Nitrates alimentaires, muscles et fibres rapides (1)

Posted on 2 février 2013 by admin

Ferguson, S.K., Hirai, D.M., Copp, S.W., Holdsworth, C.T., Allen, J.D., Jones, A.M., Musch, T.I. and Poole, D.C. (2013) Impact of dietary nitrate supplementation via beetroot juice on exercising muscle vascular control in rats. Journal of Physiology 591 (Pt2), 547-557

(voir l'abstract ici)

Un certain nombre de travaux mis à notre disposition montrent que, chez l’homme, une supplémentation orale en nitrate NO3- permet à la fois, par l’intermédiaire de leur réduction en nitrite NO2-, puis d’une transformation en oxyde nitrique NO et divers autres composés azotés, de faire baisser la tension artérielle et de diminuer la consommation d’oxygène lors d’un effort submaximal [Dietary nitrate (NO3-) supplementation, via its reduction to nitrite (NO2-) and subsequent conversion to nitric oxide (NO) and other reactive nitrogen intermediates, reduces blood pressure and the O2 cost of submaximal exercise in humans].

Au cours d’une étude expérimentale, les auteurs américains [Manhattan, Kansas; Durham, Caroline du Nord] et britanniques [Exeter] étudient, chez le rat, les effets d’une supplémentation orale en nitrate NO3- sur le contrôle vasculaire du muscle squelettique au moment de l’exercice physique […effects of dietary NO3- supplementation on skeletal muscle vascular control during locomotory exercise].

19 rats adultes mâles participent à l’expérimentation.

Pendant 5 jours consécutifs, 11 d’entre eux consomment une eau standard (rats contrôles), et 8 autres (rats «traités») consomment une eau enrichie en nitrate, ce qui leur permet d’ingérer chaque jour 62 mg NO3- kg-1.

Au terme des 5 jours, la concentration plasmatique en nitrate est, en moyenne, de 1,5 mg NO3- l-1 chez les rats témoins, de 8 mg NO3- l-1 chez les rats «traités». La concentration plasmatique en nitrite NO2- est, en moyenne, de 7.4 mg NO2- l-1 chez les rats témoins, de 27.6 mg NO2- l-1 chez les rats «traités».

Au cours de l’exercice,

- la pression artérielle moyenne est significativement plus basse chez les rats «traités»: respectivement et en moyenne, 137 mm Hg chez les rats témoins, 127 mm Hg chez les rats «traités».

- les taux sanguins d’acide lactique sont significativement plus bas chez les rats «traités»: respectivement et en moyenne, 2.6 mM chez les rats témoins, 1.9 mM chez les rats «traités».

- l’ensemble du flux sanguin des muscles squelettiques et leur conductance vasculaire sont significativement augmentés chez les rats «traités»:

- pour le flux sanguin, respectivement et en moyenne, 108 et 150 ml min-1 100g-1 chez les rats témoins et les rats «traités»,

- pour la conductance vasculaire, respectivement et en moyenne, 0.78 et 1.16 ml min-1 100g-1 mmHg-1 chez les rats témoins et les rats «traités».

Après perfusion de microsphères radio-marquées et utilisation d’un détecteur à scintillation, les auteurs parviennent à évaluer séparément le flux sanguin et la conductance vasculaire de 28 muscles différents, situés dans les pattes arrière. Ils constatent que la supplémentation en nitrate NO3- améliore les conditions vasculaires du muscle au moment de l’exercice, d’où de meilleurs apports en oxygène, et que l’effet est surtout marqué pour la catégorie des muscles riches en fibres rapides de type II [These data support the hypothesis that NO3- supplementation improves vascular control and elevates skeletal muscle O2 delivery during exercise predominantly in fast-twitch type II muscles].

Ils observent ainsi, pour la première fois, que l’effet exercé par les apports alimentaires en nitrate NO3- sur la fourniture en oxygène du muscle dépend de la nature de ce dernier, notamment de sa richesse en fibres rapides [These data provide compelling (evidence) that dietary NO3- increases muscle O2 delivery in a fibre-type dependent manner following its reduction to NO2- and NO in vivo].

Commentaire du blog

L’efficacité des fibres lentes de type I, ou «rouges», se vérifie surtout en métabolisme aérobie, lors d’activités sportives d’endurance comme le cyclisme.

L’efficacité des fibres rapides de type II, ou «blanches», se vérifie surtout en métabolisme anaérobie, lors d’activités physiques brèves comme le sprint.

Les données de cette étude expérimentale chez le rat sont apparemment en discordance avec celles de nombreuses études chez l’homme, lesquelles montrent, on le sait, un effet bénéfique des apports en nitrate sur les performances sportives d’endurance comme le cyclisme [Cf. page RUBRIQUES PAR THEMES].

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Nitrates de l’eau de boisson et cancer de la vessie

Posted on 28 janvier 2013 by admin

Wang, W., Fan, Y., Xiong, G. and Wu, J. (2012) Nitrate in drinking water and bladder cancer: a meta-analysis. Journal of Huazhong University of Science and Technology (Medical Sciences) 32, 912-918

(voir l'abstract ici)

Les auteurs chinois [Wuhan, province du Hubei] présentent une méta-analyse consacrée aux liens éventuels entre les concentrations de l’eau de boisson en nitrate NO3- et le risque du cancer de la vessie.

Ils recensent, entre 1977 et 2007, un total de dix études épidémiologiques sur le sujet. Mais, après avoir passé les études cas-contrôles et les études de cohorte au crible de l’échelle de Newcastle-Ottawa [Wells et al., 2006], ils en éliminent cinq, les considérant comme entachées de failles méthodologiques. Finalement, pour leur analyse, ils ne retiennent que les cinq autres: Morales et al. (1993), Weyer et al. (2001), Ward et al (2003), Zeegers et al. (2006) et Chiu et al. (2007), en l’occurrence une étude de corrélation géographique, deux études cas-contrôles et deux études de cohorte.

Lorsque la teneur de l’eau de boisson en nitrate NO3- est intermédiaire [intermediate exposure], le risque relatif d’apparition du cancer de la vessie est globalement estimé à 1.13. Lorsque la teneur est haute [high exposure], il est globalement estimé à 1.27.

En définitive, dans leur ensemble, l’analyse de ces cinq études n’est pas concluante. Selon les auteurs chinois, aucune association réelle ne peut être détectée entre la concentration en nitrate de l’eau de boisson et le risque d’apparition du cancer de la vessie [Overall, the analysis of all the studies revealed no association between nitrate in drinking water and bladder cancer – It was found that there was no evidence to support the association between nitrate exposure in drinking water and development of bladder cancer].

Dans leur discussion, les auteurs attirent cependant l’attention sur les insuffisances des études retenues pour l’analyse. A leur avis, il convient de prendre du  recul.

Ils signalent la possibilité de facteurs parasites possibles [potential confounders], tels l’âge, le sexe, le niveau d’éducation, l’exposition au tabac, les apports alimentaires en vitamines C et E, les apports en nitrate provenant de l’alimentation solide, etc. [The potential confounders of the relationship between bladder cancer and nitrate included age, gender, education, cigarette smoking […] dietary intakes of vitamin C/E, nitrate exposure from food and so on].

Ils signalent l’imprécision avec laquelle sont évalués les apports en nitrate lorsqu’ils proviennent de l’eau de boisson [One of the major problems with epidemiological studies on nitrate in drinking water is the relative inaccuracy of exposure assessment].

Ils rappellent, pour terminer, que la raison pour laquelle, il y a maintenant plusieurs décennies, les autorités sanitaires ont fixé une limite réglementaire de 45 (ou de 50) mg de nitrate par litre d’eau de boisson n’est aucunement le risque d’apparition des cancers en général, ou d’un cancer en particulier. La seule raison qui persiste est la crainte d’un risque aigu, celui de l’apparition d’une méthémoglobinéme, chez le nourrisson [OMS, 1985]. Les nitrates n’ont jamais été reconnus directement carcinogènes [So far, nitrate has not been deemed as a direct carcinogen for humans – The maximum contaminant level of nitrate is just a threshold of acute toxicity introduced for protection against methemoglobinemia to which infants were especially susceptible. However, as for the chronic poisonousness of nitrate, no generally-accepted limits in terms of its carcinogenicity has been proposed or introduced].

Commentaire du blog

Les apports exogènes en nitrate par l’intermédiaire de l’alimentation solide sont ici cités au sein d’une liste de possibles facteurs parasites (potential confounders). Rappelons qu’en fonction des études, dans les pays occidentaux les légumes sont à l’origine, à eux seuls, de 60 à plus de 80% des apports exogènes en nitrate. Les considérer comme de simples «potential confounders» est très discutable.

Comme il est habituel dans les articles de ce genre, la voie de la L-arginine, ou voie de la NO synthase est «oubliée». Les auteurs font abstraction de la synthèse endogène en nitrates, pourtant importante (quantitativement proche des apports exogènes en nitrate) et variable selon le mode de vie. On le sait, la synthèse endogène en nitrate est augmentée par l’activité physique et sportive, ou lors des séjours en altitude.

Contrairement aux craintes que les autorités sanitaires ont exprimées il y a cinquante ans et continuent d’exprimer, les fortes teneurs en nitrate de l’eau d’adduction publique ne font courir au nourrisson aucun risque de méthémoglobinémie, même bénigne, l’eau d’adduction publique, bactériologiquement contrôlée, ne contenant jamais plus de 102 germes ml-1. En réalité, le risque de méthémoglobinémie n’existe que lorsque l’on a la témérité, ou l’imprudence, de préparer un biberon avec une eau de puits «sordide», associant aux nitrates un nombre absolument considérable de bactéries (>106 germes ml-1) [Cf., par exemple, rubriques du 19 février et des 7, 11 et 14 mai 2010].]

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Infection grippale et nitrate nasal

Posted on 23 janvier 2013 by admin

Mian, A.I., Laham, F.R., Cruz, A.T., Garg, H., Macias, C.G., Caviness, A.C. and Piedra, P.A. (2012) Nitric oxide metabolites as biomarkers for influenza-like acute respiratory infections presenting to the emergency room. The Open Respiratory Medicine Journal 6, 127-134

(voir l'abstract ici)

Lors d’une infection grippale, les cellules épithéliales, les macrophages et les lymphocytes sont le siège d’une synthèse de différentes cytokines et chimiokines, dont le rôle est contrôler la replication virale et la progression de la maladie. L’oxyde nitrique NO, médiateur de l’inflammation, se trouve alors simultanément libéré.

L’étude que présentent les auteurs américains [Houston, Texas] concerne 88 enfants. S’échelonnant entre 1 mois et 18 ans; leur âge est, en moyenne, de 1 an et 8 mois. Les jeunes patients se sont présentés entre le 1er octobre et le 31 décembre 2009 au Service des Urgences du Texas Children’s Hospital [Houston], souffrant tous d’un syndrome grippal.

Le passage au Service d’urgence pédiatrique est alors l’occasion d’effectuer un lavage des fosses nasales. Sur les échantillons prélevés, on réalise

- d’une part, une détection virale par PCR [réaction en chaîne par polymérase],

- d’autre part, une mesure des taux des métabolites de l’oxyde nitrique, en l’occurrence une mesure des taux de nitrate NO3- et de nitrite NO2-.

Chez 60 enfants [68%], la technique PCR permet d’identifier un virus. Chez 20 d’entre eux [23%], elle dépiste ainsi un rhinovirus humain [HRV], chez 18 [20%] un virus respiratoire syncytial [RSV], chez 17 [19%] un virus nH1N1 (nouveau virus H1N1), chez 10 [11%] un adénovirus.

Chez 26 enfants [30%], les ions nitrate NO3- ne sont pas détectables dans le liquide de lavage des fosses nasales. Chez 61 [69%], ils sont détectables. Pour l’ensemble des sujets, la concentration moyenne en nitrate du liquide de lavage des fosses nasales est de 0.21 mg NO3- l-1. Si l’on ne tient compte que des cas où les ions nitrate sont détectés, elle est un peu plus importante: 0.33 mg NO3- l-1.

Chez tous les enfants de l’étude, la concentration en nitrite NO2- dans le liquide de lavage des fosses nasales est particulièrement faible, évaluée entre 0.004 et 92 μg NO2- l-1.

Si l’on répartit les sujets en trois groupes: 1) présence du virus nH1N1 2) présence d’un virus non-nH1N1 3) absence de détection de virus, et que l’on compare d’un groupe à l’autre les concentrations moyennes en nitrate constatées dans les liquides de lavage des fosses nasales, on ne décèle, en réalité, aucune différence statistiquement significative [Significant difference in the nasal wash nitrate concentration was not observed between the groups]. Il en est de même pour les concentrations en nitrite [Nasal wash nitrite concentration in children with influenza-like illness was not significantly different between the children infected with nH1N1, non-nH1N1 virus and no virus detected].

Un point pourrait attirer l’attention. Il concerne la concentration moyenne en nitrate dans le liquide de lavage des fosses nasales en cas d’infection par le virus respiratoire syncytial de sous-type B [RSV-B]. Dans ce type d’infection virale, la concentration est relativement élevée: 0,56 mg NO3- l-1. Comparée, par exemple, à ce qu’elle est en cas d’atteinte par tout autre virus que ce RSV-B, elle paraît élevée de manière significative (p=0.002).

Commentaire du blog

L’étude méritait, certes, d’être effectuée.

En pratique médicale, dans un tel contexte de syndrome grippal ou pseudo-grippal de l’enfance, l’intérêt de la mesure des concentrations de nitrates NO3-, ou de nitrites NO2-, dans le liquide de lavage des fosses nasales apparaît loin d’être évident.

La mesure ne permet aucunement de reconnaître une infection par le virus nH1N1. Un taux élevé de nitrates dans le liquide de lavage ne permet pas, non plus, de conclusion formelle. Il pourrait, tout au plus, constituer un indice en faveur d’une atteinte par le virus respiratoire syncytial de sous-type B [RSV-B].

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Nitrate et apnées «statique» et «dynamique»

Posted on 19 janvier 2013 by admin

Schiffer, T.A., Larsen, F.J., Lundberg, J.O., Weitzberg, E. and Lindhom, P. (2013) Effects of dietary inorganic nitrate on static and dynamic breath-holding in humans. Respiratory Physiology and Neurobiology 185, 339-348

(voir l'abstract ici)

Une étude récente, à la fois britannique et scandinave, a fait état, deux heures et demie après une supplémentation orale de 310 mg de nitrate NO3-, d’une augmentation du temps d’apnée maximale de 11% [rubrique du 8 septembre 2012].

Une nouvelle étude porte sur le même sujet.

Les auteurs [Karolinska Institute, Stockholm, Suède] procèdent à deux études randomisées, en double-aveugle et crossover contre placebo. Elles concernent 9 plongeurs en apnée, habitués à la compétition. Dans la première étude, l’apnée a lieu en situation de repos, dans la seconde, au cours d’un effort sur cyclo-ergomètre [50 watts et 60 rotations par minute], l’effort cherchant à simuler une nage subaquatique de faible allure [in order to simulate slow pace underwater swimming practiced in dynamic apnea competitions]. Dans la première, l’apnée est dite «statique», dans la seconde, «dynamique».

Avant les exercices d’apnée, les sujets ingèrent pendant 3 jours,

- soit 6.2 mg par jour de nitrate NO3- par kg de poids corporel (c’est-à-dire 734 mg par jour pour un sujet de 70 kg), sous forme de nitrate de potassium [KNO3], répartis en 3 doses dans la journée,

- soit un placebo, sous forme d’une dose équimolaire de chlorure de potassium [KCl].

La dose quotidienne de nitrate ingérée par les sujets recevant du nitrate de potassium correspond approximativement à celle qu’ils recevraient en consommant 200 à 300 grammes de légumes, tels les épinards et la betterave, riches en nitrate [The daily nitrate dose corresponded to the amount  normally found in 200-300g of a nitrate-rich vegetable such as spinach or beetroot].

Juste avant les exercices d’apnée, on mesure les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2-. Les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- sont 9 fois plus importantes en cas de supplémentation orale en nitrate qu’en cas de placebo: respectivement et en moyenne, 9.9 et 1.1 mg NO3- l-1. Les concentrations plasmatiques en nitrite NO2- sont presque 2 fois plus importantes en cas de supplémentation orale en nitrate qu’en cas de placebo: respectivement et en moyenne 9.6 et 5.2 μg NO2- l-1.

Après 4 minutes d’apnée «statique», la saturation artérielle en oxygène [SaO2] est, en moyenne, plus faible chez les sujets recevant du nitrate, sous forme de nitrate de potassium, que chez ceux qui reçoivent le placebo: respectivement 77 et 80%.

De même, la durée maximale d’apnée «statique» est moins prolongée chez les premiers que chez les seconds: respectivement et en moyenne 5 minutes 29 secondes et 5 minutes 44 secondes. 

Par contre, en cas d’apnée «dynamique», c’est-à-dire en cas d’apnée accompagnée d’un effort physique sur cycloergomètre, aucune différence significative n’est enregistrée entre les sujets qui reçoivent du nitrate de potassium et les sujets qui reçoivent du placebo, du moins en ce qui concerne la saturation artérielle en oxygène et la durée maximale d’apnée [During cycling ergometry nitrate had no effect on SaO2 […] or maximum apnea duration].

Ces résultats ne sont pas conformes aux hypothèses de départ des auteurs. A posteriori, ceux-ci cherchent, malgré tout, à trouver une explication à l’effet négatif que les apports en nitrates semblent exercer, dans leur étude, sur l’apnée «statique». Ils émettent l’idée que la vasodilatation microcirculatoire induite par l’oxyde nitrique NO provenant de la voie Nitrate-nitrite-NO puisse accentuer le débit circulatoire périphérique, ce qui aurait pour effet de favoriser la désaturation artérielle en oxygène.

Commentaire du blog

Les rubriques du 31 octobre et du 1er décembre 2012 ont déjà fait état de deux résultats divergents. Ces résultats concernaient des performances physiques, sur cyclo-ergomètre, après ingestion ou unique ou multiple d’environ 500 mg de nitrate NO3-.

En voici un troisième exemple.

On voit que le retentissement de l’ion nitrate sur les différents volets de la performance physique et sportive mérite encore de nombreuses études. Le sujet est complexe. La vérité ne se dévoilera et se dessinera pleinement qu’après toute une série de confrontations d’idées et de résultats.

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Discussion anglo-américaine

Posted on 15 janvier 2013 by admin

Piknova, B. and Schechter, A.N. (2012) Comments on Vascular effects of dietary nitrate (as found in green leafy vegetables and beetroot) via the nitrate-nitrite-nitric oxide pathway. British Journal of Clinical Pharmacology. Sous presse.

Webb, A.J. and Lidder, S. (2012) Reply to Comments on Vascular effects of dietary nitrate (as found in green leafy vegetables and beetroot) via the nitrate-nitrite-nitric oxide pathway. British Journal of Clinical Pharmacology. Sous presse.

(voir les abstracts ici et là)

Dans une publication récente, deux auteurs britanniques du St. Thomas’ Hospital de Londres, S. Lidder et A. Webb, rédigeaient un article de synthèse consacré aux nitrates alimentaires et à la voie métabolique Nitrate-Nitrite-Oxyde nitrique [NO] [rubrique du 22 octobre 2012].

L’article a suscité une discussion scientifique entre les auteurs et deux scientifiques américains: B. Piknova et A.N. Schechter [National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland, USA].

La discussion porte sur deux points:

- l’effet de l’ion nitrite sur la fonction plaquettaire

- le rôle de nitrite réductase éventuellement attribué à la neuroglobine et à la cytoglobine

1) Dans leur article, Lidder et Webb rappelaient que, chez le volontaire sain, l’ingestion de 124 mg de nitrate NO3- inhibe l’agrégation plaquettaire [Studies in healthy volunteers showed that oral potassium nitrate (2 mmol: equivalent to half a British flat lettuce) inhibited platelet aggregation]. Apparemment, selon eux, une telle inhibition de l’agrégation plaquettaire devait faire davantage intervenir la formation de nitrosothiols que celle d’ions nitrite. Un travail publié en 2005 ne constatait, en effet, chez le rat, aucun effet véritable des ions nitrite sur l’agrégation plaquettaire.

Piknova et Schechter contestent une telle affirmation. Comme ils l’ont eux-mêmes, montré, dans un travail collectif récent (référence ci-dessous, en fin de rubrique), si elle n’exerce pas d’effet inhibiteur sur l’agrégation des plaquettes lorsque ces dernières sont seulement situées dans du plasma, l’administration d’ions nitrite l’exerce véritablement lorsque, comme dans le sang, elles sont en présence de globules rouges, et de plus en situation hypoxique [We recently reported that this is correct when only platelet rich plasma or similar pure platelet preparations are used. However, we showed that addition of red blood cells to such preparations combined with hypoxia had significant effect on platelet function – inhibition of platelet aggregation was observed upon nitrite addition].

2) Dans leur article, s’appuyant sur plusieurs publications (Petersen et coll., 2008; Tiso et coll., 2011), Lidder et Webb incluaient la neuroglobine et la cytoglobine parmi les nitrite réductases.

La neuroglobine est une globine de stockage et de transport de l'oxygène située dans le système nerveux. Ubiquitaire, la cytoglobine est, par contre, exprimée dans la totalité des types cellulaires de l'organisme.

Piknova et Schechter font remarquer que les études citées par les auteurs britanniques sont menées dans des conditions extra-physiologiques. Les concentrations en ions nitrite sont alors très élevées, et les réactions ont lieu en anaérobiose [All cited papers used nonphysiological conditions to achieve this goal – high nitrite concentrations and reactions carried anaerobically]. Ils considèrent que ni la neuroglobine ni la cytoglobine n’agissent véritablement comme nitrite réductases dans les conditions physiologiques rencontrées dans l’organisme [For these reasons, together with the low abundance of neuroglobin and cytoglobin, we believe that their function as hypoxia-induced nitrite reductases is very unlikely].

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La réponse de A.Webb et S. Lidder [St. Thomas’ Hospital, Londres], va tout à fait dans le sens des auteurs américains.

N’en ayant pas eu connaissance en temps utile, ils regrettent de ne pas avoir signalé le travail des auteurs du National Institutes of Health [NIH, Bethesda].

1) Ils acceptent d’autant mieux l’effet de l‘ion nitrite sur l’agrégation plaquettaire que c’est un article de Webb et coll. qui démontrait, en 2008, le rôle de la circulation entérosalivaire dans l’inhibition nitrato-induite de l’agrégation plaquettaire (voir l’une des deux références ci-dessous). L’administration de jus de betterave riche en nitrate inhibe l’agrégation plaquettaire. L’effet disparaît si, par la suite, le sujet crache régulièrement sa salive. C’est bien que l’ion nitrite salivaire constitue un chaînon indispensable [The discovery that nitrite inhibited platelet aggregation and accounted for the antiplatelet effect of dietary nitrate was made through our «spitting experiments», which interrupted the conversion of nitrate (derived from beetroot juice) to nitrite via the enterosalivary circulation, blocking both the rise in plasma nitrite and the inhibition of platelet aggregation].

2) Ils acceptent leurs remarques sur la neuroglobine et la cytoglobine [We agree that, in the context of the vascular effects of dietary nitrate, it seems unlikely that neuroglobulin and cytoglobulin are major enzymes regulating the nitrate-nitrite-NO pathway under normal physiological conditions]

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Srihirun, S., Sriwantana, T., Unchern, S., Kittikool, D., Noulsri, E., Pattanapanvasat, K., Fucharoen, S., Piknova, B., Schechter, A.N. and Sibmooh, N. (2012) Platelet inhibition by nitrite is dependent on erythrocytes and deoxygenation. PLOS One; 7 (1):e30380.

Webb, A.J., Patel, N., Loukogeorgakis, S., Okorie, M., Aboud, Z., Misra, S., Rashid, R., Miall, P., Deanfield, J., Benjamin, N., MacAllister, R., Hobbs, A.J. and Ahluwalia, A. (2008) Acute blood pressure lowering, vasoprotective, and antiplatelet properties of dietary nitrate via bioconversion to nitrite. Hypertension 51, 784-790

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Diméthylarginine asymétrique et oxyde nitrique

Posted on 10 janvier 2013 by admin

Aldamiz-Echevarria, L. and Andrade, F. (2012) Asymmetric dimethylarginine, endothelial dysfunction and renal disease. International Journal of Molecular Sciences 13, 11288-11311

(voir le texte entier ici)

Les deux auteurs espagnols [Barakaldo, Province de la Biscaye, Communauté autonome du Pays Basque] présentent un article de synthèse, consacré aux rôles respectifs de la L-arginine, de la diméthylarginine asymétrique [ADMA] et de la diméthylarginine diméthylaminohydrolase [DDAH] dans des processus pathologiques comme la dysfonction endothéliale et les néphropathies.

La L-arginine est oxydée en L-citrulline et oxyde nitrique NO sous l’effet de l’action enzymatique de la NO synthase endothéliale.

Sur un mode opposé, les résidus d’arginine incorporés dans les protéines peuvent être méthylés et donner naissance, après protéolyse, à des composés comme la diméthylarginine asymétrique [ADMA]. Celle-ci se fixe sur la NO synthase et entre ainsi en compétition avec la L-arginine.

La plus grande partie de la diméthylarginine asymétrique [ADMA] synthétisée dans l’organisme est ensuite dégradée sous l’effet enzymatique de la diméthylarginine diméthylaminohydrolase [DDAH], largement distribuée dans les tissus. Cette enzyme joue un rôle important. Régulant les taux de diméthylarginine asymétrique [ADMA], elle régule, par voie de conséquence, ceux de l’oxyde nitrique NO.

Au cours des dernières années, un certain nombre de travaux ont pu suggérer qu’un taux plasmatique élevé de diméthylarginine asymétrique [ADMA] constituait un bon marqueur de l’athérosclérose.

La diméthylarginine asymétrique [ADMA] est principalement absorbée par les cellules endothéliales. Ses taux sont 5 à 10 fois plus faibles dans le secteur extracellulaire que dans le secteur intracellulaire endothélial. Des modifications, même modérées, des teneurs plasmatiques en diméthylarginine asymétrique [ADMA] peuvent témoigner de modifications plus importantes de ses taux intracellulaires; d’où des retentissements sur la production d’oxyde nitrique NO. Dans les conditions pathologiques, le taux plasmatique de diméthylarginine asymétrique [ADMA] peut être multiplié par un facteur de 3 à 9, parallèlement à une diminution de production d’oxyde nitrique NO de 30 à 70%. On sait qu’une diminution de production de NO est suivie d’effets cardiovasculaires défavorables; l’évaluation des taux plasmatiques de diméthylarginine asymétrique [ADMA] permet ainsi de prévoir indirectement le risque cardiovasculaire [Under pathological conditions, there may be a 3- to 9- fold increase in plasma levels of ADMA, and this would inhibit NO production by 30% to 70%. This explains why this metabolite can be used as a cardiovascular marker.]

De même, la production d’oxyde nitrique NO est réduite chez les patients atteints de néphropathie. Dans cet autre cadre pathologique, les teneurs en diméthylarginine asymétrique [ADMA] sont élevées, et l’activité enzymatique de la diméthylarginine diméthylaminohydrolase [DDAH] réduite [NO production is reduced in renal patients because of their elevated ADMA levels with associated reduced DDAH activity].

Bien que leur action ne soit pas réellement spécifique [specific ADMA-lowering therapies are not yet available], plusieurs types de traitements ont pu être proposés dans l’optique de réduire les teneurs en diméthylarginine asymétrique [ADMA]. Signalons les: statines, la N-acétylcystéine en perfusion, la supplémentation en vitamine E, la supplémentation en L-arginine.

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Supplémentation en nitrate et effort en hypoxie

Posted on 5 janvier 2013 by admin

Masschelein, E., Van Thienen, R., Wang, X., Van Schepdael, A., Thomis, M. and Hespel, P. (2012) Dietary nitrate improves muscle but not cerebral oxygenation status during exercise in hypoxia. Journal of Applied Physiology 113, 736-745

(voir l'abstract ici)

De nos jours, les exercices physiques réguliers en hypoxie ne sont pas rares. C’est le cas des skieurs ou des randonneurs en montagne. Il arrive aussi que certains sportifs d’endurance effectuent leurs efforts de haute intensité en réelles conditions d’hypoxie. Les cyclistes du Tour de France, par exemple, peuvent monter jusqu’à 2.800 mètres d’altitude, les coureurs du Pike Peak marathon [Colorado, USA] jusqu’à 4.300 mètres [Also some endurance sports involve high-intensity exercise in hypoxia, such as mountain stages in cycling (up to ~2.800m in Tour de France) or mountain running events (i.e. Pikes Peak marathon to ~4.300m in Colorado, U.S.].

La chute de la pression partielle artérielle en oxygène inhérente au séjour en altitude diminue la performance physique. Au-delà de 3.500 mètres, le séjour en altitude peut également déclencher divers troubles fonctionnels: céphalées, nausées, vomissements, insomnie, lassitude, vertiges, etc., connus sous le nom global de "mal aigu des montagnes".

Qu’elle soit fournie sous forme de nitrate de sodium ou sous forme de jus de betterave, une supplémentation orale en nitrate réduit la consommation en oxygène lors de l’effort physique [Cf. rubriques du 04 12 2009, des 15 06 et 15 10 2010, du 05 03 2011 et du 28 06 2012].] [Recent data have provided substantial evidence to indicate that dietary nitrate supplementation in young healthy volunteers, either in form of pure sodium nitrate or beetroot juice, reduces the oxygen cost of a given intensity of muscle contractions].

Dans cette étude, les auteurs [Université de Louvain, Belgique] cherchent à savoir dans quelle mesure, lorsque le sujet est en condition d’hypoxie, une supplémentation orale en nitrate retentit sur la performance physique et sur les niveaux d’oxygénation tissulaire, musculaire et cérébrale. Ils cherchent à savoir si, dans ce même cas de figure, elle prévient l’apparition des symptômes du «mal aigu des montagnes».

15 jeunes sujets en bonne santé [âge moyen 21 ans], reçoivent chaque jour, pendant 6 jours consécutifs, soit 500 ml d’un jus de groseille, à titre de placebo, soit 500 ml d’un jus de betterave apportant 300 mg environ de nitrate NO3-. Pendant les 5 premiers jours, la supplémentation est répartie au cours de la journée en cinq doses identiques de 100 ml. Le 6ème jour, les 500 ml sont ingérés en une seule fois, 1 à 2 heures avant le début de l’expérience.

Les exercices physiques sont effectués sur cyclo-ergomètre, soit en normoxie, l’air ambiant comprenant alors 20.9% d’oxygène, soit en hypoxie, l’air ambiant ne contenant plus que 11% d’oxygène (comme à 5.000 mètres d’altitude).

L’index d’oxygénation tissulaire [TOI], musculaire et cérébrale, est apprécié par spectroscopie proche infrarouge [NIRS]. La recherche des symptômes du «mal aigu des montagnes» est effectuée à l’aide d’un questionnaire de dépistage: le «Lake Louise Scoring System».

En moyenne, alors que, pour l’effort demandé, le temps jusqu’à épuisement est, en normoxie, de 14 minutes et 48 secondes, il n’est plus, en hypoxie et après ingestion de jus de groseille (placebo) que de 9 minutes et 28 secondes. Si ce même effort en hypoxie est précédé de l’ingestion de jus de betterave (riche en nitrate), il devient légèrement plus long: 9 minutes et 57 secondes. La différence, d’environ 5%, avoisine les 30 secondes.

Par ailleurs, en situation d’hypoxie, l’ingestion préalable du jus de betterave diminue de façon significative la consommation en oxygène, au repos comme en effort submaximal [Compared with HYPCON, VO2 at rest and during EX45% was lower in HYPBR (p˂0.05)].

De même, en situation d’hypoxie, l’index d’oxygénation musculaire [TOIM] est trouvé plus élevé de 4 à 5% après ingestion de jus de betterave qu’après ingestion du jus de groseille (placebo) [TOIM was 4-5% higher in HYPBR than in HYPCON both at rest and during EX45% and EXmax (p˂0.05)].

Par contre, en situation d’hypoxie, l’ingestion préalable de jus de betterave ne parvient ni à modifier l’index d’oxygénation cérébrale [TOIC], ni à diminuer l’incidence des symptômes du «mal aigu des montagnes» [TOIC as well as the incidence of acute mountain sickness (AMS) symptoms were similar between HYPCON and HYPBR at any time].

Ainsi, lorsqu’un effort est effectué en situation de forte hypoxie, une brève supplémentation orale en nitrate améliore l’oxygénation artérielle et musculaire, sans améliorer pour autant l’oxygénation cérébrale [Short-term dietary nitrate supplementation improves arterial and muscle oxygenation status, but not cerebral oxygenation status, during exercise in severe hypoxia].

Il reste à préciser les effets d’une supplémentation orale en nitrate chez un sujet chroniquement exposé à la haute altitude. On aimerait savoir si, dans ce cas, la supplémentation orale en nitrate exerce ou non  un effet préventif à l’égard des symptômes du «mal aigu des montagnes» ou à l’égard de l’œdème cérébral de haute altitude [It remains to be investigated whether muscle O2-sparing due to nitrate intake during prolonged exposure to high altitude, can elevate arterial O2 content to such degree that prevention of acute mountain sickness and high altitude cerebral edema becomes an additional mechanism for improvement of exercise tolerance.]

Commentaire du blog

Sur ces derniers points, une réponse précise ne peut venir que d’études ciblées. On rappellera cependant le travail de Erzurum et coll. (2007) [Cf. rubrique du 30 octobre 2009] montrant une production endogène de NO par la voie de la NO synthase 4 fois plus importante chez le Tibétain vivant à 4200 mètres d’altitude que chez le sujet témoin vivant au bord de la mer. On peut supposer qu’en cas de séjour très prolongé en haute altitude, la synthèse endogène en nitrate intervienne de façon plus marquée que les apports alimentaires, même majorés, en nitrate.

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Récapitulatif 2012 et «Bonne année 2013!».

Posted on 1 janvier 2013 by admin

Au cours de l’année 2012, la publication des travaux scientifiques sur le thème nitrates-santé s’est poursuivie au même rythme, toujours soutenu.

Les effets favorables sur le système cardiovasculaire de l’ion nitrate NO3-, notablement ceux qu’il exerce quand il est d’origine alimentaire, se sont confirmés. Comme on peut le vérifier sur la page «RUBRIQUE PAR THEMES», une douzaine de rubriques leur ont été consacrées l’an passé. Parmi les nouveautés, on retiendra, par exemple, l’effet bénéfique des nitrates alimentaires sur l’élasticité artérielle [rubrique du 13 03 2012], sur l’hypertension artérielle pulmonaire [11 et 15 07 2012], sur les cellules angiogéniques circulantes [28 05 2012], sur la revascularisation des tissus ischémiques [27 11 2012]. On y ajoutera l’effet bénéfique anti-resténose de l’ion nitrite NO2- [29 08 2012].

Douze autres articles décrivent l’effet des nitrates alimentaires sur les performances physiques et sportives [rubriques des 28 01, 22 02, 10 et 15 04, 28 06, 17 et 21 08, 01, 08 et 24 09, 31 10 et 01 12 2012]. La plupart montrent un effet favorable ou très favorable. Le jus de betterave est le plus souvent à l’honneur. Lors des derniers mois, plusieurs articles ont cependant fait état, dans ce domaine particulier, de résultats divergents [rubriques des 31 10 et 01 12 2012]. Sur le sujet des nitrates et du sport, il est donc préférable d’attendre avant de pouvoir se forger un avis définitif.

Au Royaume-Uni, signalons l’article intéressant de Hobbs et coll. [Université de Reading]. En raison de vraisemblables effets bénéfiques cardiovasculaires au long cours, les auteurs britanniques préconisent la consommation régulière de pain enrichi en betterave blanche [rubrique du 20 09 2012].

En France, un article de synthèse, et de qualité, a été publié dans une revue grand public. Il s’agit de l’article d’Odile Capronnier, paru dans le numéro 1141 de Science et Vie (octobre 2012) [rubrique du 02 10 2012]. Il semble avoir eu un réel retentissement dans la population, encore qu’aucun autre organe de presse ne l’ait encore relayé.

Aux Etats-Unis, Bryan et coll. ont porté un jugement particulièrement critique à l’égard de l’avis sur les nitrates émis en 2006 (et 2010) par le Centre International de Recherche sur le Cancer [CIRC], ce Centre les ayant, en effet, classés parmi les «substances probablement carcinogènes». Selon les auteurs américains, le CIRC s’est appuyé sur des travaux méthodologiquement contestables, dépourvus de la fiabilité et de la solidité requises [rubrique du 19 11 2012].

Dans le domaine contigu nitrate-environnement, et dans un registre équivalent, on retiendra le travail des mathématiciens de la Société de Calcul Mathématique [SCM]. Ces scientifiques émettent un jugement fort critique à l’égard des travaux que l’Institut Français de Recherche pour l’Exploitation de la Mer [IFREMER] a consacré, les années passées, au rôle des ions nitrate NO3- dans la formation des marées vertes en Bretagne. Les mathématiciens constatent avec étonnement que la validation des modèles sur lesquels l’Institut a fondé ses analyses n’a jamais été effectuée [rubrique du 05 09 2012].

On aurait souhaité que, chacun dans son domaine, le CIRC et l’IFREMER apportent des explications. Jusqu’à présent, il n’en a rien été.

Très bonne année 2013.

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Nitrate, NO et mitochondries

Posted on 26 décembre 2012 by admin

Larsen, F.J, Schiffer, T.A., Weitzberg, E. and Lundberg, J.O. (2012) Regulation of mitochondrial function and energetics by reactive nitrogen oxides. Free Radical Biology and Medicine 53, 1919-1928

(voir l'abstract ici)

Organite intracellulaire d’environ un micron, la mitochondrie joue un important rôle physiologique. On la décrit comme la «centrale énergétique» de la cellule. Par un processus de phosphorylation oxydative, elle récupère l’énergie fournie par les molécules organiques issues de la digestion, le glucose par exemple, pour la transformer en adénosine-5'-triphosphate [ATP], si bien qu’une nouvelle énergie se trouve alors utilisable par la cellule.

Un certain nombre de travaux publiés au cours des dernières années ont montré que les ions nitrate NO3- et nitrite NO2-, tant ceux qui proviennent de l’alimentation que ceux qui proviennent du processus de synthèse endogène, sont métabolisés in vivo, pour former l’oxyde nitrique NO et d’autres oxydes d’azote. Ils exercent un effet remarquable sur le rendement énergétique de la cellule et sa cytoprotection [Recent lines of research demonstrate that inorganic nitrate and nitrite, derived from oxydized NO or from the diet, are metabolized in vivo to form NO and other bioactive nitrogen oxides with intriguing effects on cellular energetics and cytoprotection].

Comme il ressort d’études récentes effectuées in vivo chez l’homme et comme on le sait maintenant, les apports alimentaires en nitrate NO3- agissent de façon marquée sur la fonction mitochondriale et la consommation en oxygène, notamment lors de l’exercice physique.

Les auteurs suédois [Karolinska Institute, Stockholm] présentent ici quelques avancées dans la compréhension de ce rôle joué par les nitrates, les nitrites et l’oxyde nitrique dans la modulation de la fonction mitochondriale.

L’oxyde nitrique [NO] a une action vasodilatatrice. Celle-ci s’effectue par l’intermédiaire de l’activation d’une enzyme, la guanylyl cyclase soluble, dont le cofacteur est un hème. Comme elle est soluble, cette enzyme est complètement intracellulaire. Elle siège dans le cytosol.  Elle favorise la transformation de la guanosine triphosphate [GTP] en guanosine monophosphate cyclique [cGMP]. La cGMP ainsi formée active elle-même des protéines kinases intracellulaires; d’où un relâchement de la musculature lisse vasculaire [NO-induced vasodilation is mediated via activation of the heme-containing soluble guanylyl cyclase, with formation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), which then activates intracellular protein kinases ultimately resulting in vascular smooth muscle relaxation].

Mais l’oxyde nitrique [NO] peut aussi agir dans la mitochondrie, indépendamment de la cGMP. Il inhibe alors de façon compétitive une autre enzyme dont le cofacteur est un hème, la cytochrome c oxydase [COX], enzyme terminale de la chaîne de transport d’électrons mitochondriale [NO can also signal independent of cGMP, a prominent feature being its ability to competitively inhibit cytochrome c oxydase (COX), the terminal heme-containing enzyme in the mitochondrial electron transport system (ETS)].

Il semble d’ailleurs, si l’on en croit un certain nombre d’études effectuées in vitro, que des composants de la chaîne de transport d’électrons mitochondriale contribuent aussi à activer la nitrite réductase, qui aide à réduire, dans la mitochondrie, l’ion nitrite NO2- en NO [The above in vitro studies suggest that components of the mitochondrial chain have nitrite reductase activity].

Après une supplémentation en nitrate NO3-, deux protéines mitochondriales impliquées dans le potentiel de membrane mitochondrial, l’UCP-3 et l’adénine nucléotide transporter, seraient, en outre, l’objet d’une régulation négative [«downregulated»], ce qui renforcerait l’efficacité mitochondriale [Two mitochondrial proteins, UCP-3 and adenine nucleotide transporter, were downregulated after nitrate supplementation. Both of these proteins have been shown to be involved in uncoupling of the mitochondrial membrane potential, in part explaining the reduction in proton leak after nitrate administration. These results clearly indicate that nitrate improves mitochondrial efficiency without altering mitochondrial density or power].

En définitive, la mitochondrie constitue une cible privilégiée de l’ion nitrate NO3-. Il reste, malgré tout, à préciser les métabolites de l’ion nitrate mis en jeu et à affiner la description du phénomène [Clearly, mitochondria seem to be central targets of these nitrate effects, but we still need to elucidate which reactive metabolites of nitrate are responsible for the effects and how the signaling is controled].

Il est curieux de constater que des composés nutritionnels naturels, primitivement considérés comme des résidus indésirables, sont, en réalité, pourvus d’effets majeurs sur les fonctions cardiovasculaires et mitochondriales. Ces nouvelles données pourraient inciter à revoir les consignes nutritionnelles actuelles et inciter désormais la population, bien portante ou non, à augmenter sa consommation en légumes riches en nitrate [It is intriguing that natural nutritional components, previously considered unwanted residues, can have profound effects on cardiovascular and mitochondrial function at doses easily achieved by following dietary recommendations for increasing vegetable and fruit intake. This new information might eventually lead to changes in nutritional guidelines and encouragement of intake of nitrate-rich vegetables under both healthy and pathological conditions].

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Bêta-thalassémie: NOx et athérosclérose prématurée

Posted on 20 décembre 2012 by admin

Gursel, O., Kurecki, A.E., Tascilar, E., Ileri, T., Altun, D., Tapan, S., Kurt, I., Kocaoglu, M., Aydin, A., Okutan, V. and Ozcan, O. (2012) Premature atherosclerosis in children with β-thalassemia major. Journal of Pediatric Hematology/Oncology 34, 630-634

 

(voir l'abstract ici)

 

La β-thalassémie est une maladie héréditaire de l’hémoglobine, fréquente dans le bassin méditerranéen. Dans cette affection, les chaînes bêta de l’hémoglobine sont produites en quantité insuffisante, voire nulle.

 

Quand elle est majeure, la β-thalassémie devient symptomatique. En raison de la conjonction d’une dysérythropoïèse et d’une hémolyse, elle se traduit par une splénomégalie et une anémie microcytaire hypochrome.

Si l’enfant est correctement transfusé, l’état clinique reste relativement satisfaisant jusqu’à l’âge de 10 ans. Cependant, dès la deuxième décennie, des signes de dysfonctionnement hépatique, cardiaque et endocrinien peuvent apparaître, le traitement tendant à induire une surcharge en fer [Complications occur mainly because of chronic iron accumulation and the resulting involvement of the heart, the liver and the endocrine organs].

L’affection se complique aussi d’une dysfonction endothéliale et d’un épaississement des parois artérielles. C’est sur ce type d’anomalies vasculaires que porte l’étude des auteurs [Département d’Hématologie Pédiatrique, Ankara, Turquie].

Ils comparent 31 enfants atteints de β-thalassémie majeure à 36 enfants témoins, hospitalisés à la suite de plaintes aspécifiques, tels un souffle cardiaque ou quelques vagues douleurs thoraciques. L’âge des enfants est compris entre 4 et 16 ans.

Chez ces sujets, les auteurs évaluent par échographie l’épaisseur intima-média (EIM) des artères carotides; cette épaisseur constitue un bon indicateur de l’athérosclérose débutante [Studies have shown that the measurement of arterial intima-media thickness (IMT) is a good determinant of subclinical atherosclerosis].

Dans l’étude, les enfants atteints de β-thalassémie sont régulièrement transfusés tous les 3 à 4 semaines. La veille de la transfusion, les auteurs procèdent à un prélèvement sanguin et mesurent les taux sériques ou plasmatiques de glucose, calcium, triglycérides, cholestérol total, lipoprotéines de faible densité [LDL], lipoprotéines de très faible densité [VLDL], lipoprotéines de haute densité [HDL], homocystéine, chitotriosidase et nitrate/nitrite [NOx].

Comme prévu, chez les sujets atteints de β-thalassémie majeure, l’épaisseur intima-média (EIM) carotidienne est significativement augmentée: en moyenne, 0.56 versus 0.48 mm.

Chez eux, les taux sériques de cholestérol total, de cholestérol LDL, de cholestérol HDL sont significativement diminués, les taux sériques de cholestérol VLDL et l’activité enzymatique de la chitotriosidase significativement augmentés.

Réduits du tiers, les taux plasmatiques de nitrate et nitrite [NOx] sont significativement diminués: en moyenne, 674 versus 1028 nmol/ml.

D’une analyse mathématique il ressort que seul le taux plasmatique de nitrate et nitrite [NOx] est statistiquement lié à l’épaisseur intima-média des carotides [Nitrate/nitrite was found to be the only variable that was statistically significantly related to carotid intima-media thickness].

On sait que l’oxyde nitrique NO est anti-athérogénique [NO is an antiatherogenic molecule]. Dans un contexte de drépanocytose, l’hémoglobine libérée lors d’une hémolyse entrave la biodisponibilité de l’oxyde nitrique (Reiter et coll., 2002) [Reiter et al. showed that free Hb caused vascular dysfucntion by disrupting NO bioavailability in chronic hemolytic diseases]. Lors de la β-thalassémie majeure, il ne serait pas impossible que, peut-être associée à d’autres facteurs, la diminution de synthèse en oxyde nitrique NO dont rend compte la faible concentration plasmatique en nitrate et nitrite [NOx] joue un rôle dans le développement de l’athérosclérose prématurée [Low NO values in our patients with β-thalassemia major may contribute to the development of premature atherosclerosis due to endothelial dysfonction and rearrangement of vascular wall as a result of chronic hemolytic process].

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