Roberts, L.D., Ashmore, T., Kotwica, A.O., Murfitt, S.A., Fernandez, B.O., Feelisch, M., Murray, A.J. and Griffin, J.L. (2014) Inorganic nitrate promotes the browning of white adipose tissue through the nitrate-nitrite-nitric oxide pathway. Diabetes 64, 471-484
Dans l’organisme coexistent deux types de graisse:
- la graisse blanche, responsable de l’obésité,
- et la graisse brune, beaucoup moins connue, composée de cellules riches en fer, vectrice de thermogénèse, précieuse chez le nouveau-né – car elle lui permet de se réchauffer à un moment critique où il ne dispose pas encore du réflexe de frissonnement – puis nettement moins abondante à partir de la quatrième semaine d’existence.
A l’âge adulte, la graisse brune n’a pas complètement disparu. A cet âge, comme le montre l’imagerie en résonance magnétique [IRM], elle persiste, sous forme d’îlots, à proximité du cou et de la clavicule, dans les aisselles, dans le médiastin. On a montré qu’une plus grande activité du tissu brun adipeux se traduit à la fois par une baisse de poids et une moindre résistance à l’insuline (Stanford et coll., 2013). On a montré aussi que l’exercice est capable de favoriser la transformation du tissu blanc adipeux en tissu brun adipeux, ce qui rend compte, pour une part, de l’effet favorable de l’activité physique sur l’obésité et le diabète de type 2 (Boström et coll., 2012).
Jusque vers les années 1980, l’ion nitrate NO3-, métabolite de l’oxyde nitrique NO, était, à tort, considéré comme dénué d’activité biologique [Inorganic nitrate was once considered an oxidation end product of nitric oxide metabolism with little biological activity]. Pourtant, comme on le sait maintenant, ses effets physiologiques sont à la fois importants et multiples. Chez l’homme, les nitrates alimentaires peuvent, entre autres, agir sur la fonction mitochondriale. Chez le rongeur, ils ont un effet anti-obésité, qui se manifeste, notamment, par une baisse du poids corporel et de la masse graisseuse et une amélioration de l’homéostasie du glucose et de l’insuline [rubrique du 2 novembre 2010] [However, recent studies have demonstrated that dietary nitrate can modulate mitochondrial function in man […] The discovery of antiobesity effects of nitrate in rodents, including weight loss, a reduction of body fat, reversal of lipodystrophy, and an improvement in glucose and insulin homeostasis, may highlight nitrate as having therapeutic potential for the treatment of the metabolic syndrome].
Il était donc logique de vérifier si, à l’instar de l’exercice physique, les apports alimentaires en nitrate sont capables de favoriser le «brunissement» du tissu blanc adipeux, autrement dit sa transformation en tissu brun adipeux.
Chez le rongeur (rats et souris), des auteurs britanniques [Cambridge et Southampton, Royaume-Uni] utilisent des méthodes d’exploration sophistiquées combinant histologie, métabolomique et analyse transcriptionnelle [Using a combined histological, metabolomics, and transcriptional and protein analysis approach…].
Pendant 18 jours consécutifs, les rats consomment une eau de boisson contenant 21.7, 43.4 ou 86.8 mg NO3- l-1. Chez eux, la concentration plasmatique en nitrate est respectivement de 0.95, 1.42 et 2.02 mg NO3- l-1.
Les auteurs constatent que, d’une manière proportionnelle, la consommation de nitrate accroît dans le tissu adipeux blanc l’expression de gènes spécifiques de l’adipocyte brun. Se trouvent ainsi augmentées les expressions de deux molécules jouant un rôle dans la régulation du processus thermogénique:
- la thermogénine, connue aussi sous le nom d’Uncoupling Protein 1 ou UCP-1,
- et la protéine codée par le gène CIDE A (Cell death-inducing DFFA-like effector a)
[Nitrate dose dependently increased brown adipocyte-specific gene expression in white adipose tissue [WAT]. The expression of UCP-1 was increased, as was the molecular marker of brown-like adipocytes cell death-inducing DFFA-like effector a [CIDEA], which plays a role in the regulation of the thermogenic process].
Ils montrent, chez le rongeur, qu’indépendamment de la voie des NO synthases, le brunissement des adipocytes consécutif à la consommation de nitrate fait intervenir la voie nitrate-nitrite-oxyde nitrique [We find that nitrate induces the browning of adipocytes through the NOS-independent nitrate-nitrite-NO pathway].
Les auteurs suggèrent le mécanisme suivant: 1) L’ion nitrate NO3- pénètre dans le cytoplasme de la cellule adipeuse blanche 2) Grâce à l’action enzymatique de la xanthine oxydoréductase [XOR], l’ion nitrate NO3- y est transformé en ion nitrite NO2- puis en oxyde nitrique NO 3) Activant la guanylate cyclase soluble, l’oxyde nitrique NO augmente la production, à partir de guanosine triphosphate [GTP], de guanosine monophosphate cyclique [cGMP] 4) Les concentrations accrues de guanosine monophosphate cyclique [cGMP] activent la protéine kinase G , d’où, dans la mitochondrie de la cellule adipeuse blanche, une augmentation de l’expression du PGC-1α [peroxisome proligerator activator receptor γ coactivator-1 α] et une augmentation de l’expression d’autres gènes-clés du brunissement tels l’UCP-1 et le CIDE A [The present findings suggest a mechanism by which nitrate is reduced to NO, which in turn increases cGMP production through soluble guanylyl cyclase activation. Increased cGMP concentrations activate PKG, increasing the expression of PGC-1 α and other key browning genes such as UCP-1 and CIDEA in white adipocytes]
L’activité et l’expression de la xanthine oxydoréductase [XOR] augmentent avec l’hypoxie. De même, les auteurs observent que le brunissement du tissu adipeux blanc induit par la consommation en nitrate se majore en cas d’hypoxie [We observed that the nitrate-induced browning response in white adipose tissue was enhanced in hypoxia. The nitrate-nitrite NO pathway is significantly augmented during hypoxia, with both the activity and expression of XOR increased in low-oxygen conditions].
En définitive, selon les auteurs, l’ion nitrate NO3- d’origine alimentaire mérite d’être désormais considéré comme un agent préventif et thérapeutique intéressant vis-à-vis du syndrome métabolique [Furthermore, we highlight that this small anion is a potential dietary mediator of protection from and potential therapeutic modality for the treatment of metabolic disease].