Obésité: traitement combinant hyperoxie et régime nitraté

Norouzirad, R., Gonzalez-Muniesa, P. and Ghasemi, A. (2017) Hypoxia in obesity and diabetes: potential therapeutic effects of hyperoxia and nitrate. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. doi.org/10.1155/2017/5350267

(abstract et article entier ici)

Les auteurs iraniens [Téhéran et Dezful, Iran] et espagnol [Pampelune et Madrid, Espagne] présentent une revue de synthèse consacrée aux effets éventuels de l’hyperoxie thérapeutique et des apports nitratés en cas d’obésité et de diabète.

L’obésité se présente comme un état hypoxique chronique à l’origine de diverses modifications délétères: dysfonction du tissu adipeux, résistance à l’insuline, phénomènes inflammatoires, lésions d’organe. Des désordres métaboliques en résultent, qui incluent maladies cardiovasculaires et diabète [Obesity is a chronic state, which causes several deleterious changes such as adipose tissue dysfunction, insulin resistance, inflammation, and organ damage, changes which can lead to other metabolic disorders including cardiovascular disease and diabetes].

Agisant sur l’état hypoxique de base, l’hyperoxie thérapeutique pourrait améliorer la sensibilité à l’insuline [Hyperoxia has beneficial effects and can reverse the […] hypoxic status, for example, insulin sensitivity and wound healing]. Elle pourrait être éventuellement considérée comme une arme à l’encontre de l’obésité et du diabète de type 2 [Hyperoxia could be considered as a new strategy for the management of obesity and type 2 diabetes].

Toutefois, l’exposition à de fortes doses d’oxygène n’est pas sans effets indésirables. Elle peut exposer notamment à une inhibition de la NO synthase d’origine endothéliale et à une formation accrue de dérivés réactifs de l’oxygène [DRO] [Exposure to higher doses of oxygen could produce adverse effects including eNOS inhibition and increased reactive oxygen species [ROS]].

Des travaux récents ont mis en évidence l’effet bénéfique des régimes alimentaires riches en nitrate chez les patients atteints d’obésité et de diabète. L’ion nitrate NO3-semble avoir des propriétés anti-oxydantes et pourrait corriger la déplétion en oxyde nitrique NO induite par l’hyperoxie [Recent data support the beneficial effects of a nutritional-based nitrate/nitrite therapy in obesity and diabetes. Nitrate has also antioxidant properties and it can restore NO depletion induced by hyperoxia].

En conclusion, selon les auteurs iraniens et espagnols, il serait désormais raisonnable d’envisager à l’avenir un traitement de l’obésité reposant sur l’association d’une hyperoxie thérapeutique et d’un régime riche en nitrate [Therefore, for the management of obesity, it seems reasonable to combine hyperoxia and nitrate]. Bien sûr, de nombreuses études restent à faire.

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Jus de betterave riche en nitrate dans le groupe A de l’AIS

Classification. ABCD Classification System

(voir ici)

Supplement group classification. Appendix: AIS Supplement Group Classification System

(voir ici)

Dans l’esprit de l’«Australia’s Winning Edge», programme national australien 2012-2022 pour les hautes performances sportives, un groupe d’experts [Sports Supplement Framework] de l’Institut Australien du Sport [Australian Institute of Sports (AIS), Canberra, Australie] a fait le tri, parmi les suppléments alimentaires proposés aux sportifs, entre les produits sûrs, conformes aux règlementations et efficaces et ceux qui n’ont pas les qualités requises.

Il s’agit aussi de réduire le risque de voir les athlètes du pays enfreindre les règles anti-dopage.

Dans un système de classification, dit «ABCD Classification System», le groupe d’experts australiens répartit plus précisément les suppléments alimentaires en quatre groupes A, B, C et D.

• Le groupe A

L’utilité des suppléments alimentaires du groupe A est scientifiquement étayé, du moins dans certaines situations spécifiques.

Ces suppléments alimentaires

1) fournissent une source d’énergie utile et opportune [a useful and timely source of energy],

2) font preuve, comme l’ont montré des travaux scientifiques, d’une capacité à améliorer les performances sportives dans certaines conditions spécifiques.

• Le groupe B

Le recours aux suppléments alimentaires du groupe B n’est à envisager qu’à l’occasion de protocoles de recherche.

Les suppléments alimentaires de ce groupe ont déjà bénéficié de quelque attention de la part de scientifiques, parfois d’ailleurs en dehors du contexte sportif. Certaines données préliminaires suggèrent qu’ils auraient peut-être des effets bénéfiques sur la performance sportive

• Le groupe C

Ces suppléments alimentaires n’ont pas démontré leur utilité. Ils ne sont pas fournis aux athlètes régis par l’Institut Australien du Sport

Les travaux scientifiques qui leur ont été consacrés ont montré que les bénéfices obtenus sont ou bien minimes ou bien trop faibles pour être réellement utiles [Although we can’t categorically state that they don’t «work», current scientific evidence shows that either the likehood of benefits is very samll or that any benefits that occur are too small to be useful].

• Le groupe D

Ces suppléments alimentaires ne doivent pas être utilisés par les athlètes régis par l’Institut Australien du Sport [AIS].

Ils sont en eux-mêmes prohibés, ou encore ils sont à haut risque d’être contaminés par d’autres substances interdites par la règlementation.

Suppléments alimentaires du groupe A

Caféine

Béta-alanine

Bicarbonate

Jus de betterave

Créatine

Suppléments alimentaires du groupe B

Polyphénols (par exemple: quercétine, curcumine)

Anti-oxydants C et E

Carnitine

Hydroxyméthylbutyrate (HMB)

Glutamine

Huile de poisson

Glucosamine

Suppléments alimentaires du groupe C

(autres)

Suppléments alimentaires du groupe D

Stimulants

Ephédrine

Strychnine

Sibutramine

Méthylhexanamine (DMAA)

1,3-dimethylbutylamine (1,3-DMBA)

Prohormones ou stimulants hormonaux

Déhydroépiandrostérone (DHEA)

Androstènedione

19-norandrostènedione/diol

Comme la bêta-alanine, le jus de betterave riche en nitrate fait partie des produits destinés aux sportifs qui, d’abord inclus dans le groupe B, ont ensuite été placés dans le groupe A [Several products previously included in Group B have been elevated to Group A (for example, beetroot juice/nitrate and β alanine)].

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Ingestion de nitrate: effets vasculaires chez le sujet âgé

Raubenheimer, K., Hickey, D., Leveritt, M., Fassett, R., de Zevallos Munoz, J.O., Allen, J.D., Briskey, D., Parker, T.J., Kerr, G., Peake, J.M., Pecheniuk, N.M. and Neubauer, O. (2017) Acute effects of nitrate-rich beetroot juice on blood pressure, hemostasis and vascular inflammation markers in healthy older adults: a randomized, placebo-controlled crossover study. Nutrients 9, 1270; doi:10.3390/nu9111270

(voir abstract et texte entier ici)

Important facteur de risque cardiovasculaire, l’avancée en âge favorise, comme on le sait, l’apparition de modifications artérielles vasoconstrictrices, pro-coagulantes, pro-inflammatoires; parallèlement, avec cette avancée en âge, la biodisponibilité en oxyde nitrique NO d’origine endothéliale diminue. A l’inverse, l’ingestion de nitrate NO3- est connue, du moins chez le sujet plus jeune, pour être à l’origine d’effets vasodilatateurs, anticoagulants et anti-inflammatoires [Aging is associated with a vasoconstrictive, pro-coagulant, and pro-inflammatory profile of arteries and a decline in the bioavailability of the endothelium-derived molecule nitric oxide. Dietary nitrate elicits vasodilatory, anti-coagulant and anti-inflammatory effects in younger individuals].

Dans la mesure où l’on en sait encore relativement peu chez le sujet âgé [Little is known about whether these benefits are evident in older adults], les auteurs australiens [Brisbane, Melbourne, Australie] présentent une étude randomisée contre placebo, avec crossover, menée chez 12 adultes (5 hommes, 7 femmes) en bonne santé et âgés de 57 à 71 ans, en moyenne de 64 ans.

Les sujets ingèrent:

- soit 140 ml d’un jus de betterave riche en nitrate, apportant 800 mg de NO3-,

- soit 140 ml d’un jus de betterave déplété en nitrate, n’apportant que 2.5 mg de NO3- [Groupe placebo].

Avant l’ingestion, puis 3 et 6 heures plus tard, sont évaluées chez eux un certain nombre de variables, telles que les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2-, la tension artérielle, le nombre d’agrégats sanguins granulocytes-plaquettes, monocytes-plaquettes, le nombre de granulocytes exprimant l’intégrine CD11b, les différents sous-types monocytaires  et, par thromboélastométrie, les étapes du processus de coagulation.

Les modifications constatées sont diverses. Chez les sujets âgés ayant ainsi reçu 800 mg de nitrate NO3-, on note:

- à la troisième comme à la sixième heures, une augmentation nette des concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2-. A la troisième heure, alors qu’elles n’augmentent pas dans le groupe placebo, elles atteignent respectivement 24.8 mg NO3- l-1 et 12 μg NO2- l-1 après forte ingestion en nitrate [Plasma nitrate and nitrite increased 3 and 6 h after nitrate-rich beetroot juice ingestion (p < 0.05)].

- à la troisième heure, une diminution significative des pressions artérielles systolique, diastolique et moyenne [Systolic, diastolic and mean arterial blood pressure decreased 3 h relative to baseline after nitrate-rich beetroot juice only (p < 0.05)].

- à la troisième heure, une diminution du nombre d’agrégats sanguins monocytes-plaquettes, signant une moindre activation plaquettaire [The number of blood monocyte-platelet aggregates decreased 3 h after nitrate-rich beetroot juice intake (p < 0.05), indicating reduced platelet activation].

- à la troisième heure, une diminution du nombre des granulocytes sanguins à intégrine CD11b, signe possible d’une moindre adhésion granulocytaire [The number of blood CD11b-expressing granulocytes decreased 3 h following nitrate-rich beetroot juice intake (p < 0.05), suggesting a shift toward an anti-adhesive granulocyte phenotype].

- à la sixième heure, une augmentation modérée du nombre des monocytes intermédiaires CD14++CD16+, d’implication clinique plus incertaine [Numbers of CD14++CD16+ intermediate monocyte subtypes slightly increased 6 h after nitrate-rich beetroot juice ingestion (p < 0.05), but the clinical implications of this response are currently unclear].

La plupart des effets observés chez le sujet âgé apparaissent bénéfiques. Les auteurs pensent ainsi que leur étude encourage la consommation régulière, à cet âge, du jus de betterave, afin de préserver la santé cardiovasculaire [Our findings provide tentative support of the notion that the regular consumption of beetroot juice could be a key component of lifestyle interventions to preserve cardiovascular health with advanced age].

Ils font remarquer toutefois que des études analogues sur le long terme sont encore nécessaires [Long-term studies are warranted to test the benefits of natural beetroot juice and potentially other inorganic nitrate-rich plant foods in this context].

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Hypotrophie néonatale, petite taille, NOx

Nagasaka, H., Morioka, I., Takuwa, M., Nakacho, M., Yoshida, M., Ishida, A., Hirayama, S., Miida, T., Tsukahara, H., Yorifuji, T. and Iijima, K. (2017) Blood asymmetric dimethylarginine and nitrite/nitrate concentrations in short-stature children born small for gestational age with and without growth hormone therapy. Journal of International Medical Research. DOI: 10.1177/0300060517723183

(voir le texte entier ici)

Un traitement par hormone de croissance, ou somatotropine, est particulièrement indiqué pour pallier un déficit primitif ou secondaire de l’hormone. Non seulement il augmente la taille de l’enfant, mais il contribue aussi à diminuer le risque cardiovasculaire ultérieur.

Il peut aussi être envisagé chez l’enfant atteint d’hypotrophie néonatale quand, plusieurs années après la naissance, la taille est toujours inférieure à la normale [Growth hormone (GH) therapy has also been administered to small-for-gestational age (SGA) children presenting with a short stature (short small-for-gestational age children)].

Dans ce second cadre pathologique, indépendant quant à lui de tout déficit en hormone de croissance, les auteurs japonais [Takarazuka, Kobe, Tokyo et Okayama, Japon] s’intéressent tout particulièrement aux concentrations plasmatiques en diméthylarginine asymétrique [ADMA] et en NOx [Nitrate NO3- + Nitrite NO2-].

Ils recrutent 24 enfants atteints de l’affection, âgés de 3 à 6 ans, et les comparent à 25 enfants normaux, appareillés pour l’âge. Les 24 enfants de petite taille sont répartis en deux groupes:

- Groupe A: traitement pendant 1 an par injections sous-cutanées quotidiennes d’hormone de croissance:

- à la dose de 0.23 à 0.25 mg kg-1 au cours des 6 premiers mois,

- à la dose de 0.34 à 0.36 mg kg-1 au cours des 6 mois suivants.

- Groupe B: absence de traitement par l’hormone de croissance.

Chez ces enfants, en situation basale, avant tout traitement, les concentrations plasmatiques en diméthylarginine asymétrique [ADMA) et en NOx [NO3- + NO2-] sont, en moyenne, les suivantes:

 

Patients (short SGA)

Enfants témoins

ADMA (μmol l-1)

0.712

0.622

NOx (μmol l-1)

27.1

32.1

Chez les jeunes patients atteints d’hypotrophie néonatale et restés de petite taille, les concentrations plasmatiques en diméthylarginine asymétrique [ADMA) et en NOx [NO3- + NO2-] sont, dans les deux groupes et au cours des douze mois de suivi, en moyenne, les suivantes:

- Groupe A (n=12)

 

0 mois

6 mois

12 mois

ADMA (μmol l-1)

0.707

0.605

0.640

NOx (μmol l-1)

26.8

31.4

32.5

- Groupe B (n=12)

 

0 mois

6 mois

12 mois

ADMA (μmol l-1)

0.716

0.716

0.679

NOx (μmol l-1)

27.8

26.5

25.2

Ainsi, comme on peut le constater, chez l’enfant atteint d’hypotrophie néonatale de taille toujours insuffisante, la production de base en diméthylarginine asymétrique [ADMA) apparaît accentuée tandis qu’à l’inverse la production de base en NOx [Nitrate NO3- + Nitrite NO2-] apparaît diminuée [The results of the present study suggest that basal ADMA production is promoted in short SGA children and that in contrast to ADMA, NO production is suppressed].

Dans le groupe A, chez l’enfant, atteint d’hypotrophie néonatale, de taille toujours insuffisante, et traité par injections sous-cutanées quotidiennes d’hormone de croissance, la concentration plasmatique en diméthylarginine asymétrique [ADMA) a tendance à baisser tandis que la concentration plasmatique en NOx [NO3- + NO2-] s’élève significativement [In Group A, the ADMA level was significantly lower and NOx level was significantly higher at 6 months than at baseline. At 12 months, the ADMA level in Group A began to increase, but the NOx level remained the same]. Comme il était prévisible, aucune modification significative des concentrations plasmatiques en ADMA et en NOx n’est observée dans le groupe B témoin [Group B showed no significant changes].

On sait qu’entrant en compétition avec l’arginine, la diméthylarginine asymétrique inhibe la synthèse d’oxyde nitrique NO par la NO synthase [ADMA competes with arginine for NO synthase and inhibits NO production]. On peut donc supposer que l’augmentation de la production de diméthylarginine asymétrique chez le jeune patient ait pour conséquence de diminuer, chez lui, la synthèse d’oxyde nitrique NO [Increased ADMA production is likely to suppress NO production in short SGA children]. Par contre, chez lui, la raison de l’augmentation de production de diméthylarginine asymétrique n’est pas connue [The mechanistic explanation for the increase in ADMA remains unknown].

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Supplémentation en nitrate, maladie cardiovasculaire, performance physique

Woessner, M.N., McIlvenna, L.C., de Zevallos, O., Neil, C. and Allen, J.D. (2017) Dietary nitrate supplementation in cardiovascular health: an ergogenic aid or exercise therapeutic? American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology 314, H195-H212

 

(voir l'abstract ici)

 

Une bonne biodisponibilité vasculaire en oxyde nitrique NO conditionne la bonne santé cardiovasculaire. Inversement, une diminution de la synthèse en oxyde nitrique NO par l’endothélium vasculaire intervient précocement dans le processus d’apparition de l’athérosclérose; ainsi qu’au cours du diabète et des maladies cardiovasculaires [Vascular NO bioavailability has been shown to be essential for cardiovascular health and a reduction in the ability to produce NO by the vascular endothelium is an early event in the process of atherosclerotic lesion formation and is associated with cardiovascular risk factors, diabetes and established cardiovascular disease].

 

Dans ce type de pathologie, la dysfonction de l’endothélium limite les possibilités thérapeutiques qui se donnent pour cible la NO synthase endothéliale. Par contre, la supplémentation orale en nitrate NO3- constitue un moyen simple d’augmenter la concentration plasmatique en nitrite NO2-; d’où une amélioration de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO, notamment dans le cadre de l’ischémie tissulaire propre aux maladies cardiovasculaires et à l’exercice physique [This dysfonctional endothelium limits eNOS-dependant therapeutic strategies to increase vascular NO bioavailability […]. Inorganic nitrate supplementation has been shown to be a simple, noninvasive means of exogenously increasing plasma nitrite concentration and, consequently, NO bioavailability […]. Mechanisms to increase plasma nitrite may be particular useful in conditions associated with tissue ischemia, including some cardiovascular diseases pathologies and specifically during a physiological challenge requiring an upregulation in tissue perfusion such as exercise].

 

Les auteurs australiens et américains [Université Victoria, Melbourne; Université de Virginie, Charlottesville] présentent une revue de synthèse consacrée aux effets de la supplémentation orale en nitrate NO3- chez le sujet sain et chez le patient atteint de pathologie cardiovasculaire.

 

Ils rappellent que le régime DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), particulièrement riche en fruits et légumes, destiné à limiter l’hypertension artérielle du sujet hypertendu, apporte chaque jour plus de 1240 mg de nitrate NO3-. Il est recommandé par le «National Heart, Lung and Blood Institute», l’«American Heart Association», l’«American Diabetes Association», et le «Dietary Guidelines for Americans» [The Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) dietary pattern, which emphasizes fruits, vegetables and low-fat dairy foods, and includes whole grains, poultry, fish, and nuts can potentially contain up to 20 mmol of inorganic nitrate per day. It is recommended by the National Heart, Lung and Blood Institute, the American Heart Association, the American Diabetes Association, and the Dietary Guidelines for Americans].

 

Au cours des dix dernières années, on a vu nettement croître l’intérêt pour la supplémentation orale en nitrate NO3- sous forme de jus de betterave, en raison notamment du rôle qu’elle joue à l’égard de la performance physique.

 

La plupart des études concernent des sujets sains. Les résultats sont variables, sans doute en raison de recrutements de taille inégale ou de différences dans les doses administrées. Il semble cependant qu’un apport quotidien de quelque 500 mg de nitrate NO3- pendant 5 jours suffise à élever la concentration plasmatique de nitrite au-delà de 18 μg NO2- l-1, et à procurer ainsi un bénéfice ergogénique [It appears that a chronic dosing strategy, consisting of ~8 mmol per day, for at least 5 days provides the greatest likelihood of achieving plasma nitrite concentrations greater than 400 nM and a subsequent ergogenic benefit].

 

Les athlètes de haut niveau réussissent le plus souvent à maintenir suffisantes tout au long de l’exercice aérobie la perfusion microvasculaire et l’oxygénation musculaire. C’est sans doute la raison pour laquelle, chez eux, une supplémentation orale en nitrate n’a pas le plus souvent d’effet ergogénique réellement décelable [It appears that nitrate supplementation in individuals with a high training status in lower intensity aerobic-type activities, has a low chance of positive results. Elite athletes are well adapted to maintian adequate microvascular perfusion and match oxygen delivery to the increased requirements of the working muscle during the majority of exercise conditions].

 

Par contre, chez le patient atteint de maladie cardiovasculaire, on note une perfusion chroniquement affaiblie, une dysfonction endothéliale, une élimination accrue d’oxyde nitrique NO. On peut ainsi supposer que, chez lui, la supplémentation orale en nitrate NO3- soit réellement pourvue d’effet favorable sur l’exercice musculaire [Patients with cardiovascular disease develop multiple peripheral tissue abnormalities, often as a maladaptation to chronic under perfusion, which result in an overall glycolytic phenotype. This, coupled with endothelial dysfunction (an inability to endogenously upregulate NO) and increased NO scavenging, make nitrate supplementation a particularly promising intervention for patients with cardiovascular disease].

 

De telles considérations théoriques semblent confirmées par les faits:

 

- Chez le patient atteint d’artériopathie des membres inférieurs, on enregistre des effets favorables de la supplémentation orale en nitrate sur le temps d’apparition de la douleur de claudication intermittente et sur le temps de marche.

- Chez le patient atteint d’insuffisance cardiaque, on enregistre des effets favorables de la supplémentation orale en nitrate sur la fonction musculaire contractile et la performance physique.

 

[This theory is supported by encouraging data showing restorative effects on time to claudication pain onset and peak walk times in peripheral arterial disease as well as muscle contractile function and exercise performance in patients with chronic heart failure].

 

- Chez le patient diabétique, de tels effets favorables de la supplémentation orale en nitrate sur l’exercice ne semblent pas, par contre, constatés.

 

En définitive, il est vraisemblable que, chez le patient atteint de maladie cardiovasculaire, la supplémentation orale en nitrate NO3-, qui vient restaurer la biodisponibilité déficiente en oxyde nitrique NO et corriger les dysfonctions physiologiques, permette une amélioration de la performance physique, au même titre d’ailleurs qu'elle améliore  la santé et la qualité de vie en général [In summary, inorganic nitrate supplementation within the cardiovascular disease cohort shows promise as a potential «therapeutic» with the aim of restoring deficient NO bioavailability, correcting physiological dysfunctions and recovering exercise capacity/performance and health].

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Bains de bouche: huiles essentielles, povidone iodée, chlorhexidine

Mitsui, T. and Harasawa, R. (2017) The effects of essential oil, povidone-iodine, and chlorhexidine mouthash on salivary nitrate/nitrite and nitrate-reducing bacteria. Journal of Oral Science 59, 597-601

(voir l'abstract ici)

Largement utilisés, les bains de bouche antibactériens combattent la mauvaise haleine et la parodontite [Mouthwashing is widely used to combat bacterial plaque for the treatment of halitosis and periodontitis]. En raison des diminutions induites de la flore bactérienne buccale et donc de la concentration salivaire en nitrite NO2-, les bains de bouche antibactériens à la chlorhexidine pourraient, à la longue, favoriser l’apparition d’une tendance hypertensive et de ses complications cardiovasculaires.

On manque cependant d’information sur les effets d’autres bains de bouche antibactériens sur les bactéries salivaires et leur activité nitrato-réductrice.

Les auteurs japonais [Morioka, Ile de Honshu, Japon] présentent une étude effectuée chez 12 sujets (6 hommes et 6 femmes) âgés de 19 à 44 ans.

• 1) Avant tout bain de bouche, des prélèvements bactériens à l’aide de coton tige stérile sont effectués en regard de la principale zone de nitrato-réduction de la cavité buccale, la surface dorsale de la langue. De même, des prélèvements salivaires permettent de mesurer les concentrations en nitrate NO3- et en nitrite NO2-.

• 2) Suivent des bains de bouche de 3 minutes:

- a) avec de l’eau (groupe contrôle),

- b) avec des huiles essentielles: eucalyptol 0.092%, menthol 0.042%, salicylate de méthyle 0.060%, thymol 0.064%, dissous dans 25% d’éthanol [ListerineR],

- c) avec de la povidone iodée [BetadineR],

- d) ou bien encore avec du gluconate de chlorhexidine 0.05% [Butler CHXR].

La ListérineR est utilisée directement. Par contre, 0.5 ml de BetadineR ou 0.5 ml de Butler CHXR sont dilués dans 9.5 ml d’eau.

• 3) Juste après les bains de bouche, les sujets ingèrent 100 grammes de laitue, qui leur apportent 110 mg de nitrate NO3-.

•4) De nouveaux prélèvements bactériens buccaux et de nouveaux prélèvements salivaires sont effectués 1, 5 et 10 heures après les bains de bouche.

A la première heure, les concentrations salivaires en nitrate sont évaluées, en moyenne et respectivement pour les quatre groupes, à 74.4, 99.2, 104.6 et 71.3 mg NO3- l-1. A la première heure, les concentrations salivaires en nitrite sont évaluées, en moyenne et respectivement pour les quatre groupes, à 44.2, 41.9, 33.6 et 43.7 mg NO2- l-1.

Une technique d’amplification en chaîne par polymérase, ou PCR, est appliquée à une bactérie particulière, pourvue de propriétés nitratoréductrices: la Veillonella dispar. Après application de chlorhexidine, on note une différence d’intensité de la bande de DNA bactérienne pour une dilution de 10-2 (P < 0.05), aucune différence n’étant observée avec les autres bains de bouche [After chlorhexidine application, there was a significant difference in the band intensity for the 10-2 dilution (P < 0.05), but no significant difference was observed after the other treatments].

Ainsi, le bain de bouche aux huiles essentielles et le bain de bouche à la povidone iodée n’ont que peu d’effet sur l’activité nitrato-réductrice comme sur l’importance de la population de Veillonella dispar. S’il n’affecte pas la production salivaire d’ions nitrite NO2-, le bain de bouche avec 0.0025% de chlorhexidine semble, par contre, inhiber la croissance de Veillonella dispar [In conclusion, essential oil and povidone-iodine mouthwash had little effect on nitrate-reducing activity and the count of V. dispar. Mouth washing with 0.0025% chlorhexidine did not affect salivary nitrite production but it appeared to inhibit the growth of V. dispar].

Les auteurs japonais envisagent ainsi la possibilité qu’un usage quotidien et prolongé de bains de bouche à la chlorhexidine, même à faible concentration, inhibe effectivement l’activité nitratoréductrice intrabuccale au point de contrecarrer ses effets bénéfiques [Longer daily use of chlorhexidine mouthwash, even at low concentrations, may inhibit beneficial nitrate-reducing activity in the oral cavity].

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Supplémentation en nitrate, effort, oxygène et muscle

Breese, B.C., Poole, D.C., Ohushima, D., Bailey, S.J., Jones, A.M., Kondo, N., Amano, T. and Koga, S. (2017) The effect of dietary nitrate supplementation on the spatial heterogeneity of quadriceps deoxygenation during heavy-intensity cycling. Physiological reports; e13340; doi.org/10.14814/phy2.13340

(voir l'abstract et le texte entier ici)

Les auteurs britanniques [Plymouth et Exeter, Royaume-Uni], américain [Manhattan, Kansas, USA] et japonais [Kobe et Niigata, Japon] rapportent une étude destinée à apprécier l’influence exercée par la supplémentation en nitrate NO3- à la fois sur la consommation pulmonaire d’oxygène [VO2] et la cinétique musculaire conjointe de la désoxyhémoglobine et de la désoxymyoglobine lors d’un effort d’intensité submaximale sur cyclo-ergomètre [The study investigated the influence of dietary inorganic nitrate (NO3-) supplementation on pulmonary uptake (VO2) and muscle deoxyhemoglobin/myoglobin (i.e. deoxy [Hb+Mb] kinetics during submaximal cycling exercise].

Ils recrutent 8 hommes jeunes (âge moyen: 24 ans) et l’incluent dans une étude randomisée contre placebo avec cross over. Deux groupes sont individualisés:

- un groupe [BR] qui pendant 4 jours ingère 140 ml d’un jus de betterave riche en nitrate (Beet It, James White Drinks, Ipswich, UK), apportant 521 mg NO3- j-1,

- un groupe [placebo] qui, pendant 4 jours, ingère 140 ml d’un jus de betterave déplété en nitrate (Beet It, James White Drinks, Ipswich, UK).

Un exercice physique de haute intensité est effectué sur cyclo-ergomètre avec résistance électronique. La consommation d’oxygène [VO2] est mesurée à l’aide d’un système de mesure des échanges gazeux: AE-300S, Minato-Medical, Osaka, Japon. Les concentrations des hémoglobines et myoglobines désoxygénées et totales sont mesurées par spectroscopie en proche infrarouge, sur trois chefs du quadriceps: le droit antérieur, le vaste externe et le vaste interne [Pulmonary VO2 was measured breath-by-breath and time-resolved near infrared spectroscopy was utilized to quantifiy absolute deoxy [Hb + Mb] and total [Hb + Mb] within the rectus femoris, vastus lateralis and vastus medialis].

La consommation d’oxygène n’apparaît pas différente entre les groupes [BR] et [PLA] [VO2 kinetics was not different between the BR and PLA trials]. Par contre, en moyenne sur les trois sites et en fin d’exercice, chez les sujets ayant ingéré pendant 4 jours 521 mg de nitrate NO3- j-1, les concentrations d’hémoglobine et myoglobine désoxygénées apparaissent plus élevées que chez les sujets du groupe [placebo]: 95 versus 91 μmol/L [BR significantly increased the mean (three-site) end-exercise deoxy [Hb + Mb] (PLA: 91 vs. BR:95 μmol/L, P˂ 0.05].

Puisqu’ils détectent cet effet sur le muscle sans détecter parallèlement d’augmentation significative de la consommation pulmonaire d’oxygène, les auteurs envisagent la possibilité que la supplémentation en nitrate augmente la capacité de diffusion de l’oxygène dans le muscle lors des efforts de haute intensité [Since VO2 kinetics was not different between the PR and PLA trials, this suggests NO3- treatment increased muscle O2 diffusive capacity during heavy-intensity cycling transitions].

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Apport en nitrate et dystrophie musculaire de Becker

Nelson, M.D., Rosenburry, R., Barresi, R., Tsimerinov, E.I., Rader, F., Tang, X., Mason, O’N, Schwartz, A., Stabler, T., Shidban, S., Mobaligh, N., Hogan, S., Elashoff, R., Allen, J.D. and Victor, R.G. (2015) Sodium nitrate alleviates functional muscle ischemia in patients with Becker muscular dystrophy. Journal of Physiology 593, 5182-5200

(voir l'abstract et le texte entier ici)

De même famille que la dystrophie musculaire de Duchenne, la dystrophie musculaire de Becker, individualisée en 1955, est une maladie héréditaire liée à l’X, atteignant quasi-exclusivement le garçon. Situé sur le chromosome X, le gène anormal code pour une protéine nommée dystrophine: elle est ici anormale ou de quantité insuffisante.

Cette maladie génétique est considérée comme une maladie orpheline. Elle ne bénéficie, en effet, d’aucun traitement curatif [Becker muscular dystrophy (BMD) is a progressive X-linked muscle wasting disease for which there is no treatment].

Selon certains travaux expérimentaux, la voie métabolique liée à l’oxyde nitrique NO et à la guanosine-monophosphate cyclique (cGMP) pourrait constituer une cible thérapeutique de choix lors de ces dystrophinopathies [The nitric oxide (NO)-cyclic guanosine 3’,5’-monophosphate (cGMP) pathway constitutes a putative new drug target for patients with dystrophinopathy].

Les auteurs américains [Los Angeles, Californie; Durham, Caroline du Nord], britannique [Newcastle upon Tyne, Royaume-Uni] et australien [Melbourne, Victoria] rapportent une étude portant sur 13 hommes, âgés de 18 à 45 ans, atteints de dystrophie musculaire de Becker.

Quand un muscle squelettique sain est soumis à un exercice, l’oxyde nitrique NO provenant de l’activité enzymatique d’une variante de la NO synthase neuronale propre au sarcolemme musculaire, la nNOSμ, atténue la vasoconstriction alpha-adrénergique, optimisant de la sorte la vascularisation musculaire [When healthy skeletal muscle is exercised, sarcolemmal nNOSμ-derived nitric oxide (NO) attenuates α-adrenergic vasoconstriction, thus optimizing perfusion]. Chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Becker, cet intéressant mécanisme protecteur, dénommé sympatholyse fonctionnelle, se montre défectueux.

Par des méthodes de spectroscopie en proche infra-rouge et de vélocimétrie Doppler radiale, les auteurs montrent que, chez ces sujets, l’ingestion de 140 ml d’un jus de betterave riche en nitrate, apportant 520 mg de nitrate NO3-, a, trois heures plus tard, pour effet de restaurer la sympatholyse fonctionnelle et d’améliorer l’hyperhémie liée à l’exercice [Here we report that in 13 men with BMD, sympatholysis is defective mainly in patients whose mutations disrupt sarcolemmal targeting of nNOSμ […]; Then, in a single-arm open-label trial in 11 BMD patients and a double-blind placebo-controlled cross-over trial in 6 patients, we show that acute treatment with oral sodium nitrate […] restores sympatholysis and improves post-exercise hyperemia (Doppler ultrasound].

Par contre, l’ingestion de 520 mg de nitrate NO3- n’améliore ni la sympatholyse ni l’hyperhémie des sujets sains servant de contrôle [In contrast, sodium nitrate neither improves sympatholysis nor hyperemia in healthy controls].

Si l’étude commune des auteurs américains, britannique et australien est confirmée, on pourrait envisager que l’apport d’oxyde nitrique NO (par exemple consécutif à un apport en nitrate NO3-) constitue un moyen thérapeutique intéressant pour atténuer l’ischémie fonctionnelle musculaire propre aux dystrophinopathies humaines [Despite these limitations, our data show that a simple NO donor constitutes a remarkably effective strategy for alleviating functional muscle ischemia in human dystrophinopathy patients].

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Supplémentation ponctuelle en nitrate et sensibilité au froid

Eglin, C.M., Costello, J.T., Bailey, S.J., Gilchrist, M., Massey, H. and Shepherd, A.I. (2017) Effects of dietary nitrate supplementation on the response to extremity cooling and endothelial function in individuals with cold sensitivity. A double-blind, placebo controlled, crossover, randomized control trial. Nitric Oxide 70, 76-85

(voir l'abstract ici)

Les extrémités, mains et pieds, des sujets dits «sensibles au froid» sont plus froides que celles des sujets témoins et se réchauffent plus lentement [These individuals are cold sensitive (their hands and feet are cooler than «normal» individuals and they take longer to rewarm following cold exposure)]. Diminué, le flux sanguin cutané de base n’augmente que faiblement à l’occasion du réchauffement [[…] This cold sensitivity is associated with a reduced basal skin blood flow and a smaller increase in skin blood flow upon rewarming].

Les auteurs britanniques [Université de Porstmouth, Royaume-Uni] cherchent à savoir si, dans ce contexte, une supplémentation alimentaire ponctuelle en nitrate NO3- pourrait exercer une influence, éventuellement favorable.

13 sujets atteints de «sensibilité au froid» sont soumis

- à des refroidissements séparés d’un pied et d’une main (ils sont plongés pendant 2 minutes dans une eau à 15°C),

-suivis d’un réchauffement spontané dans une atmosphère à 30°C.

Lors de deux visites ultérieures séparées, ils ingèrent une heure et demie avant d’arriver au laboratoire:

- soit 140 ml d’un jus de betterave riche en nitrate (Beet it, James White Drinks Ltd., UK) apportant 738  mg NO3- [Groupe Nitrate],

- soit 140 ml d’un jus de betterave déplété en nitrate (Beet it, James White Drinks Ltd., UK) apportant 1.2 mg NO3- [Groupe Placebo].

Les concentrations plasmatiques en nitrite sont significativement augmentées dans le groupe Nitrate: en moyenne, 23.1 μg NO2- l-1, versus 3.4 μg NO2- l-1 dans le groupe Placebo.

Les auteurs mesurent également:

- la tension artérielle au repos, avant toute immersion des extrémités,

- le flux cutané par Doppler du pouce et du gros orteil,

- la température cutanée par caméra infrarouge,

- la sensation thermique sur une échelle de 20 cm (de 0 = très froid à 20 = très chaud),

- et la fonction endothéliale. La conductance vasculaire cutanée est mesurée à 23°C  à l’avant-bras, au doigt et au pied, de l’acétylcholine étant administrée par voie transdermique par un mécanisme d’iontophorèse.

Bien que l’ingestion de 738 mg de nitrate NO3- se traduise par une augmentation nette de la concentration plasmatique en nitrite NO2-, contrairement à l’hypothèse de départ les auteurs britanniques n’enregistrent aucune modification vasculaire ou thermique significative chez les sujets atteints d’une sensibilité au froid ayant ingéré ces 738 mg de nitrate NO3- [Contrary to our hypotheses, acute nitrate supplementation did not alter extremity rewarming, endothelial function, blood pressure, pain and thermal comfort and sensation. This was despite a physiologically meaningful rise in plasma nitrite concentrations in the nitrate supplementation condition].

Il reste à compléter ce travail par une autre étude qui vérifierait cette fois les effets au long cours d’un régime riche en nitrate NO3- sur l’état microcirculatoire des sujets souffrant de cette sensibilité au froid [[…] We cannot preclude the possibility that a chronic nitrate supplementation regime could improve extremity rewarming and microvascular function in cold sensitive individuals].

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HFpEF et métabolites du NO

Chirinos, J.A., Akers, S.R., Trieu, L., Ischiropoulos, H., Doulias, P.-T., Tariq, A., Vassim, I., Koppula, M.R., Syed, A.A., Soto-Calderon, H., Townsend, R.R., Cappola, T.P., Margulies, K.B. and Zamani, P. (2016) Journal of the American Heart Association doi: 10.116/JAHA.116.004133

(voir le texte entier ici)

L’équipe américaine [Université de Pennsylvanie, Philadelphie, USA] a déjà présenté deux études consacrées à l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée [HFpEF]. Dans la première, elle relatait les effets du jus de betterave riche en nitrate NO3- sur la tolérance à l’effort des patients atteints de l’affection (rubrique du 27 avril 2015). Dans la deuxième, elle décrivait les possibles mécanismes d’action des ions nitrate NO3- dans ce cadre pathologique (rubrique du 9 mai 2016).

Une troisième étude compare les teneurs plasmatiques en métabolites de l’oxyde nitrique [NOM], principalement, en l’occurrence, en NOx [Nitrate NO3- + Nitrite NO2-], chez:

- 126 sujets sans insuffisance cardiaque,

- 32 patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite [HFrEF],

- et 43 patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée [HFpEF].

Pour ces trois catégories de sujets, les teneurs moyennes en NOM sont respectivement de 12.0, 13.5 et 8.0 μmol l-1.

Ainsi, la diminution des teneurs plasmatiques en NOM apparaît statistiquement significative chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée [HFpEF] [Subjects with HFpEF demonstrated significantly lower unadjusted levels of NOM (8.0 μmol/L; 95% CI 6.2-10.4 μmol/L; P = 0.013) than subjects without heart failure (12.0 μmol/L; 95% CI 10.4-13.9 μmol/L) or those with HFrEF (13.5 μmol/L; 95% CI 9.7-18.9 μmol/L)].

Aucune différence significative n’apparaît entre les teneurs plasmatiques en NOM des patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite [HFrEF] et celles des sujets sains, indemnes d’insuffisance cardiaque [There was no significant differences in NOM between subjects with HFrEF and subjects without heart failure].

Même après ajustement en fonction de l’âge, du sexe, du poids, de l’origine ethnique, du contexte diabétique, du tabagisme, de la tension artérielle, de la filtration glomérulaire, la diminution significative des concentrations plasmatiques en NOM chez les sujets atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée [HFpEF] persiste [In a multivariate model that adjusted for age, sex, race, diabetes mellitus, body mass index, current smoking, systolic blood pressure, and glomerular filtration rate, HFpEF remained a predictor of lower NOM (p=0.013)].

Ces résultats font envisager l’idée que chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée [HFpEF] la dysfonction endothéliale soit majorée, à moins qu’il ne s’agisse d’une augmentation de la clearance rénale des métabolites de l’oxyde nitrique NO, ou d’une ingestion alimentaire en nitrate NO3- insuffisante [HFpEF, but not HFrEF, is associated with reduced plasma NOM, suggesting a greater endothelial dysfunction, enhanced clearance, or deficient dietary ingestion of inorganic nitrate].

Les auteurs reconnaissent une faiblesse méthodologique. Les apports alimentaires en nitrate n’ayant pas été standardisés au moment des prélèvements sanguins, on ne peut exclure complètement qu’au moment de ceux-ci les apports en nitrate/nitrite aient été différents d’un groupe à l’autre [Dietary intake was not standardized at the time of our serum acquisition, and therefore, we cannot account for differences in inorganic nitrate/nitrite ingestion among the groups].

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