Syndrome des ovaires polykystiques, tabac, NOx

Posted on 2 mai 2014 by admin

Morotti, E., Battaglia, B., Fabbri, R., Paradisi, R., Venturoli, S. and Battaglia, C. (2014) Cigarrette smoking and cardiovascular risk in young women with polycystic ovary syndrome. International Journal of Fertility and Sterility 7, 301-312

(voir l'abstract ici)

Avant l’âge de la ménopause, le syndrome des ovaires polykystiques est l’une des plus fréquentes endocrinopathies féminines. Comportant une résistance à l’insuline, favorisant hypertension artérielle et dyslipidémies, souvent associé à une obésité centrale (concentrée au niveau abdominal), il est bien connu pour augmenter le risque cardiovasculaire [The polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the commonest endocrinopathy of premenopausal women. Insulin resistance is a well-recognized feature of PCOS and, in association with hypertension and dyslipidemia, may increase the risk of cardiovascular (CV) and cerebrovascular events. These risks are compounded by central obesity, which is a worsening and confounding factor present in the majority of women with PCOS].

Le tabagisme augmente, lui aussi, le risque cardiovasculaire. Un lien statistique existe, on le sait, entre le nombre de paquets-année et la sévérité de l’athérosclérose, vérifiée par angiographie. Sur l’aorte thoracique, les lésions d’athérosclérose sont plus marquées chez le fumeur que chez le non-fumeur. Le tabagisme est associé à une augmentation significative de la rigidité et de l’épaisseur intima-média de l’artère carotide [Smoking is «per se» an important risk factor for cardiovascular diseases. Wang et al. associated pack-years of smoking with the severity of angiographically determined atherosclerosis. Furthermore, thoracic aortic atherosclerotic lesions have been increased in smokers vs. nonsmokers. In addition, it has also been reported that cigarette smoking is associated with a significant increase of carotid intima-media thickness and carotid stiffness].

Les auteurs italiens [Service de Gynécologie de Bologne] cherchent ainsi à savoir si le tabagisme est capable d’augmenter le risque cardiovasculaire déjà présent chez les patientes présentant le syndrome des ovaires polykystiques. Pour éviter tout biais provenant de l’âge et de l’obésité, les patientes qu’ils recrutent sont à la fois jeunes et indemnes de surcharge pondérale.

Les 81 patientes participant à l’étude, toutes atteintes de syndrome des ovaires polykystiques, sont ainsi jeunes, d’âge compris entre 18 et 35 ans, et de corpulence normale, d’indice de masse corporelle compris entre 19 et 25 kg. m-2.

En fonction des habitudes tabagiques, les auteurs distinguent 3 groupes:

1) Groupe I: 27 patientes non fumeuses

2) Groupe II: 26 patientes «faibles fumeuses», fumant, depuis plus de deux ans, moins de 10 cigarettes par jour (en moyenne 4.3 cigarettes par jour)

3) Groupe III: 28 patientes «grandes fumeuses», fumant plus de 10 cigarettes par jour (en moyenne 17.5 cigarettes par jour).

Parmi tous les contrôles réalisés au cours de cette étude, on retiendra une mesure de la concentration plasmatique de NOx [Nitrate NO3- + nitrite NO2-], effectuée à jeun en début de la phase folliculaire du cycle menstruel, entre les troisième et cinquième jours.

Dans les groupes I, II et III, les concentrations plasmatiques en NOx sont, en moyenne et respectivement, de 28.4, 23.6 et 21.4 μmol l-1. Chez les patientes, une corrélation, à la fois inverse et statistiquement significative, est enregistrée entre les habitudes tabagiques et la concentration plasmatique en NOx [The NO2-/NO3- plasma levels resulted in a significant reduction in heavy smoking patients in respect to the non-smokers. A significant inverse relation was observed between smoking and NO2-/NO3- circulating plasma levels (ρ = 0.0446; p < 0.001)].

Jointe à d’autres, cette constatation amène les auteurs à conclure que chez les patientes atteintes de syndrome des ovaires polykystiques, le tabagisme est effectivement nocif, même en l’absence de surcharge pondérale. Il augmente les marqueurs non invasifs du risque cardiovasculaire [Smoking habitude in lean PCOS patients may increase the soft markers of CV risk].

Commentaire du blog

Le résultat était prévisible.

Dans l’étude de Loffredo et coll. (2011), la concentration plasmatique en NOx est diminuée de 36 % chez le fumeur: 13.5 μM en moyenne chez le fumeur, versus 21 μM chez le non-fumeur [Cf. rubrique du 2 novembre 2011].

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En cause: non pas le nitrate d’amyle mais bien le nitrite d’amyle

Posted on 23 avril 2014 by admin

Nee, R. and Fitzgerald, M. (2014) Two cases of methaemoglobinaemia secondary to amyl nitrate use. Irish Medical Journal 107, 48, 50

(voir l'abstract ici)

En tant qu’anesthésistes de l’Hôpital Universitaire de Cork [province de Munster, République d’Irlande], les auteurs relatent deux cas de patients examinés en fort état de cyanose au Service des Urgences.

Le premier patient est un homme de 55 ans. L’hypoxémie est forte; en témoigne une saturation en oxygène autour de 85 % [la saturation normale en oxygène est comprise entre 94 et 100 %]. S’y ajoute une acidose métabolique; le pH sanguin est évalué à 7.2. [le pH normal est compris entre 7.35 et 7.45]. En outre, les médecins observent que le sang a une couleur chocolat; le taux de méthémoglobine est très élevé: 76% [normalement, il ne dépasse pas 2 %].

Le deuxième cas est celui d’une femme de 22 ans, connue pour une triple addiction à l’héroïne, à la méthadone et à l’alcool. La saturation en oxygène est de 87 %. La tension artérielle initiale est basse: 80/60 mm Hg. Le taux de méthémoglobine est de 67 %.

Les deux patients sont rapidement améliorés par une injection intraveineuse de bleu de méthylène.

Les auteurs incriminent les ions nitrate NO3- du nitrate d’amyle. En effet, l’homme de 55 ans est un consommateur de «poppers» sous forme de nitrate d’amyle [Collateral history revealed abuse of amyl nitrate «poppers» as well as alcohol abuse], tandis que la femme de 22 ans avait dans ses affaires un flacon vide, également de nitrate d’amyle [An empty bottle of amyl nitrate was found beside her].

Commentaire du blog

L’attribution de la méthémoglobinémie de ces deux patients à l’ion nitrate NO3- est erronée.

On sait que seul l’ion nitrite NO2- a la possibilité de transformer l’hémoglobine du globule rouge en méthémoglobine. L’ion nitrate NO3- n’en a pas la capacité.

A priori, chez les deux patients, le produit responsable de la méthémoglobinémie est, non pas le nitrate d’amyle comme le relatent les auteurs, mais bien le nitrite d’amyle.

La liste ci-dessous pourra aider à s’en convaincre. Elle présente plusieurs articles, qui décrivent, depuis 1985, des observations de méthémoglobinémies consécutives à l’utilisation de nitrite d’amyle:

- Laaban, J.P. et al. (1985) Amyl nitrite poppers and methemoglobinemia. Annals of Internal Medicine 103, 804-805.

- Pierce, J.M. and Nielsen, M.S. (1989) Acute acquired methaemoglobinaemia after amyl nitrite poisoning British Medical Journal 298, 1566

- Forsyth, R.J. and Moulden, A. (1991) Methaemoglobinaemia after ingestion of amyl nitrite. Archives of Disease in Childhood 66, 152

- Sobey, R.J. and Campbell, C.M. (1992) A 37-year-old with amyl nitrite induced methemoglobinemia Journal of Emergency Nursing 18, 11-13

- Dudley, M.J. and Solomon, T. (1993) A case of methamoglobinaemia. Archives of Emergency Medicine 10, 117-119

- Coleman, M.D. and Coleman, N.A. (1996) Drug-induced methaemoglobinaemia. Treatment issues. Drug Safety 14, 394-405

- Stambach, T. et al. (1997) Saturday night blue – a case of near fatal poisoning from the abuse of amyl nitrite Journal of Accident and Emergency Medicine 14, 339-340

- Aagaard, N.K. (1998) Amyl nitrite poisoning Ugeskrift for Laeger 160, 3740-3741

- Modarai, B. et al. (2002) Methylene blue: a treatment for severe methaemoglobinaemia secondary to misuse of amyl nitrite. Emergency Medicine Journal 19, 270-271

- Lin, C.H. et al. (2005) Near-fatal methemoglobinemia after recreational inhalation of amyl nitrite aerosolized with a compressed gas blower. Journal of the Formosan Medical Association 104, 856-859

- Wilkinson, R.G. (2010) Getting the blues at a rock concert: a case of severe methaemoglobinaemia. Emergency Medicine Australasia 22, 466-469.

P.S.: A l’occasion d’un échange de correspondance, le premier auteur [N.R.] admet une coquille: «I’m afraid that was a typo».

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NO synthase “endothéliale” du globule rouge et fonction «érythrocrine»

Posted on 19 avril 2014 by admin

Cortese-Krott, M. M. and Kelm, M. (2014) Endothelial nitric oxide synthase in red blood cells: Key to a new erythrocrine function? Redox Biology 2, 251-258

(voir le texte entier ici)

Chez le mammifère, trois gènes différents codent pour trois isoformes distincts de NO synthase. Chez l’homme, le locus NOS1, le locus NOS2 et le locus NOS3 codent respectivement pour la NO synthase neuronale (nNOS), la NO synthase inductible (iNOS) et la NO synthase endothéliale (eNOS).

Dans les vaisseaux sanguins non altérés, l’oxyde nitrique NO synthétisé par la NO synthase endothéliale (eNOS) contribue à réguler à la fois le flux sanguin et la pression artérielle. Il inhibe aussi l’activation et l’agrégation plaquettaires, l’adhésion et la migration leucocytaires [In healthy blood vessels, eNOS-derived NO contributes to the regulation of blood flow and blood pressure, is an inhibitor of platelet activation and aggregation as well as leucocyte adhesion and migration].

On a l’habitude de considérer que les effets variés de la NO synthase endothéliale dérivent d’une enzyme exclusivement située dans l’endothélium [Conventional wisdom holds that the pleiotropic effects of eNOS are primarily determined by the enzyme located in the endothelium]. En réalité, les auteurs allemands [Düsseldorf, Allemagne] ont bien montré l’existence également, en condition normoxique, d’une production d’oxyde nitrique NO par le globule rouge lui-même [Cortese-Krott et al, 2012]. Celui-ci synthétise l’oxyde nitrique sous l’influence d’une NO synthase dite «endothéliale» (eNOS), la synthèse intra-érythrocytaire d’oxyde nitrique NO diminuant à l’occasion des pathologies cardiovasculaires ou coronariennes.

Alors que l’on connaît de longue date, la réaction, dans le globule rouge, de l’oxyde nitrique NO avec l’oxyhémoglobine, donnant lieu à la formation de méthémoglobine et d’ion nitrate NO3-,

Fe++O2Hb + NO → Fe+++ Hb + NO3-

et inactivant, de ce fait, l’oxyde nitrique NO intra-érythrocytaire, la notion d’une synthèse intra-érythrocytaire d’oxyde nitrique apparaît, de prime abord, paradoxale. Surprenante, elle incite à reconsidérer tout un chapitre de la physiologie.

[Recent work from our laboratory demonstrated that red blood cells also carry a functional eNOS. Production of NO by hemoglobin-containing red blood cells under normoxic conditions by red cell eNOS, the expression of which is decreased in cardiovascular disease, appears paradoxical in view of earlier reports suggesting a major role of these blood cells in nitric oxide activation, inviting a major rethink].

Song et coll. ayant, en 2013, qualifié la capacité du globule rouge à libérer des peptides analgésiques de «fonction érythrocrine» (voulant signifier par cet adjectif l’activité exocrine de l’érythrocyte), les auteurs allemands reprennent la même terminologie, pour rendre compte de la synthèse d’oxyde nitrique par l’érythrocyte.

Classiquement, le globule rouge est plus considéré comme un transporteur d’oxygène et de nutriments en destination des tissus que comme un facteur d’intégrité vasculaire [Red blood cells are typically considered as shuttles of respiratory gases and nutrients for tissues, less so as compartments important to vascular integrity]. Pourtant, comme le montrent des études cliniques récentes sur de larges cohortes de patients, la taille, le nombre et la qualité des globules rouges affectent profondément la morbidité et la mortalité cardiovasculaires [However, red blood cell size distribution, number and integrity appear to profoundly affect cardiovascular morbidity and mortality as demonstrated in recent clinical studies with large patients cohorts].

Il est possible que, par sa contribution au pool circulant d’oxyde nitrique NO, le globule rouge joue ainsi un rôle non négligeable dans le phénomène de vasodilatation hypoxique et dans celui de la protection d’organe. Des études à venir permettront de mieux comprendre son rôle dans la régulation de la fonction cardiovasculaire, en situation physiologique comme en situation pathologique [Given the contribution red blood cells make to the circulating NO pool, their role in hypoxic vasodilation and their overall significance for organ protection further studies would seem to be warranted to address their functional significance for the regulation of cardiovascular function in health and disease].

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Nitrite, nitrate, vieillissement artériel

Posted on 15 avril 2014 by admin

Sindler, A.L., DeVan, A.E., Fleenor, B.S. and Seals, D.R. (2014) Inorganic nitrite supplementation for healthy arterial aging. Journal of Applied Physiology 116, 463-477

 

(voir l'abstract ici)

Le vieillissement constitue, en lui-même, la principale cause des maladies cardiovasculaires [Aging is the major risk factor for cardiovascular diseases]. Au fur et à mesure que nous avançons en âge, notre disponibilité en oxyde nitrique NO diminue, en raison d’une diminution de sa synthèse, d’une augmentation de sa dégradation, voire des deux [Reduced bioavailability of NO, as a result of decreased production by endothelial NO synthase (eNOS), increased degradation or both, also is the key mechanism mediating vascular endothelial dysfunction with aging].

Le point de départ du processus réside en une augmentation, au fur et à mesure de l’âge, de la bioactivité des dérivés réactifs de l’oxygène. On a donné à cette modification le nom de «stress oxydatif». L’ion superoxyde réagit avec l’oxyde nitrique NO, pour former l’ion peroxynitrite ONOO-. Ce dernier oxyde à son tour la tétrahydrobioptérine [BH4], cofacteur de la NO synthase, la transformant en sa forme inactive [BH2]. Du «découplage» entre la NO synthase endothéliale et son cofacteur résulte un cercle vicieux, qui diminue la biodisponibilité en oxyde nitrique [This reduction in bioavailability of BH4 leads to the «uncoupling» of eNOS, which produces more superoxide and less NO in a vicious cycle that reduces NO bioavailability].

La dysfonction artérielle qui s’installe contribue à une rigidification des grosses artères élastiques [Endothelial dysfunction is believed to contribute to large elastic artery stiffness].

Les auteurs américains [University of Colorado Boulder, Colorado, USA] étudient le mécanisme du vieillissement artériel.

Des études récentes montrent que, chez le sujet âgé, l’administration de nitrite NO2- augmente la biodisponibilité, préalablement diminuée, de l’oxyde nitrique NO circulant et tissulaire.

Chez la souris âgée (26 à 28 mois), la concentration en nitrite est plus faible que chez la souris jeune (4 à 6 mois), dans le plasma comme dans le tissu artériel [respectivement et en moyenne, 10 versus 19 μg NO2- l-1 et 41 vs 69 μg NO2- kg-1]. Chez elle, une administration de nitrite de sodium restaure les concentrations en nitrite [Thus, sodium nitrite supplementation was effective in restoring circulating and tissue nitrite bioavailability in old mice] (Sindler et coll., 2011).

Chez la souris âgée, la propagation de l’onde de pouls aortique est nettement plus rapide que chez la souris jeune [en moyenne, 480 vs 330 cm/s], ce qui témoigne d’une plus grande rigidité aortique. Chez elle, l’administration de nitrite de sodium ralentit la vitesse de l’onde de pouls aortique [Sodium nitrite treatment reduced aortic pulse wave velocity in old mice to levels below old controls] (Sindler et coll., 2011).

Chez la souris âgée, la dilatation artérielle dépendante de l’endothélium, constatée sur l’artère carotide en réponse à l’acétylcholine, est plus faible que chez la souris jeune, en raison de la dysfonction endothéliale. Chez elle, l’administration de nitrite de sodium augmente la biodisponibilité en oxyde nitrique NO et restaure la capacité de dilatation [Sodium nitrite treatment restored endothelium-dependent dilation in old mice by increasing NO-dependent dilation] (Sindler et coll., 2011).

Les ions nitrite NO2- et nitrate NO3- sont des précurseurs biologiquement importants de l’oxyde nitrique NO. Par le biais de la voie métabolique nitrate-nitrite-NO, ils ont la capacité de restaurer la biodisponibilité en oxyde nitrique NO devenue déficiente [Nitrite and nitrate are biologically-important precursors of NO that have the potental to restore NO bioavailability in states of NO insufficiency via the nitrate-nitrite-NO pathway].

Des applications chez l’homme sont concevables. Il est permis d’envisager qu’en augmentant la biodisponibilité en oxyde nitrique du sujet âgé par l’intermédiaire soit d’une supplémentation directe en nitrite NO2- soit d’une consommation accrue en nitrate NO3-, on soit en mesure d’améliorer, chez lui, l’homéostasie en oxyde nitrique, donc la fonction vasculaire [Increasing the bioavailability of NO by boosting concentrations of its precursor, nitrite (either by direct supplementation of nitrite or via increased dietary nitrate intake) represents a new paradigm that has great potential for improving NO homeostasis and vascular function with aging].

Le schéma est prometteur. Il reste à le vérifier en pratique, par des études cliniques qui pourront porter sur les effets au long cours, chez le sujet âgé, d’administrations chroniques de nitrite ou de nitrate [More studies are needed to determine the broad therapeutic potential and feasibility with chronic nitrite or nitrate administration on physiological and pathophysiological outcomes].

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Supplémentation en nitrite et maladie inflammatoire chronique de l’intestin

Posted on 11 avril 2014 by admin

Jädert, C., Phillipson, M., Holm, L., Lundberg, J.O. and Borniquel, S. (2014) Preventive and therapeutic effects of nitrite supplementation in experimental inflammatory bowel disease. Redox Biology 2, 73-81

(voir le texte entier ici)

D’étiologie encore inconnue, colite ulcéreuse et maladie de Crohn font partie, toutes deux, des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) [Ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease are collectively included in the chronic intestinal disorders of inflammatory bowel diseases (IBDs). The etiology of these diseases remains unknown].

Parmi les modèles d’inflammation intestinale développés chez la souris, le plus fréquemment adopté est un modèle «toxique», qui repose sur la prise orale de Dextran Sulfate de Sodium [DSS] distribué dans l’eau de boisson.

Les auteurs suédois [Karolinska Institute, Stockholm; Université d’Uppsala] induisent une colite expérimentale chez la souris en administrant 2 % ou 2.5 % de Dextran Sulfate de Sodium dans l’eau de boisson pendant 7 jours.

Certaines des souris reçoivent, en outre, dans l’eau de boisson:

- ou bien, dès le premier jour:

- soit des ions nitrite NO2-, sous forme de nitrite de sodium NaNO2, à la concentration de 46 mg de NO2- l-1,

- soit des ions nitrate NO3-, sous forme de nitrate de sodium NaNO3, à la concentration de 620 mg NO3- l-1.

- ou bien, à partir du 4ème jour:

- des ions nitrite NO2-, sous forme de nitrite de sodium NaNO2, à la concentration de 46 mg de NO2- l-1.

L’administration des ions nitrite NO2- ou nitrate NO3- dès le premier jour de l’expérimentation cherche à vérifier si ces ions exercent à l’égard de la colite expérimentale un effet «préventif». L’administration des ions nitrite NO2- à partir du 4ème jour, cherche à vérifier s’ils exercent à l’égard de la colite expérimentale un effet «thérapeutique».

Le raccourcissement du côlon constitue, chez le rongeur, la marque distinctive de l’inflammation colique.

L’administration pendant 7 jours de Dextran Sulfate de Sodium a pour résultat une réduction de la longueur colique d’environ 30 %. Elle passe, en moyenne, de 8.5 à 6 cm.

Si la souris reçoit, en outre, depuis le premier jour, des ions nitrite NO2- à la concentration de 46 mg NO2- l-1, la diminution de longueur du côlon est moins marquée. A la fin des sept jours, la longueur du côlon est alors, en moyenne, de 7 cm [Administration of 2% dextran sulfate sodium for 7 days caused a 30 % reduction of colon length compared with the control group, and concurrent supplementation with nitrite reduced the colon shortening].

Si la souris reçoit, en outre, depuis le premier jour, des ions nitrate NO3- à la concentration de 620 mg NO3- l-1, la diminution de longueur du côlon ne se trouve pas vraiment modifiée. A la fin des sept jours, elle est, en, moyenne, de 6 cm, comme chez la souris qui n’ingère que le Dextran Sulfate de Sodium. L’index d’activité de la maladie est toutefois réduit [Nitrate supplementation did not affect colon length after dextran sulfate sodium administration, however, the Disease Activity Index (DAI) was reduced].

De même, si la souris reçoit, en outre, à partir du 4ème jour des ions nitrite NO2- à la concentration de 46 mg NO2- l-1, la diminution de longueur du côlon au 7ème jour est moins importante qu’en cas d’administration du seul Dextran Sulfate de Sodium. La longueur du côlon est alors évaluée, en moyenne, à 7 cm. De même, par comparaison, dans ce groupe DSS + nitrite, l’index d’activité de la maladie est réduit [Nitrite supplementation started once colitis was initiated (day 3) demonstrated a protective effect with a reduced colon shortening compared with the dextran sulfate sodium-group at day 7. Further, the Disease Activity Index-score was reduced with 60 % compared with the dextran sulfate sodium-treated mice].

Les auteurs suédois montrent ainsi qu’une supplémentation en nitrite NO2- réduit l’importance de la colite expérimentale de la souris, l’effet étant, à la fois, préventif et thérapeutique [We now demonstrate that supplementation with sodium nitrite alleviates colitis in mice, both as preventive and therapeutic regiments].

La raison pour laquelle, dans ce modèle expérimental, l’efficacité de la supplémentation en nitrate est moindre que celle de la supplémentation en nitrite n’est pas clairement élucidée. Interviennent peut-être des différences pharmacocinétiques. Après les apports en nitrite, les pics de concentration plasmatique en nitrite sont nets et brefs alors qu’après les apports en nitrate les concentrations plasmatiques en nitrite s’élèvent de manière plus modeste et soutenue [The reasons for the discrepancy between nitrate and nitrite treatement are unclear but could be related to differences in pharmacocinetics, with nitrite giving sharper and shorter nitrite peaks in plasma and nitrate resulting in modest but sustained nitrite increases].

Seules les études à venir diront si l’effet préventif et thérapeutique de l’ion nitrite NO2- à l’égard de la colite expérimentale de la souris, mis en évidence par l’étude suédoise, mène ou non, à de nouvelles recommandations pratiques d’ordre diététique chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) [Further studies will reveal if this novel approach could lead to new dietary recommendations and approaches for therapy of inflammatory bowel disease].

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Apnée du sommeil, NOx et risque cardiovasculaire

Posted on 6 avril 2014 by admin

Canino, B., Hopps, E., Calandrino, V., Montana, M., Presti, R.L. and Caimi, G. (2014) Nitric oxide metabolites and erythrocyte deformability in a group of subjects with obstructive sleep apnea syndrome. Clinical Hemorheology and Microcirculation 59, 45-52

(voir l'abstract ici)

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil accroît, on le sait, la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. Il favorise l’apparition de l’hypertension artérielle, des coronaropathies, des maladies cérébrovasculaires [The most important complications are cardiovascular diseases, resulting in severe morbidity and mortality. Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is associated in fact with an higher risk of arterial hypertension, coronary artery disease, and cerebrovascular accidents, which often occur during morning hours].

Plusieurs études, notamment celle de Kaditis et coll. [rubrique du 2 avril 2010], ont montré, chez ces patients, une réduction des concentrations plasmatiques en NOx (nitrate NO3- + nitrite NO2-). L’hypoxie intermittente provoquerait ainsi une diminution de l’expression de la NO synthase endothéliale; d’où une diminution de la synthèse d’oxyde nitrique NO [Plasma nitric oxide (NO) metabolites, such as nitrites and nitrates, usually expressed as NOx, are significantly reduced in subjects with OSAS: the hypoxia-reoxygenation phenomena influence NO production by NO synthase (NOS) because intermittent hypoxia induces a down-regulation of eNOS expression, and consequently NO synthesis is inversely related to the severity of the disease].

Les auteurs siciliens [Université de Palerme] présentent les résultats d’une étude portant sur les concentrations plasmatiques en NOx chez les patients atteints de syndrome d’apnées obstructives du sommeil. Elle porte également, chez ces sujets, sur la déformabilité des globules rouges.

48 patients (36 hommes et 12 femmes; âge moyen: 50 ans) participent à l’étude.

La sévérité du syndrome est appréciée par un index, l’index Apnées/Hypopnées [apnea/hypopnea index (AHI)], qui correspond au nombre d’apnées et hypopnées se répétant en une heure pendant le sommeil. L’index des syndromes modérés (21 sujets) et celui des syndromes plus sévères (27 sujets) sont respectivement inférieur et supérieur à 30.

La concentration en NOx est évaluée par spectrophotométrie après addition du réactif de Griess. La déformabilité érythrocytaire est évaluée par un index d’élongation [elongation index (E.I.)], mesuré pour diverses forces de cisaillement.

• Les concentrations plasmatiques en NOx des sujets témoins, des patients à faible (< 30) et à fort (> 30) index Apnées/Hypopnées [AHI] sont, respectivement et en moyenne, de 28, 33 et 22 μmol l-1.

- Les différences des concentrations plasmatiques en NOx,

- entre l’ensemble des patients et les sujets contrôles, d’une part,

- entre les patients à fort index Apnées/Hypopnées (> 30) et les sujets contrôles, d’autre part,

ne sont, ni l’une ni l’autre, statistiquement significatives.

- Par contre, la différence des concentrations plasmatiques en NOx entre les patients à fort (> 30) et les patients à faible (< 30) index Apnées/Hypopnées atteint la significativité statistique (p<0.05)

[We found no difference in NOx among the entire group of obstructive sleep apnea syndrome subjects and normal controls, while we observed a NOx decrease in the high subgroup in comparison with the low subgroup, but not in comparison with normal controls].

• Chez les sujets contrôles, les patients à faible (< 30) et à fort (> 30) index Apnées/Hypopnées [AHI], les index d’élongation, pour une force de cisaillement de 30 Pa, sont, respectivement et en moyenne, de 43, 38 et 40.

- Par rapport au groupe contrôle, la diminution de l’index d’élongation érythrocytaire est significative, tant pour l’ensemble des patients atteints du syndrome que dans chacun des deux sous-groupes.

En conclusion, au cours du syndrome d’apnées obstructives du sommeil,

- la diminution de la biodisponibilité en oxyde nitrique

- et la diminution de la déformabilité érythrocytaire

pourraient, l’une et l’autre, contribuer à expliquer l’augmentation du risque cardiovasculaire [The decrease in NO bioavailability and in erythrocyte deformability might contribute to explain the increased cardiovascular risk in obstructive sleep apnea syndrome subjects].

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Effet insulinotrope des nitrites et du NO

Posted on 2 avril 2014 by admin

Nyström, T., Ortsäter, H., Huang, Z., Zhang, F., Larsen, F.J., Weitzberg, E., Lundberg, J.O. and Sjöholm, A. (2012) Inorganic nitrite stimulates pancreatic islet blood flow and insulin secretion. Free Radical Biology and Medicine 53, 1017-1023

(voir l'abstract ici)

Sous l’effet de l’insuline, sans qu’en réalité l’hormone n’agisse directement, il semble bien que ce soit la production d’oxyde nitrique NO par la cellule endothéliale qui permette l’activation de la translocation de la GLUT4 dans la cellule du muscle squelettique ainsi que dans la cellule adipeuse [Cf. rubrique du 24 mars 2014].

En 2012, dans un registre voisin, l’équipe du Karolinska Institute [Stockholm, Suède] a mis en évidence une double action de l’ion nitrite NO2- et de l'oxyde nitrique NO, d’une part sur le flux sanguin insulaire (concernant les îlots de Langerhans), d’autre part sur la sécrétion d’insuline par ces mêmes îlots. Leur étude a été présentée dans la rubrique du 18 octobre 2012. Il nous a paru souhaitable d'en faire un nouvel exposé. Dans le cadre du diabète, de son mécanisme physiopathologique et de son traitement, l'étude suédoise et l'étude américaine apparaissent, en effet, complémentaires.

• A des rats pesant de 350 à 400 grammes, préalablement anesthésiés, les auteurs injectent par voie intrapéritonéale,

- soit du sérum salé isotonique à 0.9 %,

- soit de 38 à 44.5 ng de nitrite NO2- par gramme de poids corporel (sous forme de nitrite de sodium NaNO2).

L’injection intrapéritonéale de nitrite NO2- (sous forme de nitrite de sodium NaNO2) est suivie d’une augmentation de la concentration plasmatique en nitrite. Celle-ci atteint, en moyenne, 14 μg NO2- l-1 [alors qu’au préalable, elle n’est, en moyenne, que de 2.7 μg NO2- l-1 et que, chez les rats qui reçoivent le sérum salé isotonique par voie intrapéritonéale, elle ne dépasse pas, en moyenne, 3.5 μg NO2- l-1].

Cette injection intrapéritonéale de nitrite NO2- (sous forme de nitrite de sodium NaNO2) est suivie d’une augmentation significative du flux sanguin insulaire, le flux sanguin qui assure la vascularisation des îlots de Langerhans:

- Dix minutes après l’injection intrapéritonéale, chez les rats témoins ayant reçu le sérum salé isotonique, le flux sanguin insulaire est évalué, en moyenne, à 80 μl/min/g.

- Dix minutes après l’injection intrapéritonéale de nitrite de sodium, il est évalué, en moyenne, à 120 μl/min/g.

Cette augmentation du flux sanguin insulaire est suivie par une augmentation de la concentration plasmatique d’insuline:

- En moyenne, après l’injection intrapéritonéale de sérum salé isotonique, la concentration plasmatique d’insuline à jeun est évaluée à 3.2 ng ml-1.

- En moyenne, après l’injection intrapéritonéale de nitrite NO2- sous forme de nitrite de sodium Na NO2, elle est évaluée à 4 ng ml-1.

• Pour mieux comprendre le mécanisme de l’effet insulinotrope de l’ion nitrite in vivo, les auteurs procèdent à une étude complémentaire in vitro, sur des îlots de Langerhans isolés et mis en culture [In an effort to pin down the precise nature of the above in vivo insulinotropic effects of nitrite, mechanistic studies were done on isolated islets in vitro].

Quand, après avoir été isolés et cultivés en condition basale (concentration de glucose: 5 mM), les îlots de Langerhans sont incubés en présence de nitrite NO2- à la concentration de 460 μg NO2- l-1 (sous forme de nitrite de sodium Na NO2), la sécrétion d’insuline in vitro se trouve stimulée. Elle passe, en moyenne, de 5 à 7 μg/μg de protéine.

Par contre, in vitro, un tel effet insulinotrope ne s’observe, ni avec l’ion nitrite NO2- en condition de stimulation, lorsque la concentration de glucose est plus élevée (15 mM), ni avec l’ion nitrate NO3-, aux deux concentrations de glucose retenues.

L’action insulinotrope en condition basale de l’ion nitrite est, par ailleurs, totalement inhibée par l’adjonction au milieu de 100 μM de 1H-[1,2,4] oxadiazolol[4,3-a]-quinoxaline-1-one. Connu sous le nom d’ODQ, le produit utilisé est un inhibiteur de la guanylyl cyclase, cet enzyme qui assure la transformation de la guanosine triphosphate [GTP] en guanosine monophosphate cyclique [GMP cyclique]. On peut légitimement penser que l’augmentation par les ions nitrite NO2- de la sécrétion pancréatique d’insuline fait intervenir la guanosine monophosphate cyclique [GMP cyclique], et par conséquent, ce qui correspond à l’étape précédente, qu’elle fait également intervenir la formation d’oxyde nitrique NO [The insulin secretion evoked by sodium nitrite was totally abolished after incubation with the guanylyl cyclase [GC] inhibitor ODQ (100 μM), suggesting that the insulin secretory effect induced by nitrite involves cGMP and thus likely formation of NO].

Au total, chez le rat, comme le font remarquer les auteurs, le rôle stimulateur de l’ion nitrite NO2- sur la sécrétion pancréatique d’insuline semble double, à la fois indirect et direct:

- indirect, par l’intermédiaire d’une accentuation du flux sanguin insulaire,

- direct, par un effet insulinotrope sur la cellule bêta.

Ce double rôle laisse entrevoir un important champ d’investigation pour la recherche. L’ion nitrite NO2- se présente comme un transmetteur endocrine, favorisant la sécrétion d’insuline.

[In conclusion, we report a novel and dual stimulatory role of nitrite on insulin secretion in rats, involving both indirect enhancement (through microcirculation redistribution) and direct insulinotropic effects on the β cell. This dual role of nitrite opens an exciting field, in which nitrite may play an important role as an endocrine transmitter influencing insulin secretion].

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Nitrates, nitrites et flore bactérienne gastrique

Posted on 28 mars 2014 by admin

Wu, W.M., Yang, Y.S. and Peng, L.H. (2013) The microbiota in stomach: New insights. Journal of Digestive Diseases 15, 54-61

(voir l'abstract ici)

Les auteurs chinois appartiennent au Service de Gastro-entérologie et d’Hépatologie de l’Hôpital de l’Armée Populaire de Libération [PLA General Hospital], à Pékin [République Populaire de Chine].

Dans un article de synthèse, les auteurs présentent les connaissances actuelles sur la flore bactérienne gastrique, dite aussi microbiote gastrique.

En théorie, la forte acidité régnant dans l’estomac devrait empêcher toute colonisation bactérienne significative. En réalité, les études sur le sujet montrent que, dans ces conditions acides, outre Helicobacter pylori, un certain nombre de germes restent présents [The extremely acidic environment of the stomach could theoretically prevent significant bacterial colonization; however, it does not mean that there are no bacteria that have adapted to the extreme conditions […]. Besides H. pylori, a series of studies have revealed the existence of a distinct stomach-associated microflora].

La flore bactérienne n’est pas strictement identique sur la muqueuse et dans le liquide gastriques.

- Sur la muqueuse gastrique, les bactéries encore présentes appartiennent aux embranchements ou phylums suivants: Actinobacteria, Fusobacteria, Bacteroidetes, Gemmatimonadetes et surtout Firmicutes et Proteobacteria.

- Dans le liquide gastrique, les embranchements ou phylums concernés sont surtout: Firmicutes, Bacteroidetes et Actinobacteria.

[At the phyla level, members of Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria, Bacteroidetes, and Gemmatimonadetes have been identified. Firmicutes and Proteobacteria are the most abundant phyla in gastric mucosa samples, while the gastric fluid samples were dominated by members of Firmicutes, Bacteroidetes, and Actinobacteria].

Les auteurs rappellent le rôle joué par la circulation entérosalivaire des nitrates, son effet venant s’ajouter à celui de l’acidité gastrique [Indeed, gastric acidity (pH<4) is generally considered to be an effective «gastric bactericidal barrier» to microbial overgrowth. It seems likely that innate defense mechanisms of the upper digestive tract, such as entero-salivary nitrate circulation and migrating motor complexes (MMCs), enhance the bactericidal effect of gastric juice]. Dans un schéma, ils rappellent plus précisément que les nitrates [NO3-] salivaires sont transformés par la flore buccale en nitrites [NO2-] salivaires, puis qu’une fois déglutis, ces nitrites [NO2-] salivaires sont eux-mêmes transformés dans le milieu acide de l’estomac en oxyde nitrique [NO], à l’origine du complément de l’effet bactéricide.

Chez les patients soumis à une nutrition entérale, on note aussi, souvent, un accroissement de la flore bactérienne gastrique. Plusieurs mécanismes sont en cause. L’un d’eux, la diminution de fréquence de la déglutition, fait intervenir le métabolisme des nitrates et des nitrites. La diminution de fréquence de la déglutition contribue à réduire la concentration du liquide gastrique en nitrite [NO2-] et à amoindrir ainsi, localement, l’effet bactéricide [Enteral nutrition (EN) bypasses the normal innate defenses (e.g., gastric bactericidal barrier) and often results in microbial overgrowth in the upper gastrointestinal (GI) tract […]. In addition, reduced swallowing elevates intragastric pH and reduces gastric nitrite concentration].

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Intérêt des nitrites et nitrates d’origine alimentaire dans le diabète

Posted on 24 mars 2014 by admin

Jiang, H., Torregrossa, A.C., Potts, A., Pierini, D., Aranke, M., Garg, H. K. and Bryan, N.S. (2014) Dietary nitrite improves insulin signaling through GLUT4 translocation. Free Radical Biology and Medicine 67, 51-57

(voir l'abstract ici)

A) L’insuline est une hormone peptidique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Elle exerce des effets à la fois sur les cellules endothéliales, les cellules des muscles squelettiques, les cellules adipeuses ou adipocytes.

• Sur la cellule endothéliale, l’insuline active la voie de la PI3K (phosphatidylinositol 3’-kinase), activant elle-même celle de l’Akt (sérine/thréonine protéine kinase). En résultent une phosphorylation de la NO synthase endothéliale; induisant une augmentation de production d’oxyde nitrique NO. L’action vasodilatatrice de l’insuline s’explique de la sorte.

• Dans les cellules du muscle squelettique et les cellules adipeuses, la situation diffère en présence ou non d’insuline. La différence concerne un transporteur du glucose insulinodépendant nommé GLUT4, ou «glucose transporter 4».

- Quand la concentration locale d’insuline est faible, le GLUT4 est localisé dans des vésicules intracellulaires de stockage.

- Quand la concentration locale d’insuline est forte, les vésicules intracellulaires porteuses de GLUT4 se mettent à fusionner avec la membrane plasmique. Cette fusion aboutit à la formation de pores membranaires, à travers lesquels le glucose devient capable, par diffusion passive, de pénétrer dans la cellule. L’insuline exerce de la sorte son action hypoglycémiante.

B) Le diabète de type 2 se caractérise par une insulinorésistance. L’insulinorésistance est consécutive à un défaut de fonctionnement, dans la cellule endothéliale, de la voie de la PI3K. D’où une hyperinsulinémie réactionnelle.

La dysfonction endothéliale du diabète de type 2 est également à l’origine d’une diminution de synthèse du NO, d’où découle une diminution de la concentration plasmatiques en nitrate NO3- [rubriques du 25 mai 2011, du 9 janvier 2012, des 26 avril et 16 septembre 2013].

***

Les auteurs américains [Houston et Austin, Texas; Fullerton, Californie] cherchent à vérifier si, dans le diabète de type 2, il existe ou non un lien entre

- dans les cellules endothéliales, la diminution de la synthèse en oxyde nitrique NO

- et, dans les cellules des muscles squelettiques et les cellules adipeuses, le défaut, malgré l’hyperinsulinisme réactionnel, de translocation du GLUT4 vers la membrane plasmique.

• Dans une première expérience, ils exposent des souris génétiquement prédisposées à un équivalent de diabète de type 2 à une supplémentation en nitrite, leur donnant à boire, pendant 4 semaines, une eau de boisson contenant 33 mg l-1 de nitrite NO2-, sous forme de nitrite de sodium (NaNO2). La supplémentation en nitrite NO2- améliore le diabète de la souris. Après 4 semaines, la glycémie et l’insulinémie à jeun baissent respectivement de 35 et de 21 %.

• La deuxième expérience porte sur des cultures cellulaires de la lignée CHO-HIRc-myc-GLUT4eGFP. En exposant ces cellules à l’insuline, (0.5 μM), à des donneurs de NO: le DEA-NO (1 μM) et le 5-nitrosoglutathion (1 μM), et à l’ion nitrite NO2- (1-66 μM), ils montrent par fluorescence qu’à ces concentrations, l’oxyde nitrique NO, l’ion nitrite NO2- et le 5-nitrosoglutathion induisent une translocation du GLUT4 avec la même efficacité que l’insuline elle-même [We […] found that NO, nitrite and S-nitrosoglutathione were just as effective as insulin at GLUT4 translocation in this system at select concentrations].

Ils sont ainsi amenés à penser que, sous l’effet de l’insuline, c’est la production d’oxyde nitrique NO par la cellule endothéliale qui permet l’activation de la translocation de la GLUT4 dans la cellule du muscle squelettique ou dans la cellule adipeuse, sans que l’insuline ait elle-même à agir directement sur ces seconds sites [Insulin signaling in endothelial cells with subsequent production of NO or nitrite activates GLUT4 translocation on target cells in adipocytes, skeletal muscle, or hepatocytes without the need for insulin to reach and bind these target cells]. La nitrosation NO-dépendante du GLUT4 par l’ion nitrite, ou par d’autres agents nitrosants, apparaît ainsi à la fois nécessaire et suffisante pour que soit bien assurée la translocation du GLUT4 dans le tissu cible [These data suggest that NO-mediated nitrosation of GLUT4 by nitrite and other nitrosating agents is necessary and sufficient for GLUT4 translocation in target issue].

Au cours du diabète de type 2, le déficit de synthèse en oxyde nitrique NO explique, on le sait, la prédisposition aux complications cardiovasculaires. Du fait du retentissement préjudiciable sur la translocation du GLUT4, on voit qu’il explique aussi le mécanisme de l’insulinorésistance.

Une importante conclusion pratique semble pouvoir en découler. Aux diabétiques, il devient maintenant légitime de conseiller à la fois des exercices physiques modérés et un régime alimentaire riche en nitrite et en nitrate. L’exercice et le régime augmentent, l’un et l’autre, la production d’oxyde nitrique NO, ce qui constitue la meilleure manière de restaurer la fonction indispensable du «glucose transporter 4», le GLUT4 [Lifestyle strategies including diets rich in nitrite and nitrate along with moderate physical exercise, which promotes NO production, may be the best approach for management of diabetes through restoration of NO homeostasis and GLUT4 function].

Commentaire du blog

La conclusion des auteurs semble s’appliquer aux deux diabètes: le diabète de type 1 comme le diabète de type 2. Que l’insuline sécrétée normalement par les cellules β des ilots de Langerhans du pancréas ait perdu de son efficacité en raison d’une dysfonction endothéliale ou que la sécrétion d’insuline par les cellules pancréatiques soit réellement insuffisante, il est logique de supposer que le patient puisse tirer bénéfice de la restauration de la fonction du «glucose transporter 4», ou GLUT4, par un régime riche en nitrite et nitrate.

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Supplémentation en nitrate et métabolisme de base

Posted on 20 mars 2014 by admin

Larsen, F.J., Schiffer, T.A., Ekblom, B., Mattsson, M.P., Checa, A., Wheelock, C.E., Nyström, T., Lundberg, J.O. and Weitzberg, E. (2014) Dietary nitrate reduces resting metabolic rate: a randomized, crossover study in humans. American Journal of Clinical Nutrition 99, 843-850

(voir l'abstract ici)

Les besoins énergétiques minimums permettant à l’organisme d’assurer ses fonctions au repos et à jeun sont connus sous le nom global de métabolisme de base [The resting metabolic rate (RMR) is the minimum energy required to sustain vital body functions in a resting state during fasting conditions].

Les substances, d’origine alimentaire ou pharmaceutique, qui augmentent le métabolisme de base sont assez nombreuses. Plus rares sont celles qui, à l’inverse, le diminuent. Parmi ces dernières, on trouve les bêtabloquants, tel le propanolol [AvlocardylR], et un antioxydant d’origine alimentaire, le resvératrol [Although a number of pharmaceutical and nutrients have been shown to increase the resting metabolic rate, very few compounds have the opposite effect. These exceptions include β-receptor antagonists and the dietary antioxidant resveratrol].

Les auteurs suédois [Karolinska Institute et Ecole Suédoise de Sport et des Sciences de la Santé, Stockholm] présentent une étude randomisée, en double aveugle et crossover, destinée à déterminer si un apport exogène en nitrate retentit sur le métabolisme de base.

Pendant trois jours consécutifs, 13 sujets en bonne santé reçoivent une supplémentation par voie orale:

- soit 6.2 mg NO3- kg-1, sous forme de nitrate de sodium, ce qui correspond à un apport de 200 à 300 grammes d’épinards, de betterave, de laitue, ou d’un légume riche en nitrate («groupe nitrate»)

- soit une dose équimolaire de chlorure de sodium Na Cl («groupe placebo»)

Après trois jours de supplémentation par voie orale, la dernière prise ayant lieu 1 heure avant les mesures, les concentrations plasmatiques et salivaires en nitrate NO3- et nitrite NO2-, exprimées en mg l-1, sont, en moyenne, les suivantes:

 

Concentration plasmatique en nitrate NO3-

Concentration salivaire en

nitrate NO3-

Concentration plasmatique en nitrite NO2-

Concentration salivaire en

nitrite NO2-

Groupe nitrate

10.4

142.2

0.02

48.7

Groupe placebo

1.7

7.3

0.01

5.3

Si on les compare à celles du «groupe placebo», les concentrations plasmatiques et salivaires en nitrite NO2- du «groupe nitrate» sont ainsi, respectivement, deux et dix fois plus importantes.

Le métabolisme de base est alors mesuré par calorimétrie indirecte, au repos, après une nuit de jeûne. Il est, en moyenne, de 1862 kcal/h dans le «groupe placebo», de 1780 kcal/h dans le groupe nitrate. Il est réduit de 4.2 % dans le «groupe nitrate».

Une forte corrélation négative s’observe entre l’augmentation de la concentration salivaire en nitrate et la baisse du métabolisme de base [There was a strong negative correlation between the increase in salivary nitrate and decrease in the resting metabolic rate (p= 0.0003)].

On sait qu’expérimentalement, chez le rat, l’ion nitrate déplace (faiblement) l’iode préalablement présent dans la thyroïde. Par précaution et pour vérifier l’état thyroïdien des sujets soumis à la supplémentation en nitrate, les auteurs mesurent les concentrations plasmatiques en triiodothyronine (T3), en thyroxine (T4) et en thyréostimuline (TSH). Après trois jours d’administration nitratée, les concentrations restent inchangées [We […] showed that they were unchanged after 3 d nitrate administration]. La diminution du métabolisme de base observée après trois jours de supplémentation en nitrate ne peut donc être mise sur le compte d’une quelconque tendance hypothyroïdienne.

Les auteurs pensent que l’effet de la supplémentation en nitrate sur le métabolisme de base est plutôt lié à une action mitochondriale de l’ion nitrate sur l’adénosine nucléotide translocase [ANT] et l’«uncoupling protein 3» [protéine UCP3] [We have recently shown that an identical dietary nitrate protocol increased the oxidative phosphorylation ratio (P:O ratio) and reduced oxygen consumption during state 4 and leak respirations in isolated human skeletal muscle mitochondria. These effects were accompanied by the downregulation of 2 mitochondrial proteins, ANT and uncoupling protein 3 (UCP-3), which has been suggested to be involved in proton leakage. Such a nitrate-induced reduction in proton leak is a likely mechanism for the effects on the resting metabolic rate observed in the current study] [Cf. rubriques du 17 mars 2011 et du 26 décembre 2012].

La mise en évidence d’une diminution du métabolisme de base après une supplémentation en nitrate provenant d’une simple alimentation riche en légumes ne devrait pas rester sans implication pratique. Les impacts pourront concerner tant le domaine de la physiologie que celui de la pathologie [This effect may have implications for the regulation of metabolic function in health and disease].

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