Nitrate et cardiotoxicité de la doxorubicine

Posted on 8 juin 2012 by admin

Xi, L., Zhu, S.-G., Das, A., Chen, Q., Durrant, D., Hobbs, D.C., Lesnefsky, E.J. and Kukreja, R. C. (2012) Dietary inorganic nitrate alleviates doxorubicin cardiotoxicity: Mechanisms and implications. Nitric Oxide 26, 274-284

(voir l'abstract ici)

Les travaux de cette équipe, [Division of Cardiology, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginie, USA], ont déjà été présentés dans la rubrique du 13 mai 2011. Chez la souris, les auteurs américains ont montré que, par l’intermédiaire d’une eau de boisson contenant 730 mg NO3- l-1 sous forme de nitrate de sodium, des apports alimentaires en nitrate [NO3-] pendant une durée de 7 jours diminuent la cardiotoxicité de la doxorubicine.

La dose utilisée chez la souris correspondrait chez l’homme à un apport quotidien de 14.6 mg NO3- kg-1, c’est-à-dire à un apport 4 fois supérieur à la Dose Journalière Admissible [DJA] de l’OMS, fixée, comme on sait, à 3.7 mg NO3- kg-1 j-1. Pour les auteurs, elle resterait cependant «hautement physiologique», dans la mesure où une assiette d’épinards crus suffit, pour sa part, à en apporter 926 mg [Therefore this nitrate dose is less than 400% of the WHO-ADI and highly physiological, considering only a cup of raw spinach contains 926 mg of nitrate].

Dans cette revue de synthèse, ils mettent l’effet détoxifiant de l’ion nitrate en perspective, rappelant les effets cardioprotecteurs des nitrates d’origine alimentaire [NOS-independent nitrate/nitrite/NO pathway for cardiovascular protection] et leurs effets bénéfiques sur la fonction mitochondriale [Nitrate supplementation preserves mitochondrial function]

Ils abordent aussi les griefs susceptibles d’être émis à l’encontre de cette supplémentation en nitrates chez un sujet déjà cancéreux. Ni le risque cancérigène (un risque cancérigène qui serait ainsi supplémentaire chez ces patients déjà cancéreux…), ni la méthémoglobinémie n’emportent la conviction.

L’hypothèse d’un risque cancérigène lié aux nitrates est, apparemment, à l’origine de limites restrictives alimentaires dans de nombreux pays. Pourtant, alors qu’elles sont nombreuses, les études effectuées chez l’animal et chez l’homme ne sont nullement venus la confirmer [This concept resulted in the imposed strict limits on nitrate as a food additive in many countries. To the contrary, a number of studies in animals and humans did not support the hypothesis that nitrate is carcinogenic].

Le risque méthémoglobinémique, chez le nourrisson, mérite aussi d’être réévalué ou reconsidéré, à la lumière des données bactériologiques [However, re-evaluation of the original studies in 1940s indicates that cases of methemoglobinemia always occurred when wells were contaminated with human or animal excrement […]. Methemoglobinemia resulted from the presence of bacteria in the well water rather than nitrate per se].

Un troisième grief, assez particulier, pourrait aussi être envisagé chez le patient cancéreux traité par la doxorubicine. A haute dose, l’agent antinéoplasique déclenche une hypotension chez 20% des patients. L’ion nitrate est également connu pour avoir, lui-même, un effet vasodilatateur et hypotensif. En théorie, l’ion nitrate pourrait ainsi aggraver l’hypotension induite par la doxorubicine [Its use may theorically worsen DOX-induced hypotension]. En réalité, il semble que ce ne soit pas le cas. Dans l’étude qu’ils ont effectuée à ce sujet, les auteurs ont observé une tension artérielle moyenne de 65 mm Hg chez les souris soumises à la doxorubicine seule, de 80 mm Hg chez les souris soumises à la fois à la doxorubicine et à la supplémentation en nitrate.

Lorsqu’en ce domaine viendra l’heure des études chez l’homme, il conviendra néanmoins d’être prudent chez les patients que l’agent antinéoplasique aura déjà rendus hypotendus [Nevertheless, a great caution or contraindication should be applied when administering nitrate to the subgroup of patients with preexisting severe hypotension].

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Oxydes d’azote et tractus gastro-intestinal

Posted on 5 juin 2012 by admin

Lundberg, J.O. and Weitzberg, E. (2012) Biology of nitrogen oxides in the gastrointestinal tract. Gut. 10.1136/gutjnl-2011-301649

(voir l'abstract ici)

Professeurs au Département de Physiologie et de Pharmacologie du Karolinska Institute [Stockholm, Suède], les auteurs présentent un article de synthèse consacré à la biologie des oxydes d’azote, notamment des nitrates. Ils mettent l’accent sur le rôle du tractus gastro-intestinal.

Le rôle du tractus gastro-intestinal est «majeur» et «central» [The gastro-intestinal (GI) tract is a major site of reactive nitrogen species formation and, in fact, this organ system is absolutely central to certain aspects of the chemical biology and physiology of these compounds].

Le plan de l’article est le suivant: -1- Introduction -2- Nitrosamines et cancer a) mécanismes de la formation intragastrique de nitrosamines b) absence de relation entre nitrate et cancer chez l’homme -3- Voie de la L-arginine-NO synthase a) synthèse de NO b) localisations des NO synthases et action dans le tractus gastro-intestinal (motilité intestinale, production de mucus et sécrétion intestinale, rôle du NO lors de l’inflammation intestinale) -4- Voie Nitrate-Nitrite-NO a) génération intragastrique de NO b) génération intragastrique d’autres oxydes d’azote (produits de nitrosation, produits de nitratation) c) génération de NO par les bactéries intestinales d) effets systémiques des nitrites générés dans l’intestin -5- Aspects nutritionnels -6- Conséquences thérapeutiques -7- Résumé et perspectives d’avenir.

Le deuxième chapitre consacré aux nitrates et au cancer se termine sans ambiguïté. Un grand nombre d’études épidémiologiques ont porté sur le sujet. Aucun lien n’apparaît entre nitrates alimentaires et cancer [A great number of epidemiological and clinical studies have attempted to clarify the link between dietary nitrate and nitrite and cancer in humans. […] It is clear that no consistent relationship appears between nitrate and nitrite exposure and the risk of cancer and other adverse health consequences]. En 2003 le Comité d’experts sur les Additifs Alimentaires de l’OMS et de la FAO [JECFA], en 2008 l’Autorité européenne de sécurité des aliments [EFSA] l’ont affirmé. D’ailleurs, la consommation de légumes, connue pour apporter à l’homme 80 % de ses nitrates alimentaires, l’est également pour être associée à une réduction du risque cancérigène [Is noteworthy that vegetables are the major source of dietary nitrate in humans (~ 80 %) and this food group has actually been associated with a reduced risk of cancer].

Quelques précisions sur la biologie de l’oxyde nitrique NO sont apportées. Ainsi beaucoup d’effets liés au NO, telles la vasodilatation, la neurotransmission, la biogénèse mitochondriale, l’angiogenèse, sont consécutifs à une fixation de ce radical sur le groupe hème de la guanylyl cyclase soluble et à l’augmentation du taux intracellulaire de guanosine phosphate cyclique (cGMP) qui en résulte [Many of is effets are propagated via binding to the haem group of soluble guanylyl cyclase which in turn increases the cellular levels of cyclic guanosine phosphate (cGMP), leading to a wide variety of secondary effects, including vasodilatation, nerve signalling, mitochondrial biogenesis, angiogenesis and many more]. La NO synthase neuronale et la NO synthase endothéliale ne sont pas propres au neurone et à l’endothélium. La NO synthase neuronale peut aussi être observée dans les muscles, squelettiques et lisses, les polynucléaires neutrophiles, les îlots du pancréas, l’épithélium de ses canaux excréteurs. La NO synthase endothéliale peut aussi être observée dans les muscles lisses et les neurones. Quant à la NO synthase inductible, elle est présente, lors du processus inflammatoire, dans les neurones, l’endothélium et d’autres types cellulaires.

En condition locale d’hypoxie, la réduction de l’ion nitrite NO2- en oxyde nitrique NO est fortement augmentée, alors que, dans la même condition, la formation de NO par la NO synthase devient non fonctionnelle. Il convient donc de considérer la voie métabolique Nitrate-Nitrite-NO comme un intéressant système de réserve, destiné à assurer la formation nécessaire en NO en cas de disponibilité défaillante en oxygène [Interestingly, without exception, nitrite reduction to NO is greatly accelerated under hypoxic conditions – that is, a situation when NO formation by the oxygen-dependent NO synthases may be dysfonctional. Thus, the nitrite-NO pathway can be viewed as a reserve system to ensure NO formation when oxygen availability is low].

Un régime riche en légumes constitue ainsi un moyen naturel d’alimenter activement la voie métabolique Nitrate-Nitrite-NO et de produire du NO. Il est ironique de constater que l’ion nitrate – le seul composant naturel des légumes qui, jusqu’à présent, ait été accusé d’être dangereux pour la santé – se révèle être finalement un médiateur tout à fait possible de leurs effets cardioprotecteurs [It is indeed ironic that nitrate – the only component of vegetables with a proposed harmful effect – is now emerging as a possible mediator of the cardioprotection afforded by this food group].

A la toute fin de l’article, les auteurs recourent à nouveau au terme «ironic». Il serait ironique, concluent-ils, que la crainte ancienne et répandue à l’encontre des nitrates et des nitrites, ces ions que certains présentent encore, par habitude, comme des menaces pour la santé, soit remplacée, dans un réel élan d’enthousiasme, par l’émergence de nouvelles recommandations alimentaires et de nouvelles perspectives thérapeutiques [It would indeed be ironic if the longlasting and widespread fear of nitrate and nitrite as threats to human health was replaced by enthusiasm and the emergence of novel dietary recommendations and therapeutic opportunities].

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Brossage de dents au triclosan et nitrites salivaires

Posted on 1 juin 2012 by admin

Bondonno, C.P., Croft, K.D., Puddey, I.B., Considine, M.J., Yang, X., Ward, N.C. and Hodgson, J.M. (2012) Nitrate causes a dose-dependent augmentation of nitric oxide status in healthy women. Food and Function 3, 522-527

(voir l'abstract ici)

En 1996, une équipe hollandaise signalait que le recours aux bains de bouche antibactériens à la chlorhexidine a pour effet d’inhiber la conversion intrabuccale des nitrates NO3- en nitrites NO2-. Une charge orale de 235 mg de NO3- fait monter, vers la soixantième minute, le taux salivaire en nitrite jusqu’à 40 mg NO2- l-1, mais si la même charge en nitrate est précédée d’un bain de bouche à la chlorhexidine à 0.2%, la teneur salivaire en nitrite reste inchangée, aux alentours de 1 mg NO2- l-1.

Observé avec la chlorhexidine, cet effet ne semble cependant pas commun à tous les antibactériens. Avant la même charge nitratée, l’utilisation d’un bain de bouche contenant 0.03% d’un antibactérien comme le triclosan [2, 4, 4’-trichloro-2’-hydroxydiphenyl ether], ou celle encore d’un dentifrice contenant les deux agents antibactériens que sont le triclosan à 0.3% et le citrate de zinc à 0.75%, apparaissent dénuées, l’une et l’autre, d’une action inhibitrice sur la conversion intrabuccale des nitrates en nitrites [van Maanen et coll., 1996].

Dans ce nouveau travail, les auteurs australiens [Perth, Australie Occidentale] étudient les répercussions que des doses orales croissantes en nitrate de sodium exercent, chez 16 femmes adultes (âge moyen: 52 ans) en bonne santé, sur les teneurs plasmatiques et sur les teneurs salivaires en nitrate NO3- et en nitrite NO2-. Ils cherchent aussi à savoir si l’usage d’un dentifrice contenant 3% de triclosan modifie ou non les résultats.

Deux heures et demie [150 min.] après des charges orales de 0, 100, 200 et 400 mg de NO3-, les concentrations plasmatiques respectives en nitrate NO3- sont, en moyenne, de 1.5, 4.6, 6.8 et 10.8 mg NO3- l-1.

Deux heures et demie [150 min.] après des charges orales de 0, 100, 200 et 400 mg de NO3-, les concentrations plasmatiques respectives en nitrite NO2- sont, en moyenne, de 2.8, 3.7, 6.0 et 10.8 μg NO2- l-1.

Deux heures [120 min.] après des charges orales de 0, 100, 200 et 400 mg de NO3-, les concentrations salivaires respectives en nitrate NO3- sont, en moyenne, de 12.4, 17.0, 20.1 et 37.2 mg NO3- l-1.

Deux heures [120 min.] après des charges orales de 0, 100, 200 et 400 mg de NO3-, les concentrations salivaires respectives en nitrite NO2- sont, en moyenne, de 2.3, 4.6, 6.0 et 10.3 mg NO2- l-1.

Les auteurs observent ainsi un lien statistique linéaire entre les apports oraux en nitrate et les teneurs salivaires en nitrite [Our study has demonstrated that increasing nitrate intake results in a dose-related increase in nitrate reduction in the mouth]. L’activité bactérienne nitrato-réductrice ne faiblit pas, même lors de fortes concentrations salivaires en nitrate [This indicates that nitrate reductase activity is not saturated within this range of intakes].

Il leur paraît donc vraisemblable que, chez l’homme, l’augmentation des apports en nitrate soit suivie d’effets bénéfiques en proportion des doses ingérées [These data are consistent with the suggestion that increases in nitrate intake would produce dose-related improvements in physiological outcomes].

Leur étude portant sur l’effet du triclosan confirme, par ailleurs, les données recueillies seize années plus tôt par l’équipe hollandaise. Après une charge orale de 400 mg de NO3- et un brossage de dents pendant 3 minutes avec une pâte contenant 0.3% de triclosan, les teneurs plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2-, vérifiées à la cent cinquantième minute, comme les teneurs salivaires en nitrate NO3- et en nitrite NO2-, vérifiées à la cent vingtième minute, restent identiques à ce qu’elles sont après la charge orale de 400 mg de NO3- sans triclosan.

Commentaire du blog

Notons une différence entre les précédents résultats de van Maanen et coll. (1996) et ceux que présentent cette année Bondonno et coll. (2012).

Dans la première étude, en effet, 60 minutes après une charge orale de 235 mg de NO3-, la concentration salivaire en nitrite est évaluée à 40 mg NO2- l-1. Dans l’étude que viennent de publier les auteurs australiens, 120 minutes après une charge orale de 400 mg de NO3-, la même concentration salivaire en nitrite n’est évaluée qu’à 10.3 mg NO2- l-1.

Cette discordance ne semble pas à mettre sur le compte de délais différents; après charge nitratée, les concentrations salivaires en nitrite ont l’habitude de faire preuve de stabilité entre la première et la deuxième heures [Wagner et coll., 1983; Korboyer et coll., 1995; Mowat et coll., 1999].

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Nitrates alimentaires et cellules angiogéniques circulantes

Posted on 28 mai 2012 by admin

Heiss, C., Meyer, C., Totzeck, M., Hendgen-Cotta, U.B., Heinen, Y., Luedike, P., Keymel, S., Ayoub, N., Lundberg, J.O., Weitzberg, E., Kelm, M. and Rassaf, T. (2012) Dietary inorganic nitrate mobilizes circulating angiogenic cells. Free Radical Biology and Medicine 52, 1767-1772

(voir l'abstract ici)

Les travaux de Rehman et coll. (2003) ont montré l’existence, dans le courant circulatoire, de «progéniteurs endothéliaux» [«endothelial progenitor cells»]. Provenant de la moelle osseuse, ces cellules dérivent des monocytes et macrophages et ont pour propriété de sécréter des facteurs de croissance angiogénique. Appelées aussi «cellules angiogéniques circulantes» [«circulating angiogenic cells» (CACs)], elles peuvent être mobilisées sur des sites d’ischémie et compléter l’angiogénèse assurée par l’endothélium.

En cas d’altération endothéliale d’origine ischémique, ces cellules aident donc à la réparation et à l’entretien vasculaires [CACs have the ability to home to sites of ischemic damage and endothelial injury, where they can promote angiogenesis and endothelial repair].

Un facteur de risque cardiovasculaire comme le tabagisme réduit le nombre et l’activité des cellules angiogéniques circulantes. A l’inverse, l’arrêt de l’intoxication tabagique, ou encore la pratique d’exercices physiques et un traitement par statine, contribuent à favoriser la réparation endothéliale, par l’intermédiaire de la mobilisation de ces cellules [Primary and secondary preventive lifestyle interventions, including smoking cessation and exercise training, as well as statine therapy, have been shown to enhance endogenous endothelial repair mechanisms involving CAC mobilization]. D’ailleurs, chez le patient atteint de maladie coronarienne, un faible nombre de cellules angiogéniques circulantes constitue un facteur prédictif de complications cardiovasculaires.

Une équipe germano-suédoise [Université de Düsseldorf; Karolinska Institute de Stockholm] détermine par cytométrie de flux le nombre de cellules angiogéniques circulantes CD34+/KDR+ et CD133+/KDR+ chez 10 volontaires, sains et non-fumeurs. La mesure est faite avant toute ingestion. Elle est répétée 1 heure, 2 heures, 3 heures et 4 heures, soit après ingestion de placebo (sous forme d’eau seule), soit après ingestion de 9.3 mg NO3- kg de poids-1, c’est-à-dire de 650 mg NO3- pour un sujet de 70 kg (sous forme de nitrate de sodium).

Notons d’abord qu’évaluée à 0.8 mg NO3- l-1 avant toute ingestion, la teneur plasmatique moyenne en nitrate NO3- s’élève après l’ingestion nitratée, pour atteindre un maximum de 16.2 mg NO3- l-1 à la première heure. De même, évaluée à 1.01 μg NO2- l-1 avant toute ingestion, la teneur plasmatique moyenne en nitrite NO2- s’élève après l’ingestion nitratée, pour atteindre un maximum de 5.3 μg NO2- l-1 à la deuxième heure.

Avant toute ingestion, les pourcentages des cellules angiogéniques CD34+/KDR+ et CD133+/KDR+ au sein des cellules circulantes sont évalués, en moyenne et respectivement, à 0.042 et 0.008%. L’ingestion de placebo n’a pas sur ces chiffres de retentissement significatif. Par contre, une heure après l’ingestion nitratée, les mêmes pourcentages sont évalués, en moyenne et respectivement, à 0.071 et 0.015%. Ils ont donc augmenté de 70%. A la deuxième heure, les modifications persistent. A la quatrième heure, les nombres des cellules angiogéniques circulantes sont redevenus identiques aux nombres de départ.

Une étude complémentaire effectuée chez la souris et utilisant un «chélateur» du NO [NO scavenger] (le 2-(4-carboxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethylimidazoline-1-oxyl-3-oxide, ou cPTIO), permet de reconnaître que la mobilisation de cellules angiogéniques circulantes déclenchée par l’ingestion de nitrate NO3- fait, en réalité, intervenir la circulation entérosalivaire des nitrates, la formation de nitrites salivaires, puis la libération d’oxyde nitrique NO. Le radical NO agit, tout particulièrement, dans la moelle osseuse, site hypoxique, où il favorise la libération dans la circulation sanguine des «cellules angiogéniques» [CACs] [Oral nitrate ingestion leads to an increase in circulating nitrite concentration which in turn can be converted to NO at hypoxic sites, e.g., the bone marrow].

Cet effet des nitrates alimentaires sur le nombre de cellules angiogéniques circulantes est potentiellement bénéfique [potentially beneficial]. Il vient s’ajouter aux autres effets bénéfiques cardiovasculaires précédemment décrits [The effects of inorganic nitrate on circulating CACs […] add to previously described cardiovascular effects of this anion].

Pour permettre une meilleure régénération endothéliale après lésion aiguë de l’endothélium, dans les suites d’une angioplastie par exemple, on pourrait imaginer qu’à l’avenir les stratégies thérapeutiques proposées comportent désormais, à titre adjuvant, des charges nitratées alimentaires [A dietary nitrate intervention may be an interesting way of facilitating endothelial regeneration as an adjuvant therapy in situations when acute endothelial injury occurs, e.g., after angioplasty].

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Ion nitrite et fonction œsogastrique

Posted on 23 mai 2012 by admin

Seenan, J.P., Wirz, A.A., Robertson, E.V., Clarke, A.T., Manning, J.J., Kelman, A.W., Gillen, G., Ballantyne, S., Derakhshan, M.H. and McColl, K.E.L. (2012) Effect of nitrite delivered in saliva on postprandial gastro-esophageal function. Scandinavian Journal of Gastroenterology 47, 387-396

(voir l'abstract ici)

Dans les pays développés, la maladie du reflux gastro-œsophagien, à l’origine de douleurs épigastriques et rétrosternales, affecte quelque 15 % de la population. Il arrive, en outre, qu’elle donne lieu à certains symptômes ORL et pulmonaires, à une métaplasie intestinale de l'œsophage dénommée œsophage de Barrett, voire même, rarement, au développement d’un adénocarcinome œsophagien.

Au cours de cette affection, plusieurs fonctions physiologiques neuromusculaires de la jonction œsogastrique sont altérées. On constate une baisse du tonus du sphincter inférieur de l'œsophage, avec augmentation de fréquence de ses relaxations spontanées, ainsi qu’une baisse de la clairance œsophagienne.

Ces fonctions physiologiques semblent influencées par l’oxyde nitrique NO. Des inhibiteurs de la phosphodiestérase comme le sildénafil [ViagraR], connus pour augmenter l’activité biologique de l’oxyde nitrique libéré, provoquent de nettes baisses du tonus du sphincter inférieur de l’œsophage et de la clearance œsophagienne.

Or, comme l’a montré cette équipe écossaise [Glasgow], il se trouve qu’après déglutition de la salive c’est dans la lumière de la partie haute de l’estomac que l’on constate les plus hautes concentrations d’oxyde nitrique enregistrables dans l’organisme [The highest concentration of nitric oxide recorded in the body occurs within the lumen of the proximal stomach].

Les auteurs se proposent donc de vérifier si des variations de la concentration salivaire en nitrite NO2- influent ou non sur la fonction physiologique post-prandiale oesogastrique.

Chez 20 adultes sains, ils étudient la fonction œsogastrique quatre jours de suite, après prise d’un repas standard, et, chaque jour, après modification de la concentration salivaire en nitrite sous l’effet d’une perfusion orale de nitrite de potassium.

Les concentrations des solutions de nitrite de potassium utilisées contiennent 0, 13, 92 ou 644 mg NO2- l-1. A la soixantième minute des perfusions orales, les concentrations moyennes salivaires en nitrite sont alors évaluées, respectivement, à 1.1, 3.7, 17.1 et 110.3 mg NO2- l-1.

Toutes les mesures effectuées dans le but d’évaluer la fonction œsogastrique, notamment la fréquence des relaxations spontanées et le tonus du sphincter, restent inchangées. [Esophageal acid exposure (primary outcome) was similar on each study day. Secondary outcomes, including number et duration of reflux events, rate of transient lower esophageal sphincter relaxations, lower esophageal sphincter pressure and rate of gastric emptying were also unaffected by variations in saliva nitrite concentration]. Même des concentrations salivaires en nitrite 10 fois supérieures à celles que font, par exemple, apparaître des ingestions d’une centaine de milligrammes de nitrate [NO3-] n’ont pas la capacité de retentir négativement sur la fonction œsogastrique. Elles ne favorisent pas le reflux gastro-œsophagien. 

Commentaire du blog

Le travail est intéressant. Comme le signalent les auteurs écossais, une équipe suédoise [Bove et coll.] a déjà montré en 2003 que des supplémentations orales en nitrate NO3- ne sont pas en mesure de provoquer des modifications significatives de la fonction œsogastrique. Dans l’étude suédoise, les concentrations salivaires en nitrite n’atteignaient pas, cependant, les hautes valeurs ici atteintes.

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NOx avant et après exercice physique

Posted on 19 mai 2012 by admin

Chirico, E.N., Martin, C., Faës, C., Féasson, L., Oyono-Enguéllé, S., Aufradet, E., Dubouchaud, H., Francina, A., Canet-Soulas, E., Thiriet, P., Messonnier, L. and Pialoux, V. (2012) Exercise training blunts oxidative stress in sickle cell trait carriers. Journal of Applied Physiology 112, 1445-1453

(voir l'abstract ici)

Cette étude française provient du Centre de Recherche et d’Innovation sur le Sport [CRIS] de l’Université Claude Bernard de Lyon 1 [Villeurbanne].

Les auteurs comparent 22 sujets témoins à 18 sujets porteurs du trait drépanocytaire. Tous sont des hommes jeunes (âge moyen: 23 ans), étudiants à l’Université de Yaoundé II [Soa, Cameroun].

Alors que les sujets témoins ne possèdent que l’hémoglobine normale, l’hémoglobine A, les porteurs du trait drépanocytaire, dont l’affection est hétérozygote et qui restent asymptomatiques, possèdent à la fois l’hémoglobine normale A et une hémoglobine anormale, l’hémoglobine S. Cette dernière ne diffère de l’hémoglobine A que par la substitution en position 6, sur la chaîne bêta de la globine, d’un acide glutamique par une valine. [Sickle cell disease is a hemoglobinopathy resulting from a single mutation in the β-globin chain gene, inducing the substitution of valine for glutamic acid at the sixth amino acid position].

Chacun des deux groupes est ensuite divisé en deux sous-groupes, en fonction de l’entraînement sportif. Sont considérés comme «non entraînés» les étudiants qui depuis deux ans ne s’adonnent pas à une activité physique régulière. Sont considérés, au contraire, comme «entraînés» les étudiants qui, depuis plusieurs années, s’adonnent à la pratique du football pendant plus de 8 heures par semaine.

 Ces étudiants doivent se livrer à un exercice progressif sur cyclo-ergomètre jusqu’à une intensité maximale. Le taux plasmatique en nitrate NO3- + nitrite NO2- [NOx] est vérifié avant l’exercice [Base] puis juste après [Tex]. Il est ensuite vérifié 1 heure, 2 heures et 24 heures plus tard [respectivement, T1h, T2h et T 24h].

 

- Chez les sujets contrôles non entraînés, lors de ces cinq contrôles, les teneurs moyennes en NOx sont respectivement de 20.5, 20.6, 20.9, 24.0 et 20.8 μmol l-1.

 

- Chez les sujets contrôles entraînés, lors de ces cinq contrôles, les teneurs moyennes en NOx sont respectivement de 22.0, 26.6, 18.5, 21.2 et 21.5 μmol l-1.

 

- Chez les sujets porteurs du trait drépanocytaire non entraînés, lors de ces cinq contrôles, les teneurs moyennes en NOx sont respectivement de 19.7, 14.6, 22.8, 36.1 et 20.5 μmol l-1.

 

- Chez les sujets porteurs du trait drépanocytaire entraînés, lors de ces cinq contrôles, les teneurs moyennes en NOx sont respectivement de 19.8, 28.8, 21.5, 19.7 et 19.9 μmol l-1.

 

De ces résultats, il ressort que le taux plasmatique de base en NOx ne diffère pas de façon significative entre les sujets contrôles et les sujets porteurs du trait drépanocytaire [No significant inter-group difference was observed in baseline NOx].

 

Chez les sujets non entraînés, la teneur en NOx n’apparaît pas augmentée à la fin de l’exercice [Tex], par comparaison avec la teneur de base [NOx remained unchanged in untrained subjects]. Par contre, chez les sujets entraînés, la teneur en NOx est significativement augmentée à la fin de l’exercice [Tex], par comparaison avec la teneur de base, quel que soit le statut hémoglobinique du sujet, qu’il soit ou non porteur du trait drépanocytaire [NOx was significantly higher in trained subjects, whatever their hemoglobin status, at Tex compared to baseline]. De ce fait, à la fin de l’exercice, la teneur plasmatique en NOx est trouvée plus élevée chez le sujet entraîné que chez le sujet non entraîné.

 

Par ailleurs, 2 heures après l’exercice [T2h] la teneur plasmatique en NOx des sujets à la fois porteurs du trait drépanocytaire et non entraînés est significativement plus élevée que celle des sujets des 3 autres sous-groupes [Moreover, NOx in the untrained sickle cell trait carriers [U-SCT] significantly increased at T2h compared to baseline and was signficantly higher than the 3 other groups].

 

Comme le reconnaissent les auteurs, ces résultats, plutôt disparates, ne permettent pas de conclusion évidente et formelle [This study does not allow us to make definitive conclusions about the direct causality between exercise training and […] NO improvements].

 

Commentaire du blog

 

On aimerait qu’à l’avenir d’autres travaux consacrés à l’évolution des teneurs plasmatiques en nitrate NO3-, nitrite NO2- et NOx avant et après exercice physique viennent s’ajouter à celui-ci, et apportent la clarification voulue.



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Nitrate, nitrite et encéphalomyélite auto-immune

Posted on 15 mai 2012 by admin

Ljubisavljevic, S., Stojanovic, I., Pavlovic, D., Milojkovic, M., Vojinovic, S., Sokolovic, D. and Stevanovic, I. (2012) Correlation of nitric oxide levels in the cerebellum and spinal cord of experimental autoimmune encephalomyelitis rats with clinical symptoms. Acta Neurobiologiae Experimentalis 72, 33-39

(voir l'abstract ici)

L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale [EAE] est souvent considérée comme un modèle intéressant d’étude pour la sclérose en plaques [SEP], cette affection, propre à l’homme, ayant sans doute, également, une origine auto-immune. On utilise ce modèle expérimental pour essayer de mieux comprendre la physiopathologie de l’affection humaine et tester de nouveaux traitements.

L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale [EAE] comporte une infiltration du système nerveux central par des lymphocytes et des cellules mononucléées, une hypertrophie microgliale et astrocytique et une démyélinisation, qui, conjointement, contribuent à l’expression clinique de l’affection [EAE is characterized by infiltration of the CNS by lymphocytes and mononuclear cells, microglial and astrocytic hypertrophy, and demyelination, which cumulatively contributes to clinical expression of the disease].

Ayant induit par injection sous-cutanée de protéine basique de myéline avec adjuvant complet de Freund des encéphalomyélites auto-immunes expérimentales chez des rates Sprague-Dawley âgées de 3 mois, les rates étant ensuite sacrifiées au 15ème jour, les auteurs serbes [Université de Nis et Académie Médicale Militaire de Belgrade] mesurent les taux de nitrate NO3- et de nitrite NO2- dans les homogénats des cervelets et des moelles épinières.

Au cours de l’encéphalopathie auto-immune expérimentale, par comparaison avec les animaux témoins, les concentrations en nitrate NO3- et nitrite NO2- du tissu cérébelleux et du tissu spinal sont augmentées de façon significative. Chez les rates témoins et celles qui présentent une encéphalopathie auto-immune expérimentale, les concentrations en nitrate NO3- et nitrite NO2- du tissu cérébelleux sont, en moyenne et respectivement, de 270 et 340 nmol/mg de protéine. Chez les rates témoins et celles qui présentent une encéphalopathie auto-immune expérimentale, les concentrations en nitrate NO3- et nitrite NO2- du tissu de moelle épinière sont, en moyenne et respectivement, de 470 et 800 nmol/mg de protéine.

Au cours de l’encéphalopathie auto-immune expérimentale, la production de NO dans les tissus cérébelleux et spinaux est ainsi accrue [Our results show increased NO production in all estimated CNS regions]. Elle semble se produire sous l’effet de la NO synthase inductible [NO (is) secreted by iNOS].

La question que se posent les auteurs est celle de savoir, si, dans l’affection expérimentale, la production accrue de NO enregistrée dans les tissus du système nerveux central exerce sur ces derniers un effet délétère, ou au contraire un effet favorable.

Ils ont tendance à considérer que l’action est plutôt délétère. Ils notent, en effet, que le traitement par l’aminoguanidine [AG], un inhibiteur de la NO synthase inductible [iNOS], des animaux atteints d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale contribue à la fois à diminuer les teneurs en nitrate NO3- et nitrite NO2- dans les tissus du cervelet et de la moelle épinière et à atténuer l’importance des atteintes cliniques.

Commentaire du blog

Le débat n’est pas clos. Comme le signalent eux-mêmes les auteurs, deux études, celle de Ruuls et coll. en 1996, celle de Brenner et coll. en 1997, ont montré le contraire, à savoir une aggravation et une prolongation de l’encéphalopathie auto-immune expérimentale sous l’effet de l’aminoguanidine [AG].

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Médicaments donneurs de NO

Posted on 11 mai 2012 by admin

Serafim, R.A.M., Primi, M.C., Trossini, G.H.G. and Ferreira, E.I. (2012) Nitric oxide: state of the art in drug design. Current Medicinal Chemistry 19, 386-405.

(voir l'abstract ici)

Depuis les importants travaux de Furchgott, Ignarro et Murad au cours des années 1970 et 1980, on connaît l’importance physiologique de l’oxyde nitrique NO; on sait qu’elle s’exerce dans les domaines les plus variés. Dans son état naturel et dans les conditions normales de pression et de température, le NO se présente sous forme gazeuse. Dans les organismes vivants, il agit toutefois sous forme dissoute, exception faite des poumons où il peut se trouver présent sous sa forme gazeuse [In its pure state, and under ambient temperature and pressure conditions, NO remains in gaseous form. However, within organisms it acts in the form of a dissolved non-electrolyte, except at the lung, where NO can also be found in its gaseous state].

Les auteurs brésiliens [Département de Pharmacie de l’Université de Sao Paulo] passent en revue toutes les molécules hybrides qui ont pu, jusqu’à présent, être étudiées dans l’espoir qu’à l’action de la molécule de base s’ajoute celle de l’oxyde nitrique NO, du moins lorsque ce NO qui lui est joint est destiné à s’en détacher.

Pourraient, par exemple, avoir un intérêt thérapeutique dans le domaine cardiovasculaire, le S-nitroso-captopril, les NO-sartans, un dérivé hybride dérivant de la prazocine, un autre dérivant de l’acide acétylsalicylique [le NCX-4016], les NO-statines.

Pourraient limiter le risque gastro-intestinal des anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], des molécules hybrides formées à partir de ces AINS, notamment la NONO-aspirine, la NONO-indométacine, le S-NO-diclofenac, le NO-ketoprofène, le NO-acétaminophène, le NO-rofecoxib et les dérivés NO-celecoxib.

Pourraient améliorer l’effet des antinéoplasiques, des molécules hybrides tels le S-nitro-N-acétyl-penicillamine ou le NO-acide glycyrrhétinique.

Les auteurs citent d’autres molécules hybrides pouvant éventuellement avoir un intérêt dans le traitement des affections virales, bactériennes, parasitaires ou dans celui de l’hypertension oculaire.

En fait, jusqu’à maintenant, les seuls médicaments donneurs de NO que l’on ait utilisé en pratique courante semblent être

- le trinitrate de glycérol [TrinitrineR], actif à l’encontre de la douleur coronarienne aiguë,

- le mononitrate d’isosorbide [MonicorR] et le dinitrate d’isosorbide [RisordanR], plus adaptés aux coronaropathies chroniques,

- enfin, le nitroprussiate de sodium [Nitriate®], réservé aux cas d’urgence hypertensive.

Pour les autres molécules, les travaux sont en cours. Les deux buts principaux de la recherche sont actuellement, d’une part, de trouver l’équilibre qui convient entre une libération adéquate d’oxyde nitrique NO et la persistance de l’activité de la molécule de base, d’autre part, de faire en sorte que la libération des principes actifs ait lieu aux sites appropriés [However, striking a balance between the release of therapeutic amounts of NO and maintaining the native drug activity, as well as the release selectivity at specific sites, still poses a challenge to researchers].

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L’ion nitrite comparé à Cendrillon

Posted on 7 mai 2012 by admin

Castiglione, N., Rinaldo, S., Giardina, G., Stelitano, V. and Cutruzzola, F., (2012) Nitrite and nitrite reductases: from molecular mechanisms to significance in human health and disease. Antioxidants and Redox Signaling 17, 684-716

(voir l'abstract ici)

Cet article de synthèse, qui  fait le point sur l’ion nitrite et les nitrite-réductases, est rédigé par des scientifiques italiens du Département de Biochimie de l’Université La Sapienza de Rome.

Agrémenté de 2 tableaux et de 13 figures, il s’appuie sur 382 références bibliographiques.

Dans l’introduction, de façon imagée, les auteurs qualifient l’ion nitrite de «molécule Cendrillon» [«Cinderella molecule»]. Chez l’eucaryote (c’est-à-dire l’organisme dont le noyau des cellules est séparé du cytoplasme par une membrane), on a longtemps cru, du moins durant de nombreuses années, que l’ion nitrite n’était qu’un produit final du métabolisme endogène de l’oxyde nitrique et qu’il était, de ce fait, dénué de toute importance physiologique. Depuis une dizaine d’années, l’on sait qu’en réalité, il en va tout autrement. L’ion nitrite est, lui-même, à l’origine de l’oxyde nitrique NO [In eukaryotes, […] for years nitrite has been considered physiologically irrelevant and a simple end product of endogenous NO metabolism; only in the last decade the relevance of nitrite as a source of NO has emerged].

Le premier chapitre est consacré aux nitrite-réductases bactériennes et à leur rôle. Ces enzymes aident la bactérie à survivre en l’absence d’oxygène, lorsque, du moins, l’environnement est riche en nitrite [The ability to reduce nitrite can therefore confer to these species a selective advantage in the host-pathogen arms race in order to survive in an oxygen-limited and nitrite-rich environment]. Trois exemples sont fournis, ceux des Neisseria, du Mycobacterium tuberculosis, du Pseudomonas aeruginosa.

Le deuxième chapitre est consacré à l’ion nitrite et aux phénomènes de réduction de cet ion chez le mammifère.

Chez le rat Wistar, on a, par exemple, pu mesurer les concentrations en nitrite NO2- dans divers tissus. Par ordre croissant, en moyenne et respectivement, les concentrations des nitrites dans le plasma, les poumons, le foie, le rein, le globule rouge, le cœur, le cerveau et l’aorte sont de 13, 20, 21, 28, 31, 35, 77 et 1035 μg NO2- l-1 (selon Bryan et al. 2004). Chez l’homme, la concentration plasmatique moyenne en nitrite est comprise entre 0.5 et 27.6 μg NO2- l-1.

La réduction de l’ion nitrite en NO peut se faire sans l’intervention enzymatique d’une nitrite-réductase, en condition acide. La voie est dite «abiotique». C’est ce qui se produit dans l’estomac humain [This abiotic pathway is responsible for the production of NO in the gastric milieu of humans]. Il se produit aussi lorsque des conditions ischémiques font baisser le pH local au-dessous de 5.5.

Dans l’organisme, en condition hypoxique, selon une voie dite «biotique», plusieurs protéines sont capables de faire office de nitrite-réductase, notamment la désoxyhémoglobine dans le globule rouge, la myoglobine dans le muscle strié et le cœur, la xanthine oxydoréductase, laquelle semble intervenir tout particulièrement à titre protecteur en cas d’infarctus du myocarde et en cas d’ischémie-reperfusion [The xanthine oxidase-catalysed reduction of nitrite to NO […] has been proposed to be a major source of NO in tissues and to exert a protective role during myocardial infarction and ischemia-reperfusion].

Le troisième chapitre est consacré au rôle physiologique de l’ion nitrite.

Les auteurs insistent sur la vasodilatation. Elle a lieu par l’intermédiaire de l’oxyde nitrique NO. Celui-ci stimule la guanylate cyclase soluble (sGC), ce qui contribue à augmenter les taux de GMP cyclique (cGMP), à activer une protéine kinase cGMP dépendante et à provoquer ainsi une relaxation de la musculature lisse vasculaire.

Ils insistent aussi sur la cytoprotection assurée par l’ion nitrite à l’égard des lésions d’ischémie-reperfusion. L’ion nitrite se comporte dans ces conditions comme une réserve endocrine de NO [The finding that nitrite may act as endocrine reservoir of NO has prompted many studies…].

Il se pourrait aussi, indépendamment, cette fois, de toute transformation en NO, que l’ion nitrite joue un rôle anti-inflammatoire. L’effet ferait suite à une nitrosation [Nitrite-mediated nitrosation may protect tissues against inflammation].

Le quatrième chapitre est consacré à l’intérêt thérapeutique de l’ion nitrite. Les perspectives sont nombreuses. L’ion nitrite pourrait trouver sa place en cardiologie, dans les traitements de l’ischémie-reperfusion, de la drépanocytose, de l’hypertension artérielle pulmonaire, de l’association hypertension-athérosclérose-diabète. Il pourrait exercer une action anti-inflammatoire au cours d’affections comme les colites ou les inflammations microvasculaires de l’hypercholestérolémie. Par son action anti-infectieuse, il pourrait enfin être utile, sous forme acidifiée, dans le traitement des infections pulmonaires de la mucoviscidose, voire même dans la désinfection des lentilles de contact [This strategy could find an application in disinfection of contact lenses…].

Commentaire du blog

La comparaison avec la célèbre héroïne du conte de Perrault qu’est Cendrillon s’applique tout aussi bien à l’ion nitrate NO3-.

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Nitrates des fruits et légumes, frais, bouillis, cuits et frits

Posted on 3 mai 2012 by admin

Prasad, S. and Chetty, A.A. (2011) Flow injection assessment of nitrate contents in fresh and cooked fruits and vegetables grown in Fiji. Journal of Food Science 76, C1143-C1148.

(voir l'abstract ici)

     A l’aide d’une technique d’analyse par injection en flux continu [flow injection analysis, FIA] les auteurs fidjiens [Faculté des Sciences, de la Technologie et de l’Environnement, Université du Pacifique Sud, Suva] mesurent les teneurs en nitrate NO3- de huit fruits et légumes courants dans leur pays: la citrouille, le haricot vert, l’aubergine, le fruit du jacquier [Artocarpus heterophyllus], le poivron, le concombre, le fruit de l’arbre à pain [Artocarpus altilis], la tomate.   

      Ils les mesurent  sur le produit frais, sur le produit bouilli pendant 10 minutes, sur le produit cuit au four à 180°C pendant 25 minutes et sur le produit frit à la poêle pendant 12 minutes, dans l’huile de soja.

Aux iles Fidji, lorsqu’ils sont à l’état frais, les teneurs moyennes en nitrate NO3- de la citrouille, du haricot vert, de l’aubergine, du fruit du jacquier, du poivron, du concombre, du fruit de l’arbre à pain et de la tomate sont respectivement de 281, 243, 242, 237, 52, 46, 37 et 26 mg NO3- kg-1.

Aux îles Fidji, lorsqu’ils ont été bouillis, les teneurs moyennes en nitrate NO3- de ces mêmes fruits et légumes sont respectivement de 119, 84, 121, 146, 35, 33, 28 et 19 mg NO3- kg-1.

Aux îles Fidji, lorsqu’ils ont été cuits au four, les teneurs moyennes en nitrate NO3- de ces mêmes fruits et légumes sont respectivement de 282, 232, 258, 257, 53, 45, 39 et 31 mg NO3- kg-1.

Aux îles Fidji, lorsqu’ils ont été frits à la poêle, les teneurs moyennes en nitrate NO3- de ces mêmes fruits et légumes sont respectivement, de 990, 416, 711, 444, 238, 194, 143 et 100 mg NO3- kg-1.

Ainsi, bouillis, les fruits et légumes analysés voient leur teneur en nitrate NO3- réduite, selon les cas, de 25 à 65% [The study shows that boiling reduced nitrate contents by 65.37% to 25.25%].

Les teneurs en nitrate NO3- des fruits et légumes cuits au four ne subissent, par contre, que peu de modification, hormis peut-être celles de la tomate qui augmentent de quelque 20% [After baking, nitrate conttents remained almost constant with slight increassing trend in the case of tomato (19.97%)].

Il en va différemment en cas de friture. Lorsqu’ils sont frits à la poêle, les fruits et légumes analysés voient leur teneur en nitrate NO3- augmenter de 87 à 355% [The friying in soy bean oil elevated nitrate contents from 354.79% to 86.69%]. La très importante augmentation des teneurs en nitrate NO3- des fruits et légumes constatée provient de la déshydratation engendrée par la friture [This amazing increase may be attributed to the inclusive loss of moisture from the vegetable upon frying].

Commentaire du blog

Il vaut sans doute mieux ne pas trop s’attarder sur l’introduction et les commentaires des auteurs. Ils véhiculent toutes les erreurs communes sur le sujet, peut-être compréhensibles au moment des années 1960, plus difficiles à admettre de nos jours lorsqu’elles proviennent d’un milieu scientifique. Pour les auteurs fidjiens, les nitrates sont peut-être cancérigènes, exposent à la méthémoglobinémie, sont à la fois «antinutritionnels et toxiques» [The complexity with regards to nutritional exploitation of vegetables is the presence of analytes that are antinutritional and toxic in nature. Nitrate is one of them]. Pour eux, ils restent une sérieuse menace pour la santé publique, du moins lorsqu’ils sont ingérés en quantité [Thus, nitrates are considered a serious threat to public health, if ingested in increasing amount].

Faut-il rappeler la vérité scientifique, qui résulte des très nombreux travaux accumulés tout au long des 50 dernières années?

Les ions nitrate ne sont absolument pas cancérigènes.

Les nitrates de l’eau et des légumes ne peuvent être à l’origine d’une méthémoglobinémie du nourrisson qu’à une seule condition, à savoir que le biberon contenant des nitrates soit, par ailleurs, le siège d’une prolifération microbienne intense, le nombre de microbes dépassant le seuil de 106 germes ml-1.

A l’inverse de ce qu’écrivent les auteurs, les légumes riches en nitrate ne font courir absolument aucun risque sanitaire après l’âge de 6 mois. Leur consommation en quantité est à l’origine, bien au contraire, d’importants bénéfices cardiovasculaires, et c’est avec juste raison que les autorités sanitaires la recommandent vivement.

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