COVID-19, inhalation d’oxyde nitrique, premiers résultats

Parikh, R., Wilson, C., Weinberg, J., Gavin, D., Murphy, J. and Reardon, C.C. (2020) Inhaled nitric oxide treatment in spontaneously COVID-19 patients. Therapeutic Advances in Respiratory Disease 14, 1-3

(voir le texte ici)


Dans une lettre à l’éditeur, adressée à la revue «Therapeutic Advances in Respiratory Disease», les auteurs américains [Service de pneumologie et de soins intensifs, Boston, États-Unis] semblent les premiers à faire part d’une expérience clinique chiffrée portant sur l’inhalation d’oxyde nitrique (iNO) en cas d’infection COVID-19.


39 patients atteints d’une infection COVID-19 biologiquement confirmée reçoivent un traitement par inhalation d’oxyde nitrique (iNO). Leur moyenne d’âge est de 61 ans, leur indice moyen de masse corporelle de 33. Par ailleurs, 56 % sont des hommes, 46 % des Hispaniques; 61% ont des antécédents cardiaques.


Pour tous les patients, la dose d’oxyde nitrique inhalé est, au départ, de 30 parties par million (ppm). La durée du traitement par iNO est, en moyenne, de 2.1 jours.


Le traitement par inhalation d’oxyde nitrique (iNO) est associé à diverses autres thérapeutiques: notamment, antagoniste du récepteur de l’IL 6: 87 % des cas; hydroxychloroquine: 61 % des cas; azithromycine: 54 % des cas.


Parmi les 39 patients mis ainsi sous inhalation d’oxyde nitrique (iNO), 21, soit 53.9 %, évitent le passage en ventilation mécanique. Parmi les 21 patients échappant au passage en ventilation mécanique, 20 guérissent complètement; l’un d’entre eux cependant décède.


Témoin de la qualité du transfert de l’oxygène des poumons vers le sang, le rapport pression partielle artérielle en oxygène (PaO2)/fraction inspirée en oxygène (FiO2) ne diffère pas réellement chez les patients évitant l’intubation et ceux qui finalement doivent la subir (respectivement, et en moyenne, 108 et 113).


Selon les auteurs américains, les premières données recueillies suggèrent que le traitement par inhalation d’oxyde nitrique (iNO) pourrait jouer un rôle dans la prévention de l’aggravation de l’insuffisance respiratoire aiguë chez les patients hospitalisés pour infection à COVID-19 [These findings suggest that iNO therapy may have a role in preventing progression of hypoxic respiratory failure in COVID-19 patients].


Commentaire du blog


Ces données font, certes, planer un espoir. Mais elles sont bien insuffisantes pour autoriser une véritable conclusion.

 

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Supplémentation en nitrate, réhabilitation respiratoire, BPCO

Pavitt, M.J., Tanner, R.J., Lewis, A., Buttery, S., Mehta, B., Jefford, H., Curtis, K.J., Banya, W.A.S., Husain, S., Satkunam, K., Shrikrishna, D., Mann, W., Polkey, M.I. and Hopkinson, N.S. (2020) Oral nitrate supplementation to enhance pulmonary rehabilitation in COPD: ON-EPIC a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised parallel group study. Thorax. doi: 10.1136/thoraxjnl-2019-214278


(voir l'abstract ici)


Les auteurs britanniques [Imperial College de Londres, Dartford, Maidstone et Taunton, Royaume-Uni] présentent une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle contre placebo, nommée ON-EPIC («Oral Nitrate to Enhance Pulmonary rehabilitation In COPD (chronic obstructive pulmonary disease)»).


Ils recrutent des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] nécessitant une réhabilitation ou réadaptation respiratoire. Le programme comporte deux séances par semaine pendant 6 semaines. Trois heures avant chaque séance de réhabilitation respiratoire, les patients ingèrent:

- soit 140 ml d’un jus de betterave riche en nitrate apportant 800 mg de nitrate NO3- [Beet-It Sport, James White Drinks, Ipswich, Royaume-Uni]

- soit 140 ml d’un jus de betterave déplété en nitrate [James White Drinks, Ipswich, Royaume-Uni].


Pour comparer les résultats dans les deux groupes, ils mesurent principalement les performances par l’«incremental shuttle walk test (ISWT)» ou test de la navette. L’amélioration des performances est significativement plus marquée chez les sujets du premier groupe soumis à la supplémentation en nitrate que chez les sujets témoins [Exercise capacity increased more with active treatment than placebo: median change in ISWT distance +60m vs +30m; p=0.027].


Ils constatent aussi, dans le premier groupe, un effet statistiquement significatif sur la tension artérielle systolique à la fin de l’exercice [The nitrate-rich group displayed a statistically significant improvement in systolic blood pressure at the end of pulmonary rehabilitation compared with placebo; median -5.0 mm Hg vs + 6.0 mm Hg (p<0.0005)].


De même, à partir d’une sous-population testée à l’artère radiale, on note, dans le premier groupe, par «flow-mediated dilatation» FMD (ou vasodilatation médiée par le flux), une amélioration de la fonction endothéliale: en moyenne, + 6.6 % vs – 4.7 % [In the planned substudy (nitrate-rich beetroot juice n=10; placebo beetroot juice n = 10) there was a satistically significant improvement in the median per cent change in flow-mediated dilatation in the nitrate-rich beetroot juice group +6.6 % versus placebo beetroot juice –4.7% […]; p = 0.046].


Aucun effet indésirable n’est enregistré au cours de l’étude [There were no serious adverse events during this study].


En définitive, ajoutée à la réhabilitation ou réadaptation respiratoire, la supplémentation alimentaire en nitrate NO3- accroît encore la capacité respiratoire, fait baisser la tension artérielle et améliore la fonction endothéliale, tout en étant, par ailleurs, parfaitement tolérée. Selon les auteurs britanniques, la supplémentation alimentaire en nitrate NO3- constitue un procédé sûr et efficace, accroissant les bénéfices de la réhabilitation ou réadaptation respiratoire dans le cadre de la bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] [Dietary nitrate supplementation appears to be a well-tolerated and effective strategy to augment the benefits of pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease].


Commentaire du blog

Le travail britannique suscite l’intérêt du Pr. Donald Mahler [École de médecine, Hanover, New Hampshire, États-Unis], chef de service de pneumologie dans un hôpital du même État. Il en fait une analyse sur son site dédié à la bronchopneumopathie chronique obstructive (voir ici).



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COVID-19, anatomopathologie, Ignarro, NO

Ackermann, M., Verleden, S.E., Kuehnel, M., Haverich, A., Welte, T., Laenger, F., Vanstapel, A., Werlein, C., Stark, H., Tzankov, A., Li, W.W., Li, V.W., Mentzer, S.J. and Jonigk, D. (2020) Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in COVID-19. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2015432

(voir l'abstract et le texte entier ici)


 

Nobel Prize-Winning Scientist Explains why New Study in New England Journal of Medicine May Point To Nitric Oxide as Successful Treatmet For Covid-19. CISION PR Newswire. Jun 08, 2020

 

(voir ici)


Un travail multicentrique et international [Wuppertal, Mayence, Hanovre (Allemagne); Louvain (Belgique); Bâle (Suisse); Cambridge (Royaume-Uni); Boston (États-Unis)] compare, lors d’autopsies, en microscopie optique, immunohistochimie, micro-tomodensitométrie et microscopie électronique, les poumons:

- de 7 patients décédés à la suite d’infections COVID-19 (groupe A),

- de 7 patients décédés à la suite de syndromes de détresse respiratoire aiguë  par infection par le virus de la grippe A(H1N1) (groupe B),

- et de 10 sujets contrôles, appariés par âge, décédés pour une raison indépendante d’une quelconque infection pulmonaire (groupe C).


Les poumons des patients des groupe A et B présentent des anomalies communes:

- des lésions alvéolaires diffuses,

- et des infiltrats lymphocytaires périvasculaires.


Mais trois types d’anomalies vasculaires surviennent tout particulièrement chez les patients du groupe A, décédés à la suite d’une infection COVID-19 (groupe A). Chez eux, on note:

1) de sévères lésions endothéliales, avec la présence intracellulaire du virus SARS-CoV-2 et la rupture de membranes de cellules endothéliales.

2) des phénomènes assez diffus de thrombose intravasculaire, avec microangiopathie et occlusion de capillaires alvéolaires. La prévalence des microthrombi dans les capillaires alvéolaires est 9 fois plus marquée chez les sujets du groupe A que chez ceux du groupe B [Alveolar capillary microthrombi were 9 times as prevalent in patients with Covid-19 as in patients with influenza (P<0.001)].

3) des phénomènes d’intussusception vasculaire, à l’origine d’angiogenèse […new vessel growth through a mechanism of intussusceptive angiogenesis].


Les auteurs de l’article se contentent de décrire leurs constatations sans donner d’explication. Une agence de presse américaine, PR Newswire (New York), relate la réaction du Pr. Louis J. Ignarro. Une rubrique précédente du blog «Nitrates et Santé – Le blog des Nitrates» a récemment mentionné une lettre du prix Nobel à la rédaction du British Journal of Pharmacology (12 mai 2020). Ses nouvelles réflexions sont maintenant les suivantes:


• L’étude multicentrique et internationale montre que le coronavirus SARS-CoV-2 peut léser gravement les cellules endothéliales vasculaires, cellules productrices d’oxyde nitrique NO. La déficience locale en oxyde nitrique NO favorise la survenue de caillots et de phénomènes de thrombose [The virus destroys the vascular endothelial cells, which are the cells that produce NO. When NO is deficient, the resut is increased blood clotting or thrombosis].


• Le déficit en oxyde nitrique NO pourrait être au moins l’une des causes de l’effet dévastateur de la présence du virus SARS-CoV-2 au sein des poumons [This study leads one to conclude that a deficiency in NO is at least one cause of the devastating effects of SARS-CoV-2 in the lungs of Covid-19 patients]


• L’étude pourrait aussi expliquer pourquoi les adultes atteints préalablement de dysfonction endothéliale, tels les sujets diabétiques ou cardiaques, s’avèrent particulièrement menacés par le COVID-19 [This study may also explain why adults with endothelial dysfunction such as diabetes and other cardiovascular disorders, are at higher risk for COVID-19].



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Souris diabétique, supplémentation en nitrate, NADPH oxydase

Tian, R., Peng, R., Yang, Z., Peng, Y.-Y. And Lu, N. (2020) Supplementation of dietary nitrate attenuated oxidative stress and endothelial dysfunction in diabetic vasculature through inhibition of NADPH oxidase. Nitric Oxide 96, 54-63

(voir l'abstract ici)


La dysfonction endothéliale propre au diabète joue un rôle majeur dans le mécanisme d’apparition de ses complications vasculaires, notamment l’athérosclérose et l’hypertension.


La NADPH oxydase (ou nicotinamide adénine dinucléotide phosphate oxydase) semble jouer un rôle de premier plan dans l’apparition des dérivés réactifs de l’oxygène au sein des tissus vasculaires diabétiques. L’enzyme catalyse en effet l’oxydation de la NADPH (ou nicotinamide adénine dinucléotide phosphate) par le dioxygène O2, qui le réduit en superoxyde O2-.


Chez l’animal comme chez l’homme diabétiques, la synthèse endogène en oxyde nitrique NO sous l’effet enzymatique de la NO synthase endothéliale (eNOS) est amoindrie. La déficience en oxyde nitrique NO qui l’accompagne est connue pour être un contributeur majeur des désordres cardio-métaboliques du diabète: hypertension artérielle, dyslipidémie, résistance à l’insuline, perturbations de la réactivité vasculaire.


Les auteurs chinois [Université normale de Jiangxi, Nanchang] présentent une étude expérimentale effectuée chez des souris mâles de 10 semaines. Certaines d’entre elles seront rendues diabétiques sous l’effet d’un régime riche en graisse et d’une injection intrapéritonéale de streptozotocine (20 mg kg-1).


Quatre groupes d’animaux sont constitués:

- groupe contrôle (régime normal + eau de boisson),

- groupe nitrate (régime normal + supplémentation de nitrate (186 mg NO3- l-1) dans l’eau de boisson sous forme de nitrate de sodium Na NO3),

- groupe diabète,

- groupe diabète + nitrate (supplémentation de nitrate (186 mg NO3- l-1) dans l’eau de boisson sous forme de nitrate de sodium Na NO3).


Après 8 semaines, les animaux sont sacrifiés, afin de mesurer sur des fragments aortiques

- l’activité de la NADPH oxydase, par une technique de chimioluminescence,

- les teneurs en protéines cabonylées, par méthode spectrophotométrique

- enfin, la relaxation vasculaire faisant suite à une injection d’acétylcholine.


Chez les rats du groupe diabète, l’activité de la NADPH oxydase et la teneur en protéines carbonylées sont augmentées, ce qui témoigne, chez eux, de l’existence d’un stress oxydatif. La relaxation vasculaire liée à l’acétylcholine est, par contre, diminuée, ce qui témoigne d’une dysfonction endothéliale.


Chez les rats du groupe diabète + nitrate, la supplémentation en ions nitrate NO3- a pour effet de prévenir l’élévation de l’activité de la NADPH oxydase, l’apparition du stress oxydatif et la dysfonction endothéliale.


[Similar to the abnormalities in metabolic characteristics, diabetic mice were also linked with increased NADPH oxidase activity, oxidative stress and impaired endothelium-dependent vasorelaxation to acetylcholine. Nitrate supplementation significantly prevented the rises of NADPH oxidase activity and oxidative stress, and prevented endothelial function].


Pour mieux saisir les mécanismes mis en jeu, les auteurs ajoutent dans l’eau de boisson d’un sous-groupe de rats diabète + nitrate:

- un capteur d’oxyde nitrique [NO scavenger], la PTIO (ou 2 phényl tétramethylimidazoline-1-oxyl 3-oxide),

- un inhibiteur de la xanthine oxydoréductase (XOR), le febuxostat (la xanthine oxydoréductase se comportant comme une nitrite-réductase (Cf. rubrique du 10 janvier 2017)),

- et un inhibiteur de la NADPH oxydase, l’apocynine (ou 4-hydroxy-3-methoxyacétophénone [C9H10O3]).


Les effets bénéfiques de la supplémentation en nitrate chez les souris diabétiques sont abolis par le PTIO et significativement diminués par le febuxostat. Le rôle joué par l’oxyde nitrique NO provenant de la voie Nitrate alimentaire NO3--Nitrite NO2--Oxyde nitrique NO apparaît ainsi central [These beneficial effects of nitrate on diabetic mice were abolished by PTIO (NO scavenger) treatment and significantly prevented by febuxostat (xanthine oxidoreductase inhibitor), demonstrating the central importance of NO in bioactivation of nitrate].


Ils ne sont pas influencés par l’apocynine. On peut ainsi supposer que la NADPH oxydase constitue l’une des cibles de l’oxyde nitrique NO. Ce dernier aurait pour effet d’en diminuer l’activité enzymatique [The favorable effects of nitrate were not further influenced by apocynin (NADPH oxidase inhibitor), suggesting NADPH oxidase as a possible target].

 

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Jus de betterave et souris gestante

Tropea, T., Renshall, L.J., Nihlen, C., Weitzberg, E., Lundberg, J.O., David, A.L., Tsatsaris, V., Stuckey, D.J., Wareing, M., Greenwood, S.L., Sibley, C.P. and Cottrell, E.C. (2020) Beetroot juice lowers blood pressure and improves endothelial function in pregnant eNOS-/- mice: importance of nitrate-independent effects. The Journal of Physiology. Sous presse

(voir l'abstract et le texte entier ici)


Les auteurs britanniques [Université de Manchester, University College de Londres], suédois [Karolinska Institute, Stockholm] et français [Maternité Port-Royal, Paris] présentent une étude expérimentale multicentrique chez la souris gravide.


Comme on le sait, chez la femme enceinte, l’apparition d’une hypertension artérielle expose à diverses complications, notamment à un retard de croissance fœtal. De tels phénomènes pathologiques sont attribués à une diminution de biodisponibilité en oxyde nitrique NO et à une dysfonction vasculaire associée. Compte tenu d’un certain nombre d’études précliniques et cliniques, la supplémentation alimentaire en nitrate NO3- liée à la consommation de jus de betterave est connue pour accroître la biodisponibilité en oxyde nitrique NO et améliorer ainsi la fonction vasculaire.


Les auteurs comparent

- des souris gravides de type sauvage (wildtype WT)

- à des souris gravides dépourvues de NO synthase endothéliale (eNOS-/-).


A partir du 12ème jour gestationnel, ils les soumettent

- soit à une supplémentation en jus de betterave riche en nitrate (BRJ+),

- soit à une supplémentation en jus de betterave déplété en nitrate (BRJ-).


Ils effectuent les mesures suivantes:

- 17ème jour gestationnel: tension artérielle systolique maternelle

- 18ème jour gestationnel:

- concentration plasmatique maternelle en nitrate NO3- et nitrite NO2-,

- flux sanguin et fonction endothéliale au niveau de l’artère utérine.


Très logiquement, chez les souris ayant reçu une supplémentation en jus de betterave riche en nitrate (souris BRJ+) les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- sont significativement augmentées (p<0.001); ce n’est pas le cas des souris tributaires d’une supplémentation en jus de betterave déplété en nitrate (souris BRJ-).


Par contre, qu’elles aient reçu un jus de betterave riche ou déplété en nitrate (BRJ+ ou BRJ-), les souris dépourvues de NO synthase endothéliale (souris eNOS-/-) sont l’objet

- d’une baisse de la tension artérielle systolique,

- ainsi que d’une meilleure fonction endothéliale en regard de l’artère utérine.


[Systolic blood pressure was lowered and uterine artery endothelial function enhanced in eNOS-/- mice supplemented with either BRJ+ or BRJ-, indicating nitrate-independent effects of beetroot juice].


Au 18ème jour, les fœtus des souris eNOS-/- sont, significativement, de plus petite taille que ceux des souris de type sauvage WT. Mais la taille des fœtus des souris eNOS-/- BRJ+ semble globalement la même que celle des fœtus des souris eNOS-/- BRJ- [At gestational day 18.5, eNOS-/- fetuses were significantly smaller than wildtype animals (P < 0.001), however beetroot juice supplementation did not affect fetal weight].


De leur étude expérimentale, les auteurs concluent qu’une supplémentation en jus de betterave pourrait s’avérer bénéfique chez la femme enceinte, lorsque la grossesse se complique d’hypertension, de dysfonction endothéliale, de moindre biodisponibilité en oxyde nitrique NO [Beetroot juice supplementation may be a beneficial intervention in pregnancies associated with hypertension, endothelial dysfunction and reduced NO bioavailability].


Par contre, dans le cadre de cette étude, contrairement au présupposé initial, les effets bénéfiques enregistrés ici avec le jus de betterave pourraient s’avérer indépendants de son contenu propre en nitrate NO3- [These findings suggest potential beneficial effects of beetroot juice supplementation in prregnancy, and emphasize the importance of accounting for nitrate-independant effects of beetroot juice in study design and interpretation].


Commentaire du blog


La durée de la gestation de la souris de laboratoire est, en moyenne, de 20 jours.


Conformément au souhait des auteurs, il conviendrait que la notion d’effets «nitrate-indépendants» du jus de betterave soit vérifiée dans de prochaines études.


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Apports alimentaires en nitrate, stockage musculaire, effet ergogénique

Nyakayiru, J., van Loon, L.J.C.and Verdijk, L.B. (2020) Could intramuscular storage of dietary nitrate contribute to its ergogenic effect ? A mini-review. Free Radical Biology and Medicine 152, 295-300

(voir l'abstract ici)

 

Le cycle entérosalivaire des nitrates, notamment des nitrates d’origine alimentaire, est bien connu. Mais, celui-ci mis à part, le devenir métabolique des ions nitrate NO3- et nitrite NO2- d’origine alimentaire après leur passage dans la circulation sanguine reste encore, du moins pour une grande part, à élucider [However, there is still limited insight in the metabolic fate of dietary nitrate following the appearance of nitrate and nitrite in the circulation].


Dans une revue de synthèse, les auteurs néerlandais [Université de Maastricht, Pays-Bas] s’intéressent tout particulièrement au stockage des ions nitrate et nitrite dans le muscle squelettique.


Chez le rongeur de laboratoire, on a observé que si les ions nitrate NO3- sont présents dans le plasma, ils le sont également dans le muscle squelettique et le foie [B. Piknova et coll., 2015] (Cf. rubrique du 14 avril 2015). Chez l’homme, on a également montré qu’après ingestion de nitrate la concentration en nitrate NO3- est plus importante dans le muscle squelettique que dans le plasma [J. Nyakayiru et coll., 2017]; et, en condition basale, les concentrations en nitrate NO3-, comme d’ailleurs les concentrations en nitrite NO2-, sont trouvées plus élevées dans le muscle squelettique que dans le plasma [L.J. Wylie et coll., 2019].


[Piknova et al. were eventually the first to publish groundbreaking work performed in rodents, showing that nitrate is not only present in blood, but also in liver and skeletal muscle […]. We observed that post absorptive nitrate concentrations in skeletal muscle tissue are higher than circulating plasma nitrate concentrations […]. Wylie et al. recently confirmed and extended our observations by showing higher basal concentrations of both nitrate and nitrite in muscle compared to plasma […]].


Ainsi, on a émis l’idée que le tissu musculaire squelettique se comporte comme un réservoir en ions nitrate NO3- [The available data supports the idea of skeletal muscle tissue as a nitrate reservoir].


Il s’agirait alors d’un important facteur de l’effet ergogénique lié à la supplémentation alimentaire en nitrate NO3- [The capacity to store nitrate in skeletal muscle and/or the ability to increase such storage may soon be considered an important factor modulating the effectiveness of dietary nitrate supplementation to improve performance].


Des incertitudes persistent:


1) On ne sait pas où les ions nitrate NO3- sont principalement stockés dans le muscle squelettique. Sont-ils préférentiellement stockés à proximité des vaisseaux sanguins ? Les trouve-t-on davantage dans les fibres musculaires de type II, à contraction rapide, que dans les fibres musculaires de type I, à contraction lente ?


2) Chez le rongeur de laboratoire, on a certes constaté, à l’intérieur du muscle comme dans quelques autres organes, la possibilité d’une réduction de l’ion nitrate NO3- en ion nitrite NO2-. Mais, chez l’homme, on ignore toujours si la réduction de l’ion nitrate NO3- en ion nitrite NO2- puis de l’ion nitrite NO2- en oxyde nitrique NO est possible à l’intérieur du tissu musculaire squelettique.


[Although evidence of nitrate reduction has been observed in rodent muscle and in several human organs, it is currently unknown whether reduction of nitrate to bioactive nitrite and NO occurs in human skeletal muscle tissue]


Commentaire du blog


Cette dernière proposition apparaît en contradiction avec les données rapportées dans leur revue de synthèse par A.M. Jones et coll., 2016. Ce blog en a rendu compte dans sa rubrique du 9 juin 2016.


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NO-COVID-19: 11 études en cours – COVID-19, dysfonction endothéliale

Katsnelson, A. (2020) Multiple clinical trials test whether NO gas can treat and prevent COVID-19. The gas is known to improve lung function, but can it also kill the virus ? Chemical and engineering news 98, 20.

(voir le texte entier ici)

 

Par un article paru le 20 mai 2020, on apprend qu’actuellement, aux États-Unis et au Canada, 11 études scientifiques en cours testent l’intérêt de l’inhalation en oxyde nitrique NO dans le traitement de l’infection par le SARS-CoV-2.


Sur ces 11 études, 6 sont des essais multicentriques et randomisés.


Un praticien du Massachusetts General Hospital [MGH] de Boston, Lorenzon Berra, pilote deux études multicentriques faisant appel à de fortes doses d’oxyde nitrique NO:

- l’une, chez des patients atteints par une infection COVID-19 légère ou modérée, respirant spontanément sans ventilateur,

- l’autre, chez des patients atteints par une infection COVID-19 sévère, nécessitant l’aide du ventilateur.

[Cf. rubriques du 10 et 20 avril et du 12 mai 2020]


Il pilote également une troisième étude au Massachusetts General Hospital [MGH]. Il se trouve qu’au sein de l’hôpital 500 personnes ont déjà été testées positives pour le virus. Dans une perspective prophylactique, il propose à des membres du personnel de santé de procéder à une inhalation d’oxyde nitrique NO au début et à la fin de chacune de leurs périodes de travail.


Les résultats sont en attente.


Commentaire du blog


L’idée de l’étude à visée prophylactique paraît intéressante.


«Tuer un virus». L’expression est incorrecte. N’ayant pas de métabolisme interne, stricto sensu un virus n’est pas vivant. Il est possible, par contre, de le "neutraliser".


___________


Green S.J. (2020) Covid-19 accelerates endothelial dysfonction and nitric oxide deficiency. Microbes and Infection. In press.

 

(voir le texte entier ici)

 

Dans une rubrique récente, celle du 15 mai 2020, le blog «Nitrates et Santé – Le blog des nitrates» a eu l’occasion de rapporter un article de S.J. Green [Lundquist Institute at Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, Californie, USA] consacré à l’effet éventuel de la vaccination par le BCG sur l’infection COVID-19.


L’auteur adresse ici une lettre à l’éditeur de la revue: «Microbes and Infection».


Il considère que le COVID-19 n’est pas uniquement une maladie des voies respiratoires. On constate de plus en plus qu’il est, en outre, une maladie vasculaire et thrombosante, prenant pour cible les cellules endothéliales. Il le fait en de nombreux sites [SARS-CoV-2 is emerging as a thrombotic and vascular disease targeting endothelial cells throughout the body and is particularly evident in patients with cardiometabolic comorbidities, in particular hypertension, with assoiciated endothelial dysfunction]


Il se pourrait que l’affection exerce un effet négatif sur l’activité de la NO synthase endothéliale, diminuant ainsi la biodisponibilité générale en oxyde nitrique NO [A hallmark of endothelial dysfunction and thrombotic events is suppressed endothelial nitric oxide synthase (eNOS) with concomitant nitric oxide deficiency].


En théorie, l’auteur considère que, par l’intermédiaire d’un apport alimentaire en ions nitrate NO3-, la restauration d’une meilleure biodisponibilité en oxyde nitrique NO pourrait être pourvue d’un intérêt prophylactique à l’égard du COVID-19, comme d’un intérêt thérapeutique aux stades précoce et débutant de l’infection. Entre autres effets, elle restaurerait la dysfonction endothéliale provoquée par l’atteinte virale [Restoring nitric oxide through dietary inorganic nitrate may be a consideration for prevention and early treatment which would operate at two-levels: reverse platelet-endothelial dysfonction and associated thrombosis as well as lower viral burden].


(L’auteur américain avait déjà exprimé cette idée dans un texte paru le 17 mars 2020 et rapporté dans la rubrique du 21 mars 2020 du blog: «Nitrates et Santé – Le blog des Nitrates».)


Commentaire du blog


Séduisantes, de telles considérations demandent confirmation.

 

 

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Apport en nitrate, HFrEF, capacité à l’effort

Woessner, M.N., Neil, C., Saner, N.J., Goodman, C.A., McIlvenna, L.C., Ortiz de Zevallos, J., Garnham, A.P., Levinger, I. and Allen, J.D. (2020) Effect of inorganic nitrate on exercise capacity, mitochondria respiration and vascular function in heart failure reduced ejection fraction. Journal of Applied Physiology 128, 1355-1364

(voir l'abstract ici)


Dans le cadre de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée [Heart Failure preserved Ejection Fraction HFpEF], le blog «Nitrates et Santé – Le blog des nitrates» a jusqu’à présent rapporté trois études consacrées aux liens entre les apports soit en nitrate NO3- soit en nitrite NO2- et les performances physiques. Dans ce cadre, Zamani et coll. constataient un effet favorable sur l’aptitude à l’effort des apports alimentaires en nitrate NO3- provenant d’une consommation de jus de betterave, tandis que pour Shaltout et coll. sur cette même aptitude à l’effort, la consommation de jus de betterave nitraté n’entraînait aucune amélioration évidente [rubriques des 27 avril 2015 et 17 novembre 2017]. Borlang et coll. observaient, quant à eux, une amélioration des performances physiques après perfusion de nitrite de sodium Na NO2 [rubrique du 27 novembre 2015].


S’intéressant à l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite [Heart Failure reduced Ejection Fraction HFrEF], les auteurs australiens [Université de Victoria, Melbourne] et américains [Université de Virginie, USA] recrutent 16 patients atteints de ce type d’affection (15 hommes et une femme), âgés en moyenne de 63 ans, en léger surpoids (indice de masse corporelle en moyenne de 31.8 kg m-2).


Ils procèdent à une étude randomisée, en double aveugle et crossover. Les patients ingèrent pendant cinq jours:

- soit un jus de betterave riche en nitrate apportant 992 mg NO3- j-1 (groupe 1)

- soit, à titre de témoin, un jus de betterave déplété en nitrate (groupe 2),

les deux périodes étant séparées par un wash out de 15 jours.


Par comparaison avec celles des patients du groupe 2 témoin, les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2- des patients du groupe 1 (supplémentation en nitrate) sont significativement augmentées.


Par contre, au cinquième jour, entre les patients des deux groupes, aucune différence statistiquement significative concernant la capacité à l’exercice, la respiration mitochondriale et la fonction vasculaire n’est enregistrée. Par exemple, pour la capacité à l’exercice, sont considérés comme équivalents dans les deux groupes:

- la consommation maximale d’oxygène (VO2peak),

- et le temps jusqu’à épuisement.


[No differences were observed for VO2peak (nitrate: 18.5 ± 5.7 ml kg-1 min-1, placebo : 19.3 ± 1.4 ml kg-1 min-1; p = 0.13) or time to exhaustion (nitrate: 1165 ± 92 sec, placebo: 1207 ± 96 sec, p = 0.16) following supplementation. There were no differences between interventions for measures of vascular function, mitochondrial respiratory function or protein expression (all p > 0.05)].


Commentaire du blog


L’étude est donc négative.

 

 

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Oxyde nitrique, BCG et COVID-19

Green, S.J. (2020) Nitric Oxide, BCG, and COVID-19’s weakness. Clinical trials might reveal a common link. MedPage Today

(voir le texte entier ici)


Dans un article récemment publié, le 10 mai 2020, sur le site en ligne de formation médicale continue MedPage Today, l’auteur [Lundquist Institute for Biomedical Innovation (Harbor UCLA Medical Center)] fait un rapprochement entre l’inhalation d’oxyde nitrique NO et la vaccination BCG. Selon lui, leur mécanisme d’action à l’égard du COVID-19 serait similaire.


• Il rappelle que, lors de l’épidémie de syndrome respiratoire aigu sévère [SRAS] de 2003, l’inhalation d’oxyde nitrique NO a dévoilé un double avantage. Elle améliore l’oxygénation pulmonaire et fait preuve d’une activité directe antivirale.


• Comme on le sait, le BCG, bacille de Calmette et Guérin, est un bacille tuberculeux vivant dont on a atténué le pouvoir pathogène. Initialement, la vaccination par le BCG avait spécifiquement pour but de lutter préventivement contre la tuberculose.


Ultérieurement on constata qu’elle avait des effets complémentaires:


1) Il semble qu’indépendamment de son action antituberculeuse elle contribue à diminuer globalement la mortalité infantile, de presque 50 % selon certaines études.


2) Lors des années 1990, elle a été utilisée en tant qu’immunothérapie dans la prévention des reprises de cancer vésical. La stimulation immunitaire serait alors non-spécifique. On a montré que, stimulées par le BCG, les cellules vésicales accentuent leur production d’oxyde nitrique NO quelques jours seulement après l’inoculation.


3) Sur des modèles expérimentaux, elle serait pourvue d’un effet antibactérien à l’égard de pathogènes intracellulaires tels Leishmania major, Francisella tularensis et divers Psalmodium. Elle réduirait également la virémie dans certains modèles humains.


Il semble, en définitive, que la vaccination BCG ait pour effet de stimuler la voie de la NO synthase inductible [iNOS]. D’où une accentuation de la libération d’oxyde nitrique NO à la fois par les macrophages et par des cellules non-immunes, notamment les cellules épithéliales des voies aériennes [In studies when evaluated for nitric oxide, it was found that BCG triggers cytokine-dependent, IFN-γ and TNF-α and/or IL1-β, inducible nitric oxide synthase pathway (NOS) expression and nitric oxide release by both alveolar macrophages and non-immune cells, including airway epithelial cells].


Il est ainsi possible que la vaccination par le BGG agisse efficacement contre le COVID-19. Dans les pays recourant largement à une telle vaccination l’incidence et la mortalité des infections COVID-19 apparaissent significativement moins élevées que dans les autres [There is suggestive evidence that countries with a BCG policy had significantlyslower growth of both cases and deaths resulting from COVID-19 as compared to countries that do not vaccinate with BCG]. Plusieurs essais destinés à vérifier si la vaccination par le BCG exerce réellement une protection précoce à l’égard du SARS-CoV-2 sont en cours [Trials are also underway to test BCG’s ability to rev-up the primitive innate arm of the immune system with the hope to provide early protection against SARS-CoV-2].


Si la libération d’oxyde nitrique NO par les macrophages et les cellules épithéliales jouait réellement un rôle dans l’action anti-SARS-CoV-2 de la vaccination par le BCG, on en viendrait à la déduction que, dans ce cadre pathologique, les modalités d’action de l’inhalation d’oxyde nitrique NO et de la vaccination par le BCG sont ou voisins ou identiques.


Commentaire du blog


Il reste à démontrer que, chez l’homme,:

-  l’inhalation d’oxyde nitrique NO est cliniquement efficace à l’encontre du COVID19,

-  la vaccination par le BCG est cliniquement efficace à l’encontre du COVID-19,

- et, au cas où la vaccination par le BCG serait efficace, l’action est bien due à la libération d’oxyde nitrique NO par les macrophages et les cellules épithéliales.


Les considérations émises par l’auteur américain retiennent l’attention. Pour le moment, il ne s’agit que d’hypothèses.

 

 

 


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Prix Nobel, oxyde nitrique, COVID-19

Ignarro, L.J. (2020) Inhaled nitric oxide and COVID-19. British Journal of Pharmacology. doi:10.111/bph.15085

(référence ici)


En 1998, Louis J. Ignarro, Robert F. Furchgott et Ferid Murad se sont vu décerner ensemble le prix Nobel de Physiologie et de Médecine pour leurs travaux des années 1970 et 1980 démontrant le rôle majeur joué par l’oxyde nitrique NO en physiologie cardiovasculaire.


A l’occasion de la pandémie actuelle par un nouveau coronavirus, le SARS CoV-2, l’éminent biochimiste et pharmacologue américain livre ses réflexions dans une lettre à l'éditeur du British Journal of Pharmacology.


A ses yeux, il ne serait pas impossible que, dans un tel cadre pathologique, l’inhalation d’oxyde nitrique NO s’avère bénéfique.


Il signale l’étude multicentrique pilotée au Massachusetts General Hospital de Boston sous l’égide de Warren Zapol, actuellement en cours [Cf. rubrique du 10 avril 2020]. Il est possible, selon lui, que l’oxyde nitrique NO inhalé, administré chez l’adulte à la dose d’environ 100 ppm (dose 100 fois plus importante que celle réservée au nouveau-né en cas hypertension artérielle pulmonaire persistante) soit à la fois sûr, sans effet secondaire, et efficace. Il pourrait exercer des propriétés antivirales, diminuer les besoins en oxygène, faciliter la récupération des patients.


Louis J. Ignarro attire aussi l’attention sur une notion mise en avant par l’équipe du Karolinska Institute de Stockholm. On sait que les sinus paranasaux (à savoir les sinus maxillaires, frontaux, ethmoïdaux, sphénoïdal) communiquent avec les cavités nasales. Les scientifiques suédois ont montré que ces sinus paranasaux ont pour particularité de contenir à l'état physiologique de fortes concentrations d'oxyde nitrique NO à l'état gazeux. L'air expiré par voie nasale contient du NO. Par contre, la production endogène d'oxyde nitrique NO sous forme de gaz est absente de la cavité buccale.


On pourrait en déduire une conséquence physiologique. Lorsqu’il est inhalé par le nez, l’oxyde nitrique NO d’origine nasale pourrait favoriser la bronchodilatation et améliorer ainsi l’apport en oxygène dans les poumons. L’effet serait connu des athlètes de compétition, notamment des adeptes de la course à pied.


Dans le cadre de l’infection par le SARS CoV-2, ou COVID-19, l’inhalation par le nez, non par la bouche, pourrait être conseillée, avec l’espoir que l’oxyde nitrique NO d’origine nasale, libéré sous forme de gaz, exerce ses propriétés antivirales à l’encontre du coronavirus.


Commentaire du blog


L’auteur de l’article est prestigieux. Si intéressantes soient-elles, ses déductions méritent encore confirmation.


Dans la cavité buccale, au collet des dents, à l’emplacement des plaques bactériennes (comme d’ailleurs ultérieurement, après déglutition, dans la cavité gastrique) les ions nitrite NO2- salivaires sont exposés à des conditions acides. En milieu acide, les ions nitrite sont alors transformés en acide nitreux HNO2, puis en trioxyde d’azote N2O3 et en oxyde nitrique NO. Il existe ainsi de l’oxyde nitrique NO dans la cavité buccale. Apparemment (si les données d’origine suédoise sont exactes), il y serait uniquement présent dans la salive sous forme diluée, non sous forme gazeuse.



Complément


♦ Lundberg, J.O., Farkas-Szallasi, T., Weitzberg, E., Rinder, J., Lidholm, J., Anggaard, A., Hökfelt, T., Lundberg, J.M. and Alving, K. (1995) High nitric oxide production in human paranasal sinuses. Nature Medicine 1, 370-373


(voir l'abstract ici)

 

C’est en 1995 que les auteurs suédois du Karolinka Institute de Stockholm ont effectivement montré, chez l’homme, la production d’oxyde nitrique NO par les cellules épithéliales des sinus paranasaux. L’oxyde nitrique NO est présent dans l’air des sinus à forte concentration. En immunohistochimie, on observe une nette activité de la NO synthase, sans doute dans son isoforme inductible, à la partie apicale des cellules épithéliales paranasales, l’activité de la NO synthase à l’intérieur de l’épithélium de la cavité nasale elle-même étant, par contre, très faible.


En raison des propriétés bactériostatiques de l’oxyde nitrique NO, les auteurs suédois suggèrent que sa présence en forte concentration dans l’air des sinus joue un rôle dans le maintien physiologique de leur stérilité.


♦ Martel, J., Ko, Y.-F., Young, J.D. and Ojcius, D.M. (2020) Could nitric oxide help to prevent or treat COVID-19 ? Microbes and Infection . doi.org/10.1016/j.micinf.2020.05.002


(voir l'abstract ici)

 

Les auteurs [Université Chang Gung, Taiwan; Université du Pacifique, San Francisco, USA; Université de Paris, France] apportent des éléments de réflexion supplémentaires.


L’oxyde nitrique NO est produit en permanence par les cellules épithéliales des sinus paranasaux. Il est présent à l’intérieur des sinus à la concentration moyenne de 10 parts par million (ppm). Il peut ensuite diffuser vers les bronches et les poumons, où il exerce ses effets vasodilatateurs et bronchodilatateurs.


Les sujets dont les concentrations en oxyde nitrique NO dans l’air expiré sont les plus élevées semblent aussi ceux qui sont les moins exposés aux symptômes communs du rhume. Une telle constatation pourrait suggérer que l’oxyde nitrique produit dans les sinus paranasaux constitue l’un des mécanismes endogènes de défense antivirale des voies aériennes [In humans, higher basal levels of exhaled NO are associated with fewer symptoms of the common cold, suggesting that nasally-produced NO represents one of the body’s endogenous defense mechanisms against viruses in the airways].


La respiration par la bouche a tendance à réduire la concentration en oxyde nitrique NO des voies aériennes. De mesures ont montré que la concentration en oxyde nitrique NO de l’air du tractus respiratoire est plus faible chez les sujets respirant par la bouche que chez ceux qui respirent par le nez [Measurements indicate that mouth breathers have lower levels of NO within the respiratory tract compared to nasal breathers].


Si la plupart des personnes interrogées estiment respirer habituellement par le nez, la respiration par la bouche peut prendre le dessus dans certaines circonstances, notamment quand on parle, que l’on fait un exercice physique ou du sport, en cas de congestion ou d’obstruction nasales. La respiration par la bouche est fréquente durant le sommeil, surtout chez l’homme et la personne âgée. On a montré que les personnes respirant par la bouche (ou ronflant) durant le sommeil sont davantage exposées à l’apparition d’infections du tractus respiratoire [While most people spontaneously report breathing through the nose, mouth breathing may occur during talking, exercise and sleep or in people with allergies, congestion or nasal obstruction, suggesting that it may be more prevalent than usually apprecied. For instance, switching between nasal and mouth breathing is common during sleep, especially in older individuals. Studies indicate that individuals who snore or breathe through the mouth during sleep -conditions which are highly prevalent in males – are most likely to develop respiratory tract infections].


Selon les auteurs, les traitements renforçant les teneurs en oxyde nitrique NO des voies respiratoires, par exemple les inhalations d’oxyde nitrique, pourraient améliorer l’oxygénation pulmonaire et se montrer bénéfiques chez les patients atteints par le COVID-19. Dans le même ordre d’idée, on pourrait conseiller aux mêmes patients, dans la mesure du possible, de privilégier la respiration par le nez [The studies […] suggest that therapies designed to increase airways NO levels via gas inhalation and donor molecules may improve oxygenation and produce health benefits in COVID-19 subjects. In addition, limiting the lifestyle factors that reduce endogenous NO levels in the airways – such as mouth breathing and smoking – may also help to reduce SARS-CoV-2 viral load and symptoms of COVID-19 pneumonia by promoting more efficient antiviral defense mechanisms in the respiratory tract].


En l’absence d’un traitement anti-SARS-CoV-2 d’efficacité reconnue par tous, les stratégies ci-dessus évoquées mériteraient, semble-t-il, d’être prises en considération et testées à l’égard du COVID-19, dans une optique tant préventive que curative.




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