Annonce de la parution en mars 2011 d’un livre en anglais sur les nitrates et les nitrites en physiologie et pathologie humaines

La Librairie Lavoisier annonce la parution en mars 2011 d’un ouvrage consacré aux nitrates et aux nitrites en physiologie et pathologie humaines. Ce livre aura pour auteurs les professeurs Nathan Bryan et Joseph Loscalzo. Il sera écrit en langue anglaise et comportera 280 pages.

(Voir l’annonce ici)

Le professeur Nathan Bryan travaille à Houston, au “University of Texas Health Science Center”. Il est membre de l’ “American Heart Association”, de la “Nitric Oxide Society” et de la “Society for Free Radical Biology and Medicine “.

Le professeur Joseph Loscalzo est président du Département de Médecine de la « Harvard Medical School » (HMS) et chef de service de cardiologie au « Brigham and Women’s Hospital », à Boston. Il est auteur ou coauteur de 500 articles et 23 ouvrages.

Tous deux s’intéressent de près à l’oxyde nitrique NO et à ses dérivés et en sont devenus de grands et reconnus spécialistes.

Le livre expliquera les liens qui existent entre la santé humaine et les aliments capables d’augmenter la bioactivité de l’oxyde nitrique NO. Il montrera comment de tels aliments riches en nitrates et nitrites (NO-rich foods) assurent la prévention d’un certain nombre de maladies et exercent un effet modulateur à la fois positif et favorable sur diverses fonctions physiologiques. Il fera le point sur les applications thérapeutiques que l’on est légitimement en droit d’attendre du NO et de ses métabolites dans des domaines très variés de la médecine.

Ce livre devrait vraiment intéresser un large public, depuis les nutritionnistes, les diététiciens, les médecins, jusqu’aux épidémiologistes et aux officiels de la santé, sans oublier les politiques.

On conçoit qu’il soit attendu avec impatience.

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Nitrates et nitrites alimentaires et réponse au stress ischémique cellulaire

Raat, N.J., Noguchi, A.C., Liu, V.B., Raghavachari, N., Liu, D., Xu, X., Shiva, S., Munson, P.J. and Gladwin, M.T. (2009) Dietary nitrate and nitrite modulate blood and organ nitrite and the cellular ischemic stress response. Free Radical Biology and Medicine 47, 510-517.

(voir l'abstract ici)

Deux équipes (Bethesda, Maryland ; Pittsburgh, Pennsylvanie) présentent une intéressante étude expérimentale.

Des souris sont réparties en quatre groupes en fonction de leur régime : régime standard, régime pauvre en nitrate et nitrite, même régime pauvre en nitrate et nitrite mais avec eau de boisson fortement supplémentée en nitrite (soit 200, soit 1000 mg NO2- par litre). Par procédé chirurgical, ces quatre groupes d’animaux sont soumis à 45 minutes d’ischémie hépatique suivies de 5 heures de reperfusion.

Les auteurs constatent d’abord que chez les souris dont le régime est pauvre en nitrate et nitrite (sans adjonction de nitrite dans la boisson), les taux plasmatiques de nitrate ainsi que les taux plasmatiques de nitrite sont deux fois moindres que chez les animaux dont le régime est standard. Par contre, l’adjonction de nitrite dans l’eau de boisson (groupes 3 et 4) contribue à restaurer les taux plasmatiques. Les modulations des apports en nitrate et nitrite modifient d’une manière tout à fait analogue les taux de nitrite dans les tissus cardiaque et hépatique.

Pour se faire une idée des altérations hépatocellulaires consécutives au stress ischémique chirurgicalement induit, ils dosent les taux des transaminases sériques quelques heures plus tard. Ils les trouvent 2,5 fois plus élevés chez les animaux dont le régime est pauvre en nitrate et nitrite que chez ceux dont le régime est standard et ceux des groupes 3 et 4 dont l’eau de boisson est supplémentée en nitrite.

Les auteurs font alors le rapprochement avec une étude publiée en 2005 (Duranski et al.), qui avait montré que, chez la souris soumise à une expérience analogue d’ischémie-reperfusion, une injection intrapéritonéale de nitrite préalablement effectuée réduisait d’environ 50% les phénomènes d’infarcissement cardiaque et hépatique.

Ils font remarquer qu’en Europe et aux Etats-Unis, la consommation moyenne en nitrate NO3- est habituellement estimée à 70 mg par jour, alors que le régime dit « méditerranéen » est réputé en apporter plus de 4 fois plus, autour de 400 mg par jour. On sait que le régime « méditerranéen » est corrélé à une diminution de la pression artérielle ainsi qu’à une réduction des maladies coronariennes. Les auteurs se demandent donc si, en fait, le composant actif du régime « méditerranéen » ne pourrait pas être ses ions nitrate.

[If dietary nitrate and nitrite are able to modulate cytoprotection […] they could play a role as “active” ingredients in the Mediterranean diet and as necessary dietary supplements.]

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Effet d’exercices physiques réguliers sur le taux plasmatique des nitrates

Zaros, P.R., Pires, C.E.M.R., Bacci, M. Jr, Moraes, C. and Zanesco, A. (2009) Effect of 6-months of physical exercise on the nitrate/nitrite levels in hypertensive women. BMC Women’s Health 9, 17 doi:10.1186/1472-6874-9-17

(lire l'abstract ici)

Cette étude est effectuée à l’Université de l’Etat de Sao Paulo

Les auteurs brésiliens font remarquer que, certes déjà nombreux, les travaux consacrés aux effets de l’entraînement physique sur le système cardiovasculaire concernent en fait, dans leur majorité, des  hommes jeunes et volontaires. Aussi se proposent-ils ici de conduire une étude sur un autre terrain, en l’occurrence des femmes à la fois ménopausées et hypertendues.

Ils recrutent 11 femmes ménopausées (âge moyen : 50 ans), volontaires, dont les pressions artérielles de base sont respectivement comprises entre 140 et 159 mm Hg pour la systolique et entre 90 et 99 mm Hg pour la diastolique (hypertension de stade 1). Ces femmes doivent être sédentaires, non fumeuses, non diabétiques.

Elles sont soumises à un entraînement physique de moyenne intensité, sous la forme de sessions de 60 minutes, trois fois par semaine, pendant six mois de suite.

Après ces six mois d’entraînement, ils constatent que la tension artérielle baisse nettement. Les pressions artérielles moyennes deviennent ainsi, respectivement, 123 mm Hg pour la systolique et 80 mm Hg pour la diastolique.

Evaluant, par ailleurs, les taux plasmatiques de nitrites et de nitrates (NO2-/NO3- ou NOx) avant et après ces six mois d’exercice régulier, ils observent que ceux-ci sont passés, en moyenne, de 10 à 16 mol/L, augmentant ainsi de quelque 60%.  

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Chez des femmes ménopausées et modérément hypertendues, un exercice régulier semble augmenter les taux de nitrates et de nitrites dans le sang. Certes, cette augmentation (60%) est moindre que celle que l’on constate chez des Tibétains vivant en haute altitude (900%) [Voir le travail d’Erzurum et coll., 2007]. Une réflexion identique vient cependant à l’esprit. Si les exercices réguliers ne sont à l’origine d’aucun effet indésirable chronique (cancer, malformation congénitale, diabète, etc.), on peut en déduire que les nitrates sont dénués de toxicité chronique.

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Le journalisme médical tel qu’il est ou tel qu’il devrait être

Dentzer, S. (2009) Communicating medical news – Pitfalls of health care journalism. New England Journal of Medicine 360, 1-3.

Susan Dentzer est rédacteur en chef du Health Affairs, un journal bimensuel américain édité à Bethesda (Maryland), consacré aux questions médicales.

Dans un court éditorial du New England Journal of Medicine, elle se penche sur sa profession de journaliste médicale, et livre quelques-unes de ses réflexions.

Elle montre l’influence manifeste des journalistes médicaux sur l’opinion ; cette influence s’exerce non seulement sur les malades, mais aussi sur les cliniciens eux-mêmes.

Souvent, il est vrai, les messages sont délivrés par des journalistes compétents, qui réussissent, en un temps record, à transmettre une information fidèle et claire.

Mais trop souvent aussi, regrette-t-elle, les  messages transmis sont faux ou trompeurs.

Parfois, le décalage vient de l’ignorance du journaliste ou de son incapacité à transmettre toutes les nuances du réel. Il arrive aussi que ces anomalies soient consécutives à une conception disons incertaine du rôle exact du journaliste médical. Faut-il ne parler que de ce qui frappe l’esprit ? Faut-il ne relater que ce qui est nouveau et oublier tous les travaux anciens ? Doit-on, pour la clarté de l’exposé simplifier, au risque d’ôter les nuances ? A l’inverse, faut-il relater toutes les nuances, au risque de lasser l’attention du lecteur ?

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Ces réflexions simples et pertinentes s’appliquent, semble-t-il, à tous les médias comme à tous les pays, y compris le nôtre.

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Très forts taux de nitrates dans le plasma des Tibétains vivant en haute altitude

Erzurum, S.C., Ghosh, S., Janocha, A.J., Xu, W., Bauer, S., Bryan, N.S., Tejero, J., Hemann, C., Hille, R., Stuehr, D.J., Feelisch, M. and Beall, C.M. (2007) Higher blood flow and circulation NO products offset high-altitude hypoxia among Tibetans. Proceedings of the National Academy of Sciences 104, 17593-17598.

(voir l'abstract ici)

Cette étude est le fruit de la collaboration de plusieurs centres américains (Cleveland et Columbus, Ohio ; Boston, Massachusetts ; Houston, Texas) et d’un centre britannique (Warwick).

Elle compare les conditions circulatoires de 88 Tibétains vivant à 4200 mètres d’altitude à celles de 50 sujets américains, témoins, vivant à 206 mètres d’altitude. Ayant un âge compris entre 18 et 55 ans, les sujets des deux groupes sont tous bien portants, non fumeurs, non hypertendus. Les femmes entrant dans l’étude ne sont pas enceintes.

Le flux sanguin est mesuré par pléthysmographie à l’avant-bras, au repos et après  exercice. Il est plus de deux fois plus élevé chez les Tibétains que chez les Américains : 5 ml/min/100 ml de tissu chez les Tibétains versus 2,1 ml/min/ 100 ml de tissu chez les Américains, au repos ; 10 ml/min/100 ml de tissu chez les Tibétains versus 3,1 ml/min/100 ml de tissu chez les Américains, après exercice.

Les taux plasmatiques de nitrate (NO3-) sont dix fois plus élevés chez les Tibétains que chez les Américains : en moyenne, 14,5 mg de nitrates par litre chez les hommes tibétains, versus 1,6 mg de nitrates chez les hommes américains et 9,8 mg de nitrates par litre chez les femmes tibétaines versus 1,9 mg de nitrates par litre chez les femmes américaines.

Les taux plasmatiques de nitrite (NO2-) sont, en moyenne et respectivement, de 220 et 500 μg par litre chez les hommes et les femmes tibétains ; ces nitrites sont indétectables chez les Américains vivant à basse altitude.

Etudiés par les auteurs, les régimes alimentaires des sujets tibétains vivant en haute altitude sont considérés comme de faibles pourvoyeurs en nitrates alimentaires. Ils n’expliquent donc pas les forts taux de nitrates et nitrites plasmatiques observés.

Pour les auteurs, l’adaptation à l’hypoxie d’altitude des sujets tibétains contribue, en fait, à augmenter fortement la synthèse endogène d’oxyde nitrique NO. Par comparaison à celle des sujets témoins, cette synthèse endogène d’oxyde nitrique est constamment, c’est-à-dire au long des jours, des saisons et des années, multipliée par un facteur supérieur à 4. En résultent :

- une nette accentuation du flux vasculaire

- et une nette augmentation des taux de nitrates et de nitrites dans le plasma

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Sans l’avoir explicitement recherché, les auteurs de cet article apportent au monde scientifique des données fort importantes, qui permettent sans doute de mieux appréhender la question de la toxicologie chronique des nitrates.

Ils montrent, en effet, que les Tibétains vivant à 4200 mètres d’altitude ont des taux plasmatiques de nitrates en permanence 9 ou 10 fois plus élevés que les sujets vivant à basse altitude.

Si, à la longue, les ions nitrate NO3- étaient à l’origine d’effets indésirables (cancers, risque de malformation congénitale, tendance diabétique, etc.), les personnes vivant en haute altitude devraient en être les premières victimes. Si, à l’inverse, comme cela apparaît être le cas, la vie prolongée en altitude n’est, par elle-même, à l’origine d’aucun effet indésirable particulier, on peut très légitimement en déduire que les ions nitrate NO3- sont dénués de toxicité chronique.

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Une synthèse venant des Etats-Unis

Milkowski, A., Garg, H.K., Coughlin, J.R. and Bryan, N.S. (2010) Nutritional epidemiology in the context of nitric oxide biology : A risk-benefit evaluation for dietary nitrite and nitrate. Nitric Oxide 22, 110-119.

(voir l'abstract ici)

Cette revue de type synthétique est rédigée par des scientifiques américains travaillant l’un à Madison (Wisconsin, USA), les trois autres à Houston (Texas, USA).

Ils insistent d’abord sur la prudence avec laquelle il conviendrait d’interpréter les études épidémiologiques publiées dans la littérature médicale, notamment celles qui concernent les effets de l’alimentation sur la santé. Leur conseil est de passer chaque étude épidémiologique, qu’elle soit ancienne ou  nouvelle, au crible des critères de Bradford Hill, un éminent biostatisticien britannique qui les a énoncés en 1965.

Un groupe d’« anti-oxydants » présents dans les fruits et les légumes, connus sous le nom de « polyphénols », est souvent présenté comme un groupe capable d’améliorer les états de « stress oxydatif ». Pourtant de fortes doses orales d’« antioxydants », ingérées sous forme de vitamine E, s’avèrent incapables d’exercer le moindre effet cardiovasculaire favorable. Par contre, quand les antioxydants sont consommés par le biais de régimes riches en fruits et légumes, un effet cardiovasculaire favorable est observé, avec, par exemple, une diminution de la mortalité cardiovasculaire. Il devient ainsi logique d’envisager la possibilité que les nitrates contenus dans les fruits et les légumes soient, en réalité, l’élément cardioprotecteur.

Jamais, lors des études scientifiques, qu’elles aient porté sur l’homme ou sur l’animal, les nitrates et les nitrites, par eux-mêmes, en tant que composés chimiques, n’ont fait preuve d’une quelconque effet carcinogène. En 2006, l’Agence Internationale de Recherche sur le Cancer (AIRC) a pourtant classé les nitrates et les nitrites alimentaires comme « probablement cancérigènes pour l’homme » pour une raison théorique : une fois parvenus dans l’estomac, ils sont susceptibles de donner lieu à une nitrosation endogène, avec formation de nitrosamines. Les auteurs américains expriment leur réserve à l’égard de cette classification de l’AIRC. Ils font remarquer qu’en fait la majorité des nitrites que nous avalons et faisons parvenir dans notre estomac proviennent, non directement de l’alimentation, mais des nitrates de notre salive, ceux-ci étant, on le sait, transformés en nitrites salivaires par la flore bactérienne buccale.

Cette transformation des nitrates salivaires en nitrites salivaires dans la cavité buccale aboutit  aussi à la formation intragastrique d’oxyde nitrique (NO). En résultent divers effets favorables gastrointestinaux : réduction des infections du tractus gastrointestinal, augmentation de l’épaisseur de la barrière muqueuse gastrique, augmentation du flux sanguin gastrique.

Les auteurs américains considèrent ainsi que les faibles et discutables éléments qui ont pu, naguère, faire penser à un risque carcinogène des nitrates et des nitrites sont, en fait et de loin, dépassés par leurs effets sanitaires bénéfiques, qui interviennent, on le sait, par l’intermédiaire du NO. Il conviendrait désormais de prendre en considération la balance bénéfice/risque des nitrates et des nitrites pour qu’en découlent des suggestions permettant de reconsidérer la réglementation  à leur sujet.

[We believe that the weak and inconclusive data on nitrite and nitrate cancer risks described here are far outweighed by the health benefits of restoring homeostasis as described by the volumes of published work over the past 10 years. The risk/benefit balance should be a strong consideration before there are any suggestions for new regulatory or public health guidelines for dietary nitrite and nitrate exposures].

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Une synthèse venant de Suède

Lundberg, J.O. and Weitzberg, E. (2009) NO generation from inorganic nitrate and nitrite: role in physiology, nutrition and therapeutics. Archives of Pharmacal Research 32, 1119-1126.

(voir l'abstract ici)

Il s’agit d’un article de synthèse. Les deux auteurs travaillent dans le Département de Physiologie et Pharmacologie du « Karolinska Institute » de Stockholm (Suède).

Ils rappellent que le monoxyde d’azote, ou oxyde nitrique (NO), joue un rôle très important dans notre organisme. Il provient de deux sources :

- une synthèse endogène, à partir d’un acide aminé, la L-arginine, via les ions nitrate et nitrite,

- et une voie exogène, à partir des ingestions de nitrate alimentaire.

Les bactéries présentes en grande quantité dans la cavité buccale jouent un rôle vital, car elles exerçent une « bioactivation » sur les ions nitrates de la salive, les transformant en ions nitrites. Ceux-ci sont eux-mêmes, ensuite, transformés en NO.

Une étude faite par la même équipe suédoise en 2006 (Larsen et al.) avait montré que l’ingestion de 400 mg par jour de nitrates NO3-, pendant trois jours, par une quinzaine de volontaires sains (âge moyen : 24 ans) avait eu pour résultat de faire baisser leur pression artérielle diastolique d’en moyenne 3,7 mm Hg. Cette ingestion de nitrates correspond à celle que pourrait apporter l’ingestion de 150 à 250 grammes de légumes riches en nitrates, tels que les épinards, la betterave ou la laitue.

Si ces résultats pouvaient être reproduits dans des essais cliniques chez des patients hypertendus et s’il s’avérait que cet effet se maintienne dans le temps, la porte serait alors grande ouverte pour des applications thérapeutiques simples et très intéressantes.

La communauté scientifique doit maintenant faire face à un changement d’optique à l’égard des anions nitrate et nitrite. Le dogme qui depuis longtemps a cours selon lequel, lorsqu’ils sont présents dons nos assiettes, ces ions sont ou des substances dangereuses ou de simples métabolites inertes du monoxyde d’azote, doit être revu. Au contraire, s’accumulent actuellement les raisons de penser que la voie métabolique exogène, à partir des ingestions de nitrate, joue un réel rôle physiologique en cas d’hypoxie, pouvant éventuellement déboucher sur des applications thérapeutiques.

[The scientific community is now close to a paradigm shift in its view of the inorganic anions nitrate and nitrite. The long-standing dogma has been that they are harmful substances in our diet, or just inert metabolites of endogenous NO, but this view likely needs to be revised. Instead, accumulating evidence suggests that the nitrate-nitrite-NO pathway critically subverses physiological hypoxic NO signalling, providing an opportunity for novel therapeutics”]

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Nitrates et santé

Chers amis,

Existe-t-il un sujet médical qui ait donné lieu à une erreur d'interprétation plus étonnante que celui des liens entre les nitrates alimentaires et la santé de l'homme ?

Pendant plus de cinquante ans, les nitrates nous ont été présentés comme des substances toxiques et dangereuses. Des organisations prestigieuses, nationales et internationales, comme l'OMS, la Communauté Européenne et l'US Public Health Service ont conseillé et édicté des teneurs maximales dans l'eau de consommation, les légumes, la viande, les poissons, les petits pots pour bébés. Celles-ci sont toujours en vigueur.

On sait maintenant que les notions anciennes sont fausses.

L'objet de ce blog est de présenter aux personnes qui seraient intéressées des comptes rendus aussi fidèles que possible des publications scientifiques les plus récentes sur le sujet.

Bonne lecture.

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