Nitrates alimentaires: nouvelle façon de les considérer

McNally, B., Griffin, J.L. and Roberts, L.D. (2016) Dietary inorganic nitrate: from villain to hero in metabolic disease? (2015) Molecular Nutrition and Food Research 60, 67-78

(voir l'abstract ici)

Les auteurs britanniques [Cambridge, Royaume-Uni] nous proposent ici une vue d’ensemble consacrée aux nitrates alimentaires, à leurs effets bénéfiques, aux éventuels griefs énoncés à leur encontre. Ils adoptent le plan suivant:

Introduction

1) Voie métabolique Nitrate-Nitrite –Oxyde nitrique

2) Nitrate alimentaire et syndrome métabolique

3) Nitrate et métabolisme du tissu adipeux

4) Nitrate et hypertension

5) Nitrate alimentaire et cœur

6) Nitrate alimentaire, inflammation et NO synthase inductible

Perspectives

▪ Il y peu, les nitrates NO3- alimentaires étaient encore considérés comme potentiellement dangereux pour la santé humaine [Until recently dietary inorganic nitrate was thought to be hazardous to human health]. En 2006, puis en 2010, le Centre International de Recherche sur le Cancer [CIRC, Lyon, France] écrivait que, dans la mesure où ils favorisent l’apparition de composés N-nitrosés délétères, les nitrates alimentaires pourraient, au long cours, s’avérer cancérigènes [The final report, not published until 2010, highlighted how ingested nitrate and nitrite could trigger carcinogenesis through the formation of deleterious species such as N-nitroso compounds in the presence of nitrosatable compounds].

En réalité, une synthèse récente rédigée outre-Atlantique [Bryan et coll., 2012; rubrique du 19 novembre 2012] fait remarquer:

- que de nombreuses études ne montrant pas de lien entre les apports en nitrate NO3- et l’apparition de cancers gastriques avaient été omises par le CIRC,

- et que la méthodologie de celles qu’il avait retenu était souvent défectueuse, les doses de nitrate employées pouvant être bien supérieures aux apports habituels «physiologiques».

Les auteurs américains se montraient ainsi véritablement critiques à l’égard de l’avis du Centre International de Recherche sur le Cancer [However, a recent review has been highly critical of these studies, highlighting numerous investigations which do not find an association between nitrate intake and gastric cancers, as well as confounding issues in the methodology of previous studies which utilised doses of nitrate far in excess of physiological sources].

▪ Pour sa part, édictant une Dose Journalière Admissible [DJA] pour les nitrates, l’Organisation Mondiale de la Santé [OMS] l’a fixée à 3.7 mg NO3- kg-1 de poids corporel. Or:

1) un régime riche en fruits et légumes dépasse largement la limite édictée, par exemple de 550 %. Un seul plat d’épinard excède le seuil de 3.7 mg NO3- kg-1 de poids corporel,

2) et, comme le montrent de nombreuses études épidémiologiques, loin d’être néfastes, les légumes verts offrent une réelle protection à l’égard de l’obésité et des maladies cardiométaboliques.

En conséquence, l’ancienne conception que l’on pouvait avoir des nitrates alimentaires mérite d’être revue.

[This figure (3.7 mg/kg) is vastly exceeded (approximatively 550%) by a diet relatively rich in fruit and vegetable high in nitrate. Even one portion of spinach can exceed the ADI for nitrate. Considering that green leafy vegetables have been consistently shown to offer protection against obesity and cardiometabolic disease in numerous epidemiological studies, the view of nitrate and nitrite must be reassessed].

▪ Dans le chapitre «Perspectives», qui clôt l’article, les auteurs britanniques expliquent la raison de leur titre: «From villain to hero?».

Alors que, dans le passé, l’ion nitrate NO3- d’origine alimentaire a pu être considéré d’abord comme un ion inactif, puis comme un ion toxique, aux potentialités cancérigènes, il est maintenant identifié comme un ion modulateur de nombreuses composantes du syndrome métabolique et comme un possible agent thérapeutique vis-à-vis de l’obésité, du diabète et de l’hypertension artérielle [Having initially been considered an inactive, then toxic and carcinogenic molecule, dietary inorganic nitrate is gradually been identified as a modulator of numerous aspects of the metabolic syndrome, with therapeutic potential against obesity, diabetes and hypertension].

L’ion nitrate NO3- est l’objet d’un vrai changement de paradigme [a paradigm shift]. Pour les scientifiques, le temps paraît venu de revoir la façon de voir les nitrates alimentaires, de reconsidérer les normes trop strictes édictées à leur égard, et de commencer à s’intéresser tout spécialement aux aliments riches en nitrate, notamment aux légumes verts [Dietary adjustement, with a focus on food groups high in nitrate, such as green leafy vegetables, provides an important starting point, but perhaps it is also time to reassess the attitudes to, and strict control on, nitrate in our diets].

Commentaire du blog

La rubrique du 19 novembre 2012 décrit de façon plus détaillée les raisons qui ont amené N. Bryan et coll. (2012) à porter un regard éminemment critique sur les avis formulés par le Centre International de Recherche sur le Cancer [CIRC] en 2006 et 2010.

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Nitrates alimentaires et régénération vasculaire

Rammos, C., Luedike, P., Hendgen-Cotta, U. and Rassaf, T. (2015) Potential of dietary nitrate in angiogenesis. World Journal of Cardiology 7, 652-657

(voir l'abstract ici)

Liée à une moindre biodisponibilité en oxyde nitrique NO, la dysfonction endothéliale est à l’origine des maladies cardiovasculaires. La dysfonction endothéliale mène à l’inflammation chronique de la paroi vasculaire, au rétrécissement progressif de la lumière vasculaire, autrement dit à l’athérosclérose. D’où une diminution du flux sanguin et de l’apport en oxygène dans les tissus.

Lorsque ces anomalies sont présentes, un remodelage du réseau vasculaire serait le bienvenu. En cas, par exemple, d’ischémie des membres inférieurs ou de coronaropathie, si les réponses physiologiques s’avérent insuffisantes, le besoin d’une angiogénèse thérapeutique se ferait sentir. Mais des moyens thérapeutiques comme l’administration de facteurs pro-angiogéniques, la thérapie génique ou le ciblage de microRNAs ne sont toujours pas entrés dans la pratique quotidienne [Administration of pro-angiogenic factors, gene therapy, or targeting of microRNAs has not yet entered the daily practice]

On sait que l’oxyde nitrique NO est un important médiateur de l’angiogénèse. Sa teneur a tendance à diminuer en cas d’ischémie. Le maintien d’une bonne biodisponibilité en oxyde nitrique NO pourrait, dès lors, constituer une approche thérapeutique intéressante.

Il y a encore peu de temps, on ignorait comment l’organisme pouvait fournir l’oxyde nitrique NO aux tissus ischémiés. On sait maintenant que l’oxyde nitrique NO peut être synthétisé indépendamment de sa synthèse enzymatique dans l’endothélium et que cette autre synthèse est consécutive à une réduction de l’ion nitrite NO2- en condition hypoxique. L’ion nitrite NO2- circulant dérive de l’oxydation du NO, ou bien de la réduction de l’ion nitrate NO3- par des bactéries commensales présentes dans la cavité buccale. Et, fort curieusement, l’ion nitrate NO3- est un constituant tout à fait naturel de notre alimentation quotidienne. Il est présent en fortes concentrations dans des légumes verts tels que les épinards et la laitue, et également dans la betterave.

Des données scientifiques amènent à penser que la supplémentation alimentaire en nitrate NO3- pourrait être en mesure d’augmenter les capacités régénératives des tissus ischémiés. L’effet pourrait, à l’avenir, offrir au corps médical une stratégie attractive, basée sur les apports alimentaires et propre à améliorer la revascularisation post-ischémie [Evidence suggests that dietary nitrate supplementation increases the regenerative capacity of ischemic tissue and that this effect may offer an attractive-based strategy to improve ischemia-induced revascularization].

Les auteurs allemands [Université hospitalière d’Essen (Rhénanie du Nord-Westphalie)] présentent ici une revue d’ensemble consacrée à l’oxyde nitrique, à l’angiogénèse et aux capacités régénératives des nitrates alimentaires à l’égard du système vasculaire.

Leur plan est le suivant:

1) Diminution de la biodisponibilité en oxyde nitrique NO: marqueur des maladies cardiovasculaires.

2) Rôle de l’oxyde nitrique NO dans l’angiogénèse.

3) Production d’oxyde nitrique NO sans NO synthase: la voie Nitrate-Nitrite- NO

4) Capacité régénérative des nitrates alimentaires à l’égard du système vasculaire.

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Fonction rénale . Erreurs . Réaction

Carpentier, A., Stragier, S., Bréjeon, C. and Poortmans, J.R. (2015) Nitrate supplementation, exercise, and kidney function: are there detrimental effects? Medicine and Science in Sports and Exercise 47, 1519-1522 (voir l'abstract ici)

Poortmans, J.R., Gualano, B. and Carpentier, A. (2015) Nitrate supplementation and human exercise performance: too much of a good thing? Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 18, 599-604 (voir l'abstract ici)

Gilchrist, M. and Benjamin, N. (2015) Potential benefit of inorganic nitrate in acute kidney injury and renal cell cancer. Medicine and Science in Sports and Exercise 47, 1543 (voir la référence ici)

Les auteurs belges [Université libre de Belgique, Bruxelles] présentent une étude effectuée chez 13 hommes jeunes, étudiants, âgés en moyenne de 22 ans.

Pendant 7 jours, les sujets reçoivent, chaque jour:

- soit un placebo

- soit une supplémentation de 276 mg de nitrate NO3-, sous forme de nitrate de potassium KNO3.

Le 7ème jour, ils effectuent, sur cyclo-ergomètre, un effort de 20 minutes à 85 % de la consommation maximale d’oxygène.

Des prélèvements veineux et urinaires sont effectués avant et après l’effort. Les auteurs mesurent les teneurs sériques et urinaires en albumine, en créatinine et en urée. La clearance de l’albumine sert d’évaluation indirecte de la perméabilité de la membrane glomérulaire. Les clearances de la créatinine et de l’urée servent au calcul du débit de filtration glomérulaire et à celui de la réabsorption tubulaire [Albumin clearance (Cl-Alb) is used as an indirect evaluation of glomerular membrane permeability, whereas creatinine clearance (Cl-Crn) and urea clearance (Cl-urea) are utilized as indirect calculation of glomerular filtration rates (GFR) and kidney tubular uptake].

Les résultats de l’étude sont négatifs. Avant et après l’effort, aucune différence n’est réellement observée entre les sujets qui reçoivent pendant 7 jours le placebo et ceux qui pendant 7 jours reçoivent la supplémentation en nitrate [These results mainly indicate that dietary nitrate supplementation over a week does not induce any specific kidney function modifications either at rest or during sustained submaximal exercise as compared wwith placebo].

Dans l’article, une phrase de l’introduction retient l’attention. Prenant en compte certaines publications, les auteurs écrivent que des consommations élevées en nitrate et en nitrite sont, chez l’homme, associées à un risque accru de carcinome rénal [Ward et coll., 2007] et à un risque accru d’insuffisance rénale aiguë [Mian, 2011] [Moreover, a few publications pointed out that nitrate and nitrite excess exposure is associated with increased risk of renal cell sarcoma (Ward et al., 2007) and acute kidney injury (Mian et al., 2011)].

Les premier et dernier auteurs de l’article reprennent d’ailleurs, mot pour mot, l’assertion dans un autre papier, qu’ils signent avec un auteur brésilien [Université de Sao Paulo] [Moreover, a few publications pointed out that nitrate and nitrite excess exposure is associated with an increased risk of renal cell carcinoma (Ward et al., 2007) and acute kidney injury (Mian et al., 2011)].

L’assertion fait réagir deux auteurs britanniques, Mark Gilchrist et Nigel Benjamin, qui rédigent une lettre à l’intention du rédacteur en chef de la revue Medicine and Science in Sports and Exercise.

1) A propos de l’affirmation concernant l’augmentation supposée du risque de carcinome rénal.

En réalité, les auteurs américains [Ward et coll.] cités en référence concluaient leur travail en disant qu’aucune augmentation du risque de carcinome rénal n’était liée aux apports alimentaires en nitrate. Par contre, chez les sujets à la fois forts consommateurs de nitrate et forts consommateurs de viande rouge le risque apparaissait majoré [There was no association of renal cell carcinoma with the average nitrate level and years using public supplies >5 and >10 mg/l nitrate-nitrogen (10+ years >5 mg/l odds ratio (OR) = 1.03, 95% confidence interval (CI) 0.66, 1.60). However, higher nitrate exposure was associated with an increased risk among subgroups with above the median red meat intake (10+ years >5 mg/l OR = 1.91, 95% CI 1.04-3.51) or below the median vitamin C intake (10+ years >5 mg/l OR = 1.90, 95% CI 1.01, 3.56), dietary factors that increase the endogenous formation of NOC].

Gilchrist et Benjamin font remarquer que la consommation de viande n’a aucune interférence avec le métabolisme des nitrates et leur circulation entérosalivare. De plus, une étude de 1998 a montré, à l’inverse, une importante diminution du risque de carcinome rénal chez des sujets soumis à de forts apports en nitrate NO3- par l’intermédiaire de fortes consommations en légumes verts et légumes crucifères [Yuan et coll., 1998] [Given that vegetables are the largest source of nitrate in the diet and what is known about the enterosalivary circulation of nitrate and nitrite, meat is an inappropriate proxy for nitrate and nitrite exposure. It is also noteworthy that where high nitrate intake would be obtained through consumption of green leafy and cruciferous vegetables, there is profound reduction in renal cell cancer].

2) A propos de l’affirmation concernant l’augmentation supposée du risque d’insuffisance rénale aiguë

En réalité, chez des enfants atteints d’insuffisance rénale aiguë, les auteurs américains [Mian et coll.] cités en référence avaient noté que l’excrétion rénale de nitrate NO3- était diminuée. Aucun travail, aucune publication n’a jamais montré que les apports en nitrate ou en nitrite aient, de quelque manière que ce soit, été associés à l’apparition d’une insuffisance rénale aiguë [The referenced article by Mian’s group shows that in a pediatric population with acute kidney injury, urinary nitrate excretion is reduced. There are no published data to support the claim that nitrate or nitrite exposure is associated with acute kidney injury].

Commentaire du blog

En présence d’erreurs trop manifestes, des scientifiques réagissent. Voilà qui est réconfortant.

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Oxyde nitrique et régulation du tonus vasculaire

Zhao, Y., Vanhoutte, P.M. and Leung, S.W.S. (2015) Vascular nitric oxide: Beyond eNOS. Journal of Pharmacological Sciences 129, 83-94

(voir l'abstract et l'article entier ici)

Rédigé par des scientifiques travaillant dans le service de Pharmacologie et de Pharmacie de l’Université de Hong Kong [Chine], cet article synthétique fait le point sur les modes d’apparition de l’oxyde nitrique NO dans la paroi vasculaire et sa contribution à la régulation du tonus vasculaire.

▪ L’oxyde nitrique NO d’origine vasculaire est principalement formé à partir de la L-arginine sous l’effet enzymatique de  la NO synthase endothéliale (eNOS). Il peut provenir aussi d’une libération non enzymatique à partir de S-nitrosothiols ou encore des ions nitrate NO3- et nitrite NO2- .

▪ L’oxyde nitrique NO exerce une régulation sur le degré de contraction des cellules musculaires lisses vasculaires en stimulant la guanylate cyclase soluble [sGC], d’où une production accrue de guanosine monophosphate cyclique [cGMP]. Bien que indépendants de l’intervention de la guanosine monophosphate cyclique [systèmes cGMP-indépendants], d’autres systèmes liés à l’oxyde nitrique NO sont également décrits:

- la S-nitrosylation de protéines-cibles,

- l’activation de la calcium2+ ATPase du réticulum sarco/endoplasmique («sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase»  ou SERCA)

- ou encore, en situation d’hypoxie, la production d’inosine monophosphate cyclique (cIMP).

▪ La «dysfonction endothéliale» est consécutive:

- à un défaut de production d’oxyde nitrique NO

- et/ou à un défaut affectant sa biodisponibilité.

Cette dysfonction endothéliale est associée aux maladies cardiovasculaires, notamment à l’hypertension artérielle et à l’athérosclérose.

Commentaire du blog

Le mécanisme de la régulation du tonus vasculaire par l’intermédiaire de l’oxyde nitrique NO est particulièrement complexe. Il fait intervenir de nombreux mécanismes. Les lecteurs qui souhaiteraient en savoir davantage pourront se reporter au texte complet, disponible sur internet, particulièrement à la figure 6. Celle-ci mentionne, et relie à l’aide de flèches, les nombreuses substances mises en jeu: notamment la guanylate cyclase soluble (sGC), la guanosine monophosphate cyclique (cGMP), la protéine kinase G (PKG), le récepteur de l’inositol 1, 4,5-triphosphate (IP3R), la calcium2+ ATPase du réticulum sarco/endoplasmique (SERCA), le calcium intracellulaire, la calmoduline, la kinase et la phosphatase des chaînes légères de myosine (MLCK et MLCP), l’inosine monophosphate cyclique (cIMP), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), la protéine kinase associée à une petite protéine G: la protéine Rho (ROCK) ou encore la β-arrestine.

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Ions nitrate, nitrite et maladies cardiovasculaires

Omar, S.A., Webb, A.J., Lundberg, J.O. and Weitzberg, E. (2016) Therapeutic effects of inorganic nitrate and nitrite in cardiovascular and metabolic diseases. Journal of Internal Medicine 279, 315-336

(voir l'abstract ici)

On doit cette remarquable revue de synthèse consacrée aux effets thérapeutiques des ions nitrate NO3- et nitrite NO2- à l’égard des maladies cardiovasculaires et métaboliques à la collaboration d’auteurs suédois [Karolinska Institute de Stockholm] et britanniques [King’s College de Londres].

Dans le cadre de cette rubrique de «Nitrates et santé», il n’est pas possible de rendre compte de l’ensemble du document, qui fait le point sur les connaissances accumulées.

▪ Le plan adopté par les auteurs est le suivant:

- Introduction

- Synthèse d’oxyde nitrique NO

- NO synthases (NOSs)

- Voie nitrate-nitrite-oxyde nitrique NO

- Circulation entérosalivaire des nitrates

- Mécanismes de réduction de l’ion nitrite en oxyde nitrique NO

- Action de l’oxyde nitrique NO

- Médications cardiovasculaires augmentant la biodisponibilité en oxyde nitrique NO

- Effets cardiovasculaires des ions nitrate et nitrite

- Dysfonction endothéliale

Etudes expérimentales chez l’animal

Etudes cliniques humaines

- Vasodilatation

Etudes expérimentales chez l’animal

Etudes cliniques humaines

- Tension artérielle

Etudes expérimentales chez l’animal

Etudes cliniques humaines

- Lésions d’ischémie-reperfusion et infarctus du myocarde

Etudes expérimentales chez l’animal

Etudes cliniques humaines

- Hypertension artérielle pulmonaire

Etudes expérimentales chez l’animal

Etudes cliniques humaines

- Activation leucocytaire et plaquettaire

Etudes expérimentales chez l’animal

Etudes cliniques humaines

- Insuffisance cardiaque

Etudes expérimentales chez l’animal

Etudes cliniques humaines

- Effets métaboliques

Etudes expérimentales chez l’animal

Etudes cliniques humaines

- Résumé

▪ L’une des figures accompagnant le texte [figure 1] suscite l’intérêt. Elle permet de saisir d’un seul coup d’œil l’ensemble des voies métaboliques menant à l’oxyde nitrique NO. Ces réactions concernent 4 secteurs: le sang, l’endothélium vasculaire, le muscle lisse vasculaire, la cavité buccale. Deux voies se superposent ou s’enchevêtrent: la voie de la NO synthase endothéliale et la voie nitrate alimentaire-nitrite-oxyde nitrique. Au cours des affections cardiovasculaires, plusieurs facteurs peuvent diminuer la biodisponibilité en oxyde nitrique NO:

- une formation accrue d’ions superoxyde O2-,

- une activité accrue de l’arginase, enzyme qui entre en compétition avec la NO synthase endothéliale à l’égard de la L-arginine,

- une augmentation des taux de diméthyl arginine asymétrique [ADMA], inhibiteur de la NO synthase.

▪ La fin du chapitre consacré à l’effet des ions nitrate et nitrite sur la tension artérielle est accompagné des remarques suivantes:

- Les données recueillies sont prometteuses. On pourrait, en effet, envisager à l’avenir le développement de suppléments alimentaires ou de médications apportant les ions nitrate NO3- [These findings are promising and provide opportunities for the development of dietary supplements or novel drugs containing inorganic nitrate].

- Elles ont de quoi intriguer. Les ions nitrate NO3- sont en effet abondants dans les légumes. La consommation de légumes est associée à un effet protecteur vis-à-vis des maladies cardiovasculaires [Furthermore, these findings are intriguing from a nutritional viewpoint as nitrate is abundant in vegetables, a food group associated with protection from cardiovascular disease].

Des études en cours cherchent à déterminer dans quelle mesure les ions nitrate NO3- contribuent aux effets favorables pour la santé observés avec les  régimes alimentaires riches en légumes tels le régime méditerranéen et le régime traditionnel japonais. S’il s’avérait que l’ion nitrate exerce bien un effet favorable sur la santé cardiovasculaire, la façon de concevoir l’ion nitrate comme résidu superflu de la chaîne alimentaire devrait être abandonnée et le recours à une consommation plus abondante d’aliments naturellement riches en nitrate, au contraire, recommandé [Ongoing studies are being conducted to examine whether, and if so to what extent, nitrate contributes to the positive health effects of diets rich in vegetables such as Mediterranean or traditional Japanese diets. If nitrate is indeed a major contributor, the current view of nitrate as an unwanted residue in the food chain will have to change and a higher intake of specific food items that are naturally high in this anion may be recommended].

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Nitrate et tolérance orale au glucose

Cermak, N.M., Hansen, D., Kouw, I.W.K., van Dijk, J.W., Blackwell, J.R., Jones, A.M., Gibala, M.J. and van Loon, L.J.C. (2015) A single dose of sodium nitrate does not improve oral glucose tolerance in patients with type 2 diabetes mellitus. Nutrition Research 35, 674-680

(voir l'abstract ici)

Les auteurs néerlandais [Université de Maastricht], belges [Hasselt], britanniques [Université d’Exeter] et canadien [Hamilton, Ontario] présentent une étude randomisée en double aveugle et cross over effectuée chez 17 hommes atteints de diabète de type 2. Toujours supérieure à 6.5 %, leur hémoglobine glyquée est, en moyenne, de 7.3 %.

Le traitement antidiabétique oral est poursuivi sans modification [The use of blood glucose-lowering medication was maintained as normal throughout the entire study].

Les sujets ingèrent d’abord, dissoutes dans 250 ml d’eau:

- soit une une dose de 9.3 mg de nitrate NO3- kg-1, sous forme de nitrate de sodium NaNO3 (groupe 1)

- soit une dose équimolaire de chlorure de sodium NaCl (groupe 2)

Deux heures et demie plus tard, ce délai correspondant au moment où la concentration plasmatique en nitrate après ingestion est connue pour atteindre sa valeur maximale, ils ingèrent 75 grammes de glucose dissous dans 250 ml d’eau [The 2.5-hour resting period was selected because plasma NO3- concentrations have been shown to peak 2 to 3 hours after dietary NO3- ingestion]. Puis, pendant deux heures et toutes les 30 minutes, des prélèvements sanguins veineux permettent de mesurer les concentrations plasmatiques en glucose et en insuline.

Les auteurs font les constatations suivantes:

- 1) deux heures et demie après la première ingestion (ingestion de nitrate ou ingestion de placebo) et avant l’ingestion de glucose, la concentration plasmatique en glucose est plus faible chez les patients du groupe 1 que chez les patients du groupe 2 [Basal plasma glucose concentrations measured 2.5 hours after NaNO3 ingestion were lower when compared with the placebo treatment (7.5 ± 0.4 vs 8.3 ± 0.4 mmol/L, respectively; P= .04].

- 2) par contre, pendant les deux heures qui suivent l’ingestion des 75 grammes de glucose, on ne constate pas de différence entre les concentrations plasmatiques en glucose et en insuline des patients des groupes 1 et 2. Bien qu’elle se traduise, tout naturellement, par une élévation des concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2-, l’ingestion de nitrate de sodium NaNO3 n’atténue pas, de manière réellement significative, l’élévation post prandiale des concentrations plasmatiques en glucose et en insuline [Despite the elevated plasma NO3- and nitrite levels, ingestion of NaNO3 did not attenuate the postprandial rise in plasma glucose and insulin concentrations (time x treatment interaction, P = .’1 for glucose, P = .93 for insulin].

En conclusion, selon les auteurs, chez le patient atteint de diabète de type 2, une seule ingestion de nitrate NO3- ne parvient pas à améliorer la tolérance orale au glucose [We conclude that ingestion of a single dose of dietary NO3- does not improve subsequent oral glucose tolerance in patients with type 2 diabetes], la première constatation restant cependant dans le contexte, il faut le reconnaitre, assez difficile à expliquer [This unexpected finding is difficult to explain […]. It is unclear why these mechanisms would affect basal but not postprandial blood glucose concentrations].

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Brunissement du tissu adipeux blanc

 

TRES BONNE ANNEE 2016 A TOUS LES LECTEURS DU BLOG "NITRATES ET SANTE – LE BLOG DES NITRATES".


Roberts, L.D. (2015) Does inorganic nitrate says NO to obesity by browning white adipose tissue? Adipocyte 4, 311-314

(voir l'abstract ici)

Sous forme de travail de synthèse, l’auteur britannique [Université de Cambridge, Royaume-Uni] fait le point sur l’effet bénéfique des nitrates alimentaires à l’égard de l’obésité.

En réalité, il se contente de reprendre des notions déjà formulées dans un précédent article [Roberts, L.D. et al., 2014. Cf. rubrique du 6 avril 2015].

▪ Auparavant, cependant, dans son introduction, il explique ce qu’il convient, à son avis, de penser du grief carcinologique longtemps formulé à l’encontre des nitrates alimentaires.

D’abord considéré comme biologiquement inactif, l’ion nitrate a été accusé d’être nocif pour la santé. En raison de la formation in vivo de N-nitrosamines, on a suggéré que les nitrates alimentaires pouvaient être cancérigènes. Toutefois, de très nombreuses études, notamment épidémiologiques, ont, par la suite, été incapables de montrer un quelconque lien entre une augmentation de consommation de nitrates et une augmentation du risque de cancer. L’Organisation Mondiale de la Santé [OMS] l’a elle-même reconnu [Originally considered to be biologically inactive, nitrate (and indeed nitrite) were later thought to be detrimental to human health. It was suggested that dietary nitrate may contribute to the risk of cancer development through the formation of the carcinogenic N-nitrosamines in vivo. However, mounting epidemiological and mechanistic studies have been unable to link increased dietary nitrate with an elevated risk of cancer. A World Health Organization Committee on Food Additives has since determined there was no evidence of nitrate-induced carcinogenicity].

▪ Les nitrates alimentaires favorisent le brunissement du tisssu adipeux blanc par l’intermédiaire de la voie métabolique Nitrate-Nitrite-NO, au sein de laquelle intervient l’action enzymatique de la xanthine oxydoréductase [[…] nitrate promoted the «browning» of white adipose tissue via the xanthine oxidoreductase catalysed reductive nitrate-nitrite-nitric oxide pathway].

L’expression dans le tissu adipeux blanc des gènes associés à son brunissement, sous l’effet des nitrates alimentaires, est augmentée en cas d’hypoxie [Interestingly, it was observed that nitrate-stimulated brown adipose-associated gene expression in white adipose tissue was augmented in hypoxia].

Ces notions suggèrent:

- que la protection exercée à l’égard du syndrome métabolique par la consommation de légumes est, en partie, due à l’action des nitrates alimentaires sur le tissu adipeux blanc,

- et qu’étant pourvus de propriétés vasodilatatrices, les nitrates alimentaires et l’oxyde nitrique jouent aussi un rôle dans la réponse adaptative du tissu adipeux à l’égard de l’hypoxie.

[These findings not only suggest that protection from metabolic disease offered by vegetable consumption may, in part, be mediated through the effects of nitrate on white adipose tissue, but also, since hypoxia is a serious co-morbidity affecting adipose tissue in obese individuals, that nitrate may be effective in promoting the browning of adipose tissue to improve metabolic fitness].

Selon l’auteur britannique, les nitrates alimentaires pourraient, de ce fait, jouer un rôle thérapeutique à l’égard de l’obésité et du diabète [Therefore nitrate may provide an important therapy for the treatment of obesity and diabetes].

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Nitrate: la communauté scientifique prise deux fois à contre-pied

Lundberg, J.O., Gladwin, M.T. and Weitzberg, E. (2015) Strategies to increase nitric oxide signalling in cardiovascular disease. Nature Reviews Drug Discovery 14, 623-641

(voir l'abstract ici)

Ecrit par trois sommités scientifiques en la matière [Karolika Institute, Stockholm, Suède; Université de Pittsburgh, Pennsylvanie, USA] et consacré à la place de l’oxyde nitrique NO en physiologie et thérapeutique cardiovasculaires, l’article est réellement excellent.

Son plan est le suivant:

___________________________________________________________________________

1 La génération de NO

- Les NO synthases

- La voie métabolique Nitrate-Nitrite-NO

2 La signalisation physiologique du NO

3 La signalisation paracrine et endocrine du NO

4 Etat redox et résistance au NO

5 Protection cardiovasculaire apportée par le NO

6 Manières d’augmenter la signalisation du NO au cours des maladies cardiovasculaires

- Apport exogène de NO

- Inhalation de NO

- Médicaments hybrides

- Nitrite inorganique

- Nitrate inorganique

- Acides gras nitratés

- Augmentation de la synthèse endogène de NO

- L-arginine

- L-citrulline

- Tétrahydrobioptérine [BH4]

- Inhibition de l’arginase

- Inhibition des inhibiteurs des NO synthases

- Autres médicaments qui activent la NO synthase endothéliale [eNOS]

- Statines

- Corticostéroïdes

- Antagonistes de β-adrénocepteurs de seconde génération

- Prévention de la décomposition du NO

- Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et bloqueurs du récepteur AT1

- La famille des NOX

- Stimulation des voies métaboliques

- Inhibiteurs de la phosphodiestérase [PDE]

- Stimulateurs et activateurs de la guanylyl cyclase

- Augmentation des taux circulants d’oxyde nitrique provoquée par les régimes et l’exercice

- Polyphénols

- Ethanol

- Exercice

7 Résumé et perspectives d’avenir

___________________________________________________________________________

Il mériterait d’être lu dans sa totalité. Notre rubrique se contentera de rapporter les développements consacrés aux ions nitrate NO3-.

Les nitrates inorganiques NO3- sont présents chaque jour dans notre nourriture. Leur concentration est importante dans les légumes verts, la betterave et d’autres végétaux.

Le point de vue de la communauté scientifique à l’égard des ions nitrate NO3- est passé par trois phases successives:

1) Au cours des années 1970, on posa d’abord en postulat que les nitrates alimentaires étaient susceptibles de favoriser l’apparition de cancers, vu leur transformation métabolique en nitrosamines. Mais plus de 40 ans de recherche extensive n’ont pas permis de confirmer qu’il existait, chez l’homme, un quelconque lien entre les nitrates alimentaires et les cancers [In the 1970s, it was postulated that dietary nitrate would be carcinogenic owing to in vivo metabolism resulting in the formation of nitrosamines, a versatile class of carcinogens. However, despite extensive research over more than 40 years attempting to establish a link between dietary nitrate and cancer in humans, there is still no convincing evidence for this].

2) Au cours des années 1980, la façon de considérer les ions nitrate NO3- se modifia. La découverte de la voie métabolique L-arginine-NO apportait, en effet, la notion que les nitrates pouvaient être l’objet d’une synthèse endogène, après oxydation de l’oxyde nitrique NO. Mais comme on les pensait dépourvus de toute activité biologique, les nitrates NO3- et les nitrites NO2- furent alors conçus uniquement comme des marqueurs utiles de la formation de NO [In the 1980s, with the discovery of the L-arginine-nitric oxide (NO) pathway, interest in nitrate shifted, as it was found to be formed endogenously following NO oxidation. Nitrate and nitrite became useful markers of NO formation, but they were thought to have no bioactivity whatsoever].

3) Au cours des années 1990, la découverte d’une autre voie métabolique faite d’une réduction des nitrates en nitrites suivie d’une réduction des nitrites en NO fut une nouvelle surprise. Les équipes de recherche voulurent alors savoir si les nitrates alimentaires pouvaient avoir des effets «NO-like». Et effectivement, les études l’ont maintenant bien établi, un apport alimentaire en nitrates, tel qu’un régime normal en fournit, exerce de nombreux effets bénéfiques cardiovasculaires: par exemple une réduction de la tension artérielle, une augmentation de l’efficacité mitochondriale, une inhibition de l’agrégation plaquettaire, une amélioration de la fonction endothéliale et une mobilisation de cellules angiogéniques circulantes [Surprisingly, in the 1990s, a reverse pathway was discovered, in which nitrate was serially reduced in vivo to nitrite and finally back to NO. This triggered interest in studying whether dietary nitrate could have NO-like effects. Indeed, it has now been convincingly shown that nitrate, in amounts readily achievable in individuals with a normal diet, has multiple effects on the cardiovascular system, including a reduction in blood pressure, an increase in mitochondrial efficiency, inhibition of platelet aggregation, improvements in endothelial function and mobilization of circulating angiogenic cells].

Récemment, en 2015, une étude clinique de phase II a montré que, chez les patients hypertendus comme chez les sujets dont la tension artérielle est normale, un apport de nitrate sous forme de 250 ml par jour de jus de betterave fait baisser la tension artérielle systolique en moyenne de 8 mmHg, l’effet se prolongeant pendant les 4 semaines de l’expérience [Cf. rubrique du 1er février 2015].

Si toutes les études continuent à confirmer ainsi le rôle majeur des ions nitrates NO3-, le point de vue de nos contemporains le voyant comme un composant indésirable de l’alimentation est destiné à être, à la fin, abandonné. Il conviendra, au contraire, de préconiser à l’avenir une plus forte consommation d’aliments riches en nitrate [If nitrate turns out to be a major contributor, the current view of nitrate being an unwanted component of our diet will change and a richer intake of those specific food items that are naturally high in this anion may be advocated].

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Apports alimentaires en nitrate en cas d’altération de la flore intestinale

Rocha, B., Correia, M., Barbosa R. and Laranjinha, J. (2014) A dietary-driven redox modulation of gut microbiome-host interactions: the rescue of epithelial barrier and mucus production during dysbiosis by dietary nitrate. Free Radical Biology and Medicine 75, S36-S37

(voir le texte entier de l'abstract ici)

Les auteurs portugais [Université de Coimbra] présentent, dans un court abstract, les résultats d’une étude expérimentale menée chez le rat Wistar.

En fonction des traitements et des apports alimentaires qui leur sont réservés, les auteurs distinguent 4 lots de rats. Pendant 7 jours à la nourriture ordinaire, ils leur ajoutent:

- 1) soit de l’eau,

- 2) soit un cocktail antibiotique, contenant de la néomycine, de la bacitracine, de l’imipénem (TienamR),

- 3) soit à la fois le cocktail antibiotique et 620 mg de nitrate NO3- sous forme de nitrate de sodium NaNO3,

- 4) soit encore le sodium de nitrate NaNO3 seul.

Chaque jour, les animaux sont pesés. A la fin du septième jour, ils sont finalement anesthésiés et sacrifiés.

Les caecums sont collectés et pesés. Les estomacs étant isolés; les auteurs y effectuent, par western blot et immunofluorescence, des analyses des expressions:

- de protéines transmembranaires telles l’occludine et la claudine-5,

- de la zona occludens 1 (ZO1),

- et d’enzymes telles la NO synthase inductible (iNOS) et la myélopéroxydase (MPO).

Le traitement antibiotique provoque une altération de la flore bactérienne intestinale, nommée encore «dysbiose».

L’adjonction alimentaire de 620 mg de nitrate NO3-:

- prévient la perte de poids associée aux modifications de la flore intestinale [Nitrate prevented body weight loss under dysbiosis].

- diminue la quantité de matière fécale présente dans le caecum [Ceca from animals with altered gut flora contained more fecal material than the ones from animals treated with nitrate under the same circumstances (18.5 vs 14.7 mg, p<0.05)].

- ré-augmente l’expression de l’occludine, diminuée par le cocktail antibiotique [Dysbiosis reduced occludin expression but supplementation with nitrate recovered this protein to control levels (p<0.05)], sans, par contre, avoir d’effet sur celles de la zona occludens 1 et de la claudine-5 [No significant differences were observed for ZO-1 or claudin-5].

- diminue les hyperexpressions de la NO synthase inductible et de la myélopéroxydase accompagnant la «dysbiose» [Nitrate prevented MPO (115 vs 61, p < 0.05) and iNOS (280 vs 57, p < 0.05) overexpression under dysbiosis suggesting the prevention of an over stimulated inflammatory status in the gut].

Au vu de ces résultats, les auteurs portugais envisagent, à titre d’hypothèse, que des apports alimentaires en nitrate soient en mesure, en cas d’altération de la flore intestinale («dysbiose»), d’exercer des effets favorables sur l’intégrité épithéliale gastrique et sur la production du mucus [This data suggests that dietary nitrate may ensure gastric epithelial integrity and mucus production during dysbiosis].

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Nitrate alimentaire et marche en milieu désertique

Kuennen, M., Jansen, L., Gillum, T., Granados, J., Castillo, W., Nabiyar, A. and Christmas, K. (2015) Dietary nitrate reduces The O2 cost of desert marching but elevates the rise in core temperature. European Journal of Applied Physiology 115, 2557-2569

(voir l'abstract ici)

Ce travail original vient de l’Université de High Point [Caroline du Nord, USA].

On sait que, lorsque l’effort programmé est effectué à température ordinaire, une supplémentation alimentaire en nitrate NO3- réduit la consommation en oxygène VO2. On ignore cependant ce qu’il advient exactement si l’effort est effectué dans des conditions de chaleur extrême.

Les auteurs américains se demandent si une supplémentation alimentaire en nitrate serait éventuellement susceptible de réduire le risque de coup de chaleur chez les militaires lorsqu’ils sont amenés à évoluer et combattre en milieu désertique [If this effect were retained it could reduce heatstroke risk in military personnel that are deployed for desert combat].

9 hommes jeunes, âgés en moyenne de 24 ans, participent à l’expérience. Ils portent une tenue de combat, comprenant un uniforme, des chaussures montantes, un gilet pare-balles de 8 kg, une combinaison NBC [Nucléaire, Biologique, Chimique]. En outre, ils sont chargés d’un sac à dos de 16 kg.

Les sujets ingèrent pendant 6 jours:

- soit 2 flacons par jour de 70 ml de jus de betterave concentré, apportant 520 mg de nitrate NO3- j-1.

- soit 2 flacons par jour de 70 ml de jus de betterave déplété en nitrate, n’apportant que 0.3 mg de nitrate NO3- j-1.

Après une marche de familiarisation à température ambiante modérée, on leur demande le 6ème jour, ainsi équipés, d’effectuer deux marches de 45 minutes en condition désertique simulée. La température ambiante est de 41°C, le degré hygrométrique de 20%. Les sujets marchent sur tapis roulant à une vitesse de 4.83 km h-1 avec une pente montante de 1.5%.

Les auteurs constatent qu’en cas de supplémentation alimentaire en nitrate NO3-, la consommation en oxygène VO2 se trouve réduite. A la fin des 45 minutes d’exercice, la consommation d’oxygène VO2 est ainsi, en moyenne, de 1962 ml mn-1 en cas de supplémentation en nitrate, versus 2069 ml mn-1 en cas de supplémentation sans nitrate.

Par contre, d’une manière qui surprend, la température centrale est trouvée plus élevée chez les sujets ayant reçu la supplémentation en nitrate. La différence par rapport aux témoins est d’environ 11 % [We were surprised to find that despite exhibiting a ~6% reduction in the O2 cost of constant workload treadmill exercise, subjects actually experienced a ~11% greater hyperthermia development].

Dans ces conditions désertiques simulées, la raison de l’élévation de la température corporelle en cas de supplémentation en nitrate n’apparaît pas clairement. A titre purement spéculatif, les auteurs envisagent une éventuelle redistribution sanguine de la peau vers les muscles squelettiques [Therefore we speculate that based on elimination of other possibilities, blood redistribution from skin to skeletal muscle may have contributed to impaired heat exchange].

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