Nitrates alimentaires et agrégation plaquettaire

 

Velmurugan, S., Kapil, V., Ghosh, S.M., Davies, S., McKnight, A., Aboud, Z., Khambata, R.S., Webb, A.J., Poole, A. and Ahluwalia, A. (2013) Antiplatelet effects of dietary nitrate in healthy volunteers: Involvement of cGMP and influence of sex. Free Radical Biology and Medicine 65, 1521-1532

(voir l'abstract ici)

Au cours des dernières décennies, les pathologies cardiovasculaires aiguës ont été l’objet d’importants progrès thérapeutiques.

L’infarctus du myocarde bénéficie, par exemple, de l’intervention coronarienne percutanée [ICP], qui met en place une endoprothèse («stent» ou tuteur). L’accident vasculaire cérébral ischémique peut bénéficier de la thrombolyse rapide par activateur tissulaire du plasminogène. Ce sont des traitements de première ligne qui ne peuvent se concevoir sans une prévention secondaire de deuxième ligne, reposant sur la prescription d’aspirine ou de divers autres médicaments antiagrégants plaquettaires, tel le prasugrel.

La prévention primaire des pathologies athérothrombotiques continue, par contre, à susciter des interrogations [Progress with respect to primary prevention of atherothrombotic events […] remains an issue]. De récentes méta-analyses ont confirmé que, dans ce contexte,  l’aspirine au long cours n’est pas dénuée de risque hémorragique. La prescription au long cours de statines à des sujets «sains» comporte également des effets indésirables. Dans ces conditions, on comprend que des équipes de recherche s’intéressent tout particulièrement aux effets bénéfiques, éventuellement antithrombotiques, des régimes riches en fruits et légumes [Such issues have fuelled desires to better harness the beneficial and potentially antithrombotic effects of diets rich in fruit and vegetables].

Les auteurs britanniques [«Queen Mary University» de Londres; Université de Bristol] présentent les résultats d’une étude randomisée, en cross over, portant sur 24 sujets sains, 12 hommes et 12 femmes, d’âge compris entre 18 et 45 ans, qui ne reçoivent aucun traitement, exception faite, chez les femmes, d’une possible contraception orale. Les sujets ingèrent:

- soit de l’eau de boisson à très faible teneur en nitrate (à titre de placebo)

- soit un volume équivalent de jus de betterave, apportant approximativement 190 mg de nitrate NO3-.

Chez ces sujets, les concentrations plasmatiques en nitrate NO3- et en nitrite NO2- sont respectivement,

▪ chez l’homme:

- de 1.5 mg NO3- l-1 et 9.2 μg NO2- l-1 avant toute ingestion,

- et de 8 mg NO3- l-1 et 16 μg NO2- l-1 après l’ingestion des 496 mg de nitrate,

▪ chez la femme:

- de 1.5 mg NO3- l-1 et 13.8 μg NO2- l-1 avant toute ingestion,

- et de 9.3 mg NO3- l-1 et 23 μg NO2- l-1 après l’ingestion des 496 mg de nitrate.

Faisant appel avant l’ingestion de jus de betterave puis 3 heures plus tard à l’agrégométrie plaquettaire par technique photométrique, les auteurs étudient l’agrégation plaquettaire ex vivo en réponse à l’adénosine diphosphate (ADP) (10 μmol/L), au collagène (3 μg/ml) et à l’épinéphrine (10 μmol/L). Les résultats diffèrent chez l’homme et chez la femme:

▪ chez l’homme, trois heures après l’ingestion de jus de betterave, l’agrégation plaquettaire est diminuée quand l’agoniste ajouté est l’adénosine diphosphate ou bien le collagène. Elle ne l’est pas en présence d’épinéphrine.

▪ chez la femme, à la troisième heure et à cette dose, l’ingestion de jus de betterave est sans influence sur l’agrégation plaquettaire [Inorganic nitrate […] raised circulating nitrate and nitrite levels in both sexes and atttenuated ex vivo platelet aggregation responses to ADP and, albeit to a lesser extent, collagen, but not epinephrine in male but not female volunteers].

Les auteurs montrent, en outre, que, chez l’homme, une supplémentation de 496 mg de NO3- sous forme de nitrate de potassium [KNO3] diminue l’expression de la P-sélectine en même temps qu’elle augmente le taux de cGMP plaquettaire, qui passe de 20 à 40 fmol/108 plaquettes. Ces effets ne sont pas observés chez la femme [In males, attenuation of ex vivo platelet reactivity following inorganic nitrate ingestion was associated with a doubling of platelet cGMP levels and a significant suppression of P-selectin expression […]. In contrast, the lack of effect of inorganic nitrate consumption in females was associated with an absence of any rise in platelet cGMP levels and no changes in P-selectin expression].

Puisque la diminution de l’agrégation plaquettaire, constatée chez l’homme après l’ingestion de nitrate NO3-, est accompagnée d’une élévation des taux de cGMP plaquettaire, il est envisageable qu’elle fasse intervenir localement l’oxyde nitrique NO. Selon les auteurs, la réduction in vivo de l’ion nitrite NO2- en oxyde nitrique NO a lieu, non dans les plaquettes, mais dans les globules rouges [We show that inorganic nitrate ingestion in males elevates platelet cGMP levels implicating NO in the anti-aggregatory effects […]. It is therefore probable that in vivo nitrite reduction occurs, at least in part, at the erythrocyte].

Cette importante étude à deux intérêts principaux:

- Elle incite à continuer à s’intéresser vivement au rôle que pourrait jouer à l’avenir la supplémentation au long cours en nitrate alimentaire dans la prévention primaire des complications athérothrombotiques [Our studies provide strong support for further clinical trials investigating the potential of dietary nitrate as an adjunct to current antiplatelet therapies to prevent atherothrombotic complications].

- Elle détecte pour la première fois ce qui ressemble à un dimorphisme sexuel plaquettaire. Il semblerait que la réactivité plaquettaire en présence d’oxyde nitrique NO diffère d’un sexe à l’autre, l’activité de la guanylyl cyclase soluble [sGC] pouvant, par exemple, être plus faible chez la femme que chez l’homme [We suggest that the differences in bioactivity relate to a reduced sGC activity in females acompared to males].

Commentaire du blog

Le risque de thrombose veineuse est plus élevé chez la femme jeune que chez l’homme jeune. Plusieurs facteurs classiques sont connus pour jouer un rôle dans cette augmentation féminine du risque thrombotique, notamment la contraception œstroprogestative et les grossesses.

Les auteurs mettent sur le compte éventuel d’un «dimorphisme sexuel» l’agrégation plaquettaire dissemblable entre homme et femme. La différence constatée ne pourrait-elle être plus simplement liée au traitement œstroprogestatif reçu par un certain nombre de femmes participant à l’étude?

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Commentaire de: Corti, P., Tejero, J. and Gladwin, M.T. (2013) Evidence mounts that red cells and deoxyhemoglobin can reduce nitrite to bioactive NO to mediate intravascular endocrine NO signaling: commentary on “Anti-platelet effects of dietary nitrate in healthy volunteers: involvement of cGMP and influence of sex”. Free Radical Biology and Medicine 65, 1518-1520

(voir la référence ici)

Dans la même revue, trois auteurs américains [Pittsburgh, Pennsylvanie] expriment leur intérêt pour le travail britannique. Attirant l’attention des lecteurs sur le rôle des globules rouges dans le mécanisme de l’inactivation plaquettaire dépendante des nitrites, ils présentent un schéma à deux volets:

Le schéma montre bien que l'inactivation plaquettaire nitrite-dépendante exige la présence de globules rouges:

1) En l'absence de globules rouges, en présence de plaquettes seules, l'ion nitrite NO2- ne peut être transformé en oxyde nitrique NO.

2) Quand les plaquettes sont en présence de globules rouges, la situation devient différente. Dans le globule rouge, l’ion nitrite peut, en effet, être transformé en oxyde nitrique NO, en raison d’une réaction de l’ion nitrite NO2- avec la désoxyhémoglobine. De petites quantités d’oxyde nitrique diffusent ensuite du globule rouge vers les plaquettes avoisinantes. D’où une augmentation des teneurs intraplaquettaires en cGMP et une diminution de l’activité plaquettaire. Le mécanisme de coopération globules rouges-plaquettes fonctionne d’autant mieux que la concentration en oxygène est basse.

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