Le muscle, important réservoir de nitrate

Piknova, B., Park, J.W., Swanson, K.M., Dey S., Noguchi, C.T. and Schechter, A.N. (2015) Skeletal muscle as an endogenous nitrate reservoir. Nitric Oxide 47, 10-16

(voir l'abstract ici)

Le muscle squelettique, les NO synthases et les ions nitrate NO3- constituent un saisissant domaine à explorer.

On sait déjà que le tissu musculaire squelettique exprime fortement la NO synthase dite «neuronale» (nNOS ou NOS1). En réalité, il contient deux nNOS actives, la nNOSμ et la nNOSβ, situées l’une dans la membrane qui entoure le sarcoplasme, le sarcolemme, l’autre dans l’appareil de Golgi. Leur rôle respectif reste encore à déterminer [Murad et al. found in 1993 that neuronal NOS (nNOS or NOS1) is expressed in skeletal muscle tissue in significant quantities. In fact, it was later shown that skeletal muscle contains two different active nNOS splice variants, nNOSμ – an essential member of the dystrophin-associated protein complex in sarcolemma, and nNOSβ –located in the Golgi complex. The exact roles of both NOS proteins in myocytes are still in debate].

S’intéressant aux nitrates du tissu musculaire squelettique, les auteurs américains [Laboratoire de Médecine Moléculaire, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA] publient un travail remarquable, qui améliore la compréhension du métabolisme des nitrates NO3-.

Par chimiluminescence, ils mesurent les concentrations en nitrate NO3- et en nitrite NO2- des muscles squelettiques:

- de souris adultes de type sauvage,

- de souris adultes rendues génétiquement déficientes en NO synthase «neuronale» (nNOS ou NOS1) [souris nNOS-/-],

- et de rats adultes Wistar mâles.

Ils comparent les concentrations musculaires et les concentrations sanguines et hépatiques. En μg/g ou en mg/kg de tissu, les résultats obtenus sont, en moyenne, les suivants:

 

Muscle squelettique

Sang

Foie

Souris «sauvages»: NITRATE

μg NO3-/g de tissu

7.0

3.0

1.0

Souris nNOS-/-: NITRATE

μg NO3-/g de tissu

0.8

0.6

1.0

Rats Wistar: NITRATE

μg NO3-/g de tissu

13.2

4.7

0.8

Rats Wistar: NITRITE

μg NO2-/g de tissu

0.03

0.02

0.04

▪ La forte teneur en nitrate NO3- du tissu musculaire squelettique de la souris de type «sauvage» et du rat Wistar mâle retient d’emblée l’attention. Comme, par comparaison, la souris génétiquement déficiente en NO synthase «neuronale» [nNOS-/-] a une teneur musculaire en nitrate bien plus faible, on en déduit que la forte concentration en nitrate du muscle squelettique de la souris de type «sauvage» et du rat Wistar mâle est vraisemblablement liée à l’activité enzymatique des deux nNOS, la nNOSμ et de la nNOSβ [It is likely that the unexpectedly high nitrate content of rodent skeletal muscle tissue is due to the nNOSμ and nNOSβ activity of this tissue. When nitrate levels were compared in skeletal muscle tissue of wild type and nNOS-/- mice, lack of the nNOS enzyme markedly reduced the amount of nitrate measured in skeletal muscle and blood compared to wild type animals].

Chez le rat Wistar mâle, la concentration en nitrate NO3- est ainsi environ

- 3 fois plus importante dans le muscle squelettique que dans le sang,

- 17 fois plus importante dans le muscle squelettique que dans le foie.

[It is striking that nitrate concentrations in skeletal muscle are about 3-fold over those found in blood and about 17-fold higher than in liver.]

▪ Chez la souris génétiquement déficiente en NO synthase «neuronale» [nNOS-/-], les teneurs en nitrate NO3- observées dans le muscle squelettique, le sang et le foie sont nettement plus basses que chez les animaux non déficients. Ces teneurs basses ne dépendent donc pas de l’activité des NO synthases «neuronales». Elles résultent alors vraisemblablement, à la fois:

- de la contribution alimentaire, à partir des nitrates ingérés,

- et de l’oxydation de l’oxyde nitrique NO synthétisé sous l’influence enzymatique des deux autres NO synthases,

- la NO synthase endothéliale [eNOS ou NOS3]

- et la NO synthase inductible [iNOS ou NOS2]

[Nitrate levels in nNOS-/- mice presumably originate from dietary contribution and oxidation of NO produced by other isoforms – eNOS (NOS3) and iNOS (NOS2)].

▪ Le muscle squelettique normal est connu pour contenir de fortes concentrations d’oxymyoglobine. L’oxymyoglobine et l’oxyde nitrique NO, présents dans le muscle squelettique, pourraient réagir l’une avec l’autre pour former des ions nitrate NO3- et la metmyoglobine, selon la réaction:

Oxymyoglobine + NO → NO3- + Metmyoglobine 

Le muscle squelettique contient également des metmyoglobine réductases. Réduisant la metmyoglobine, ces dernières enzymes la retransforment en myoglobine, prête à nouveau à transporter l’oxygène à l’intérieur du myocyte.

[We postulate that the high levels of nitrate result from local NO production and its oxidation, as skeletal muscle contains high concentrations of oxymyoglobin, which avidly reacts with NO to form nitrate and metmyoglobin […] Muscle cells also contain robust metmyglobin reductase systems, which reduce metmyoglobin back to myoglobin to keep it functional as an oxygen transporter within the myocyte].

▪ Ces réactions dans le muscle squelettique sont à rapprocher de celles qui sont classiques dans le globule rouge. Protéine sanguine la plus abondante, l’oxyhémoglobine du globule rouge est une nitrite- et NO- oxydase performante, intervenant selon la réaction:

Oxyhémoglobine + NO → NO3- + Méthémoglobine,

la méthémoglobine réductase retransformant ensuite, du moins chez le sujet de plus de six mois, la méthémoglobine en hémoglobine.

▪ On voit que, jusque-là méconnu, le pool musculaire de nitrate s’avère quantitativement plus important que le pool sanguin de nitrate:

- d’une part, comme le montre le tableau ci-dessus, chez le rongeur, la concentration de nitrate est plus élevée dans muscle squelettique que dans le sang,

- d’autre part, le mammifère possède quantitativement plus de muscle que de sang. L’homme adulte contient ainsi 10 à 15 kg de muscle squelettique, contre 5 litres (ou kg) de sang.

A partir des données recueillies par les auteurs, un rat posséderait ainsi un total de nitrate NO3-

- évalué à 26 mg dans le sang,

- compris entre 130 et 200 mg dans le muscle squelettique.

[If we use our measured values for liver and skeletal muscle in rat, this would translate into total […] 382 μM of nitrate in blood and […] 2.12 – 3.18 mmol of nitrate available in skeletal muscle at any given time].

Chez le mammifère, le tissu musculaire squelettique semble constituer l’un des plus importants reservoirs de nitrate NO3-, sinon le plus important [This rough estimation shows that skeletal muscle tissue is highly likely to be one of the most important storage pools of nitrate in mammals].

▪ Comme la concentration de l’ion nitrate NO3- est environ trois fois plus importante dans le muscle squelettique que dans le sang, qu’elle est également plus élevée dans le sang que dans le foie [Cf. tableau ci-dessus], on peut supposer que le transport de l’ion nitrate du muscle squelettique vers le sang, puis du sang vers les autres organes, a simplement lieu de manière passive [Nitrate is likely transported from skeletal muscle into blood by passive diffusion, based on the approximately 3-fold concentration gradient between nitrate in blood and skeletal muscle. Also, because of the existence of secondary nitrate gradients, from blood into liver and other organ tissues, there is no need for active transport systems for blood nitrate to reach various internal organ tissues].

▪ Les auteurs s’intéressent aussi à la xanthine oxydoréductase [XOR]. Mesurant son activité «nitrate-réductase» dans le muscle squelettique, ils la comparent à celle du foie. Certes, l’activité enzymatique est plus faible dans le muscle squelettique que dans le foie. Mais les auteurs considèrent que, dans les conditions de base, le muscle squelettique ne doit pas participer de façon négligeable à la formation de nitrite NO2- et d’oxyde nitrique NO. Deux raisons le laissent penser:

- 1) les fortes teneurs en ion nitrate NO3- du muscle squelettique,

- 2) l’importance de sa masse totale (10 à 15 kg chez l’homme).

[Although the nitrate reductase activity of skeletal muscle tissue is low, when combined with its large total mass in body and high nitrate levels, muscle could still contribute to total nitrite and NO formation even under resting conditions].

Quand le muscle devient actif, il est possible que l’activité de la xanthine oxydoréductase y devienne plus prononcée. L’activité «nitrate réductase» de la xanthine oxydoréductase [XOR] est connue pour s’élever en cas de baisse du pH. Un muscle actif produit de l’acide lactique. Celui-ci fait baisser le pH. Selon les auteurs, de telles notions mériteraient de plus amples explorations.

▪ Au total, principal site de production et de distribution des nitrates, le muscle squelettique est placé au centre du métabolisme des nitrates. Le réservoir des nitrates dans le muscle squelettique est aisément accessible via la circulation sanguine. Les ions nitrate NO3- y sont disponibles pour être transportés vers les différents organes, où ils pourront être réduits en ion nitrite NO2- et oxyde nitrique NO [Unexpectedly, skeletal muscle appears to be the organ governing intrinsic nitrate homeostasis, being its main production site and distribution regulator […]. The nitrate reservoir in muscle is easily accessible via the bloodstream and therefore nitrate is available for transport to internal organs where it can be reduced to nitrite and NO].

Commentaire du blog

La peau est également riche en nitrate NO3-. On se souvient que, selon Paunel et al. (2005) et Mowbray et al. (2009), la concentration en nitrate du derme et de l’épiderme est 2 à 3 fois supérieure à celle du plasma [Cf. rubrique du 30 novembre 2014].

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