorités sanitaires canadiennes de débuter au Canada une étude pilote. Celle-ci cherchera à vérifier si l’inhalation d’oxyde nitrique NO à forte concentration, à l’aide d’un système dénommé ThiolanoxR, est pourvue d’un intérêt thérapeutique en cas d’infection à COVID-19 avec complications pulmonaires.

 

(voir ici)


2) Le 16 avril 2020, la compagnie Beyond Air (New York, USA) a annoncé qu’elle avait obtenu de la Food and Drug Administration [FDA] l’autorisation de débuter une étude clinique ouverte aux États-Unis. Celle-ci fera appel à son système portable dénommé LungfitTM qui permet de délivrer aux poumons de fortes concentrations en oxyde nitrique NO.


Il est prévu de recruter 20 patients d’âge compris entre 22 et 65 ans, hospitalisés en raison d’une infection par le COVID-19. Par randomisation, les patients seront traités:

- soit par les soins standard seuls (groupe témoin)

- soit par soins standard + administration de 80 ppm d’oxyde nitrique NO pendant 40 minutes, 4 fois par jour.


Le paramètre principal du suivi sera le temps aboutissant à la détérioration clinique (signée par les recours à la ventilation, à la canule nasale ou à l’intubation). Les paramètres secondaires seront la charge virale, les besoins en oxygène, la longueur de l’hospitalisation, les taux de mortalité, les effets secondaires.


La Compagnie Beyond Air (New York, USA) a fait des demandes au Canada et en Israël, pour des concentrations en oxyde nitrique NO de 150 ppm. Les réponses restent en attente.

 

(voir ici)


Commentaire du blog


Apparemment, la Société Mallinckrodt (Dublin, Irlande) n’a pas non plus, à ce jour, reçu de réponse de la part de la Food and Drug Administration [FDA] américaine.


Toutes les études ci-dessus mentionnées sont ou bien en cours ou bien en projet. Aucune n’a fourni de résultats cliniques. Chez les patients atteints par le COVID-19, il est encore trop tôt pour se prononcer sur l’intérêt pratique des inhalations d’oxyde nitrique NO quel que soit le stade de la maladie.


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Nitrate, glucose, diabète

McNally, B.D., Moran, A., Watt, N.T., Ashmore, T., Whitehead, A., Murfitt, S.A., Kearney, M.T., Cubbon, R.M., Murray, A.J., Griffin, J.L. and Roberts, L. D. (2020) Inorganic nitrate promotes glucose uptake and oxidative catabolism in white adipose tissue through the XOR catalysed nitric oxide pathway. Diabetes. In press

(voir l'abstract ici)



L’avancée en âge, un mode de vie sédentaire, un régime alimentaire défectueux contribuent à accroître chez l’homme l’incidence de l’obésité et du diabète de type 2.


Comme on sait, ces désordres métaboliques sont liés à des perturbation de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO. Les ions nitrate NO3- d’origine alimentaire, présents en forte concentration dans les légumes verts puis convertis in vivo en oxyde nitrique NO, sont pourvus, expérimentalement, chez le rongeur de laboratoire, de propriétés antidiabétiques et anti-obésité [These metabolic disorders are associated with perturbations to nitric oxide (NO) signaling and impaired glucose metabolism. Dietary inorganic nitrate, found in high concentration in green leafy vegetables, can be converted to NO in vivo and demonstrates anti-diabetic and anti-obesity properties in rodents].


Comme certains tissus tels le le muscle squelettique et le foie, la graisse blanche constitue, pour le glucose, un important site physiologique de stockage.


Les mécanismes moléculaires à l’origine des effets des ions nitrate NO3- sur le métabolisme du glucose au sein du tissu adipeux restent imparfaitement élucidés. Les auteurs britanniques [Universités de Cambridge et de Leeds] cherchent à mieux les comprendre.


Leur étude expérimentale repose sur 12 rats Wistar mâles âgés de 6 semaines. A titre de boisson, ces animaux reçoivent pendant 18 jours:

- soit de l’eau distillée additionnée de 0.7 mM de chlorure de sodium NaCl,

- soit de l’eau distillée additionnée de 0.7 mM de nitrate de sodium NaNO; d’où une concentration en nitrate de 43 mg NO3- l-1.


Au terme des 18 jours, les animaux sont sacrifiés, pour prélèvement de la graisse blanche.


Des techniques complexes sont mises en œuvre, combinant une approche métabolomique et isotopique avec analyse transcriptionnelle [Using a metabolomic and stablee-isotope labeling approach, combined with trancriptional analysis […]].


Il en ressort que, chez les rats traités par les nitrates, l’apport en NO3- a pour effet:

- d’augmenter la fixation du glucose dans les adipocytes primaires et la graisse blanche,

- d’accroître son catabolisme oxydatif.

[We found that nitrate increases glucose uptake and oxidative catabolism in primary adipocyytes and white adipose tissue of nitrate-treated rats.]


Ces phénomènes résultent d’une réduction des ions nitrate NO3- en oxyde nitrique NO sous l’effet enzymatique de la xanthine oxydoréductase XOR [Mechanistically, we determine that nitrate induces these phenotypic changes in primary adipocytes through the xanthine oxidoreductase catalysed reduction of nitrate to nitric oxide […]].


Commentaire du blog


Trois rubriques du blog «Nitrates et Santé – Le blog des nitrates» traitent de la xanthine oxydoréductase: celles du 9 avril 2010, du 30 octobre 2013 et du 10 janvier 2017.


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Inhalation d’oxyde nitrique, COVID-19, étude multicentrique

Par des articles du magazine new-yorkais Newsweek et du quotidien de Boston Boston Herald parus respectivement les 7 et 9 avril 2020, on apprend qu’une étude multicentrique et internationale a maintenant débuté. Pilotée par le Massachusetts General Hospital [MGH] de Boston, elle a également lieu dans d’autres services hospitaliers, en Alabama, en Louisiane, en Suède et en Autriche.

L’étude porte sur l’effet de l’inhalation d’oxyde nitrique NO chez les patients atteints par une infection COVID-19, et ce à différents stades:

- atteinte légère à modérée,

- ou bien atteinte sévère, accompagnée de détresse respiratoire.

 

Les équipes médicales du Massachusetts General Hospital [MGH] souhaiteraient également vérifier si l’inhalation d’oxyde nitrique est à même ou non d’exercer un effet préventif à l’égard de l’infection COVID-19. Elles attendent une autorisation administrative.


(Voir ici) (ici) (ici) (et ici)


Commentaire du blog


Aux États-Unis, les choses s’accélèrent. Souhaitons des réponses rapides.

 

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Oxyde nitrique NO et cGMP

Hofmann, F. (2020) The cGMP system: components and function. Biological Chemistry. Doi : 10.1515/hsz-2019-0386

 

(voir le texte entier ici)

 

Nucléotide cyclique dérivé de la guanosine triphosphate [GTP], la guanosine monophosphate cyclique [cGMP] joue un rôle important, notamment chez les mammifères, dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques.


Dans une revue de synthèse, l’auteur allemand [Institut de pharmacologie. Université technique de Munich] fait le point sur la guanosine monophosphate cyclique [cGMP], ses composants et ses fonctions. La transduction du signal par la cGMP est notamment contrôlée par les enzymes jouant un rôle dans sa synthèse, les guanylyl cyclases, et par des enzymes de dégradation, les phosphodiestérases [Signal transduction by cGMP is controlled by the generating enzymes guanylyl cyclases, the degrading enzymes phosphodiesterases, and the cGMP regulated enzymes cyclic nucleotide gated ion channels, cGMP-dependent protein kinases and cGMP-regulated phosphodiesterases] .


L’exposé de l’auteur allemand comprend deux parties. La première décrit les composants du système. La seconde passe en revue les différentes fonctions qu’il module. Le plan adopté est le suivant:


A Composants


• Générateurs de la cGMP


Guanylyl cyclases stimulées par le NO


Stimulateurs, activateurs et inhibiteurs des NO-guanylyl cyclases


Guanylyl cyclases particulières (pGC)


pGC-A


pGC-B


pGC-C


pGC-D


• Dégradation de la cGMP


Phosphodiestérases (PDE)


Inhibiteurs des phosphodiestérases


Autres voies


• Effecteurs des cGMPs


Canaux liés aux nucléotides cycliques


Protéines kinases dépendantes des cGMPs


Protéine kinase dépendante des cGMPs de type 1


Protéine kinase dépendante des cGMPs de type 2


B Fonctions


• Transduction visuelle de la rétine


• Transduction du signal olfactif


• Signaux et oreille


• Signaux et système nerveux central


Phosphodiestérases


Ramification des axones


Plasticité synaptique


Cellules de Purkinje du cervelet


Douleur


Régulation du rythme circadien


• Signaux et système cardiovasculaire


Cœur


Système vasculaire


Plaquettes


Hypertension artérielle pulmonaire


Analyse génétique humaine


• Signaux, tractus gastro-intestinal et dysfonction érectile


Muscle lisse et muqueuse de l’intestin


Dysfonction érectile


Néoplasie intestinale


• Croissance osseuse


• Rein


• Fibrose


• Systèmes faisant intervenir le cGMP chez des animaux non mammifères


Toxoplasme


Psalmodium


Conclusion


Commentaire du blog


On sait que

- la voie de la L-arginine, ou voie de la NO synthase,

- et la voie alternative nitrate NO3- alimentaire – Nitrite NO2- – Oxyde nitrique NO

conduisent toutes deux à la formation d’oxyde nitrique NO. La stimulation qu’exerce ensuite l’oxyde nitrique NO sur la guanosine monophosphate cyclique cGMP est décrite dès le début de l’exposé.


Vu la voie Nitrate NO3- alimentaire → Nitrite NO2- → Oxyde nitrique NO → Guanosine monophosphate cyclique (cGMP), la prise en considération des fonctions multiples du système guanosine monophosphate cyclique (cGMP) apparaît comme une façon supplémentaire de cerner les multiples effets physiologiques des apports alimentaires en nitrate NO3-.

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