Bhandari, S.V., Parikh, J.K., Bothara, K.G., Chitre, T.S., Lokwani, D.K., Devale, T.L., Modhave, N.S., Pawar, V.S. and Panda, S. (2010) Design, synthesis, and evaluation of anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenicity, and nitric oxide releasing studies of novel indomethacin analogs as non-ulcerogenic derivatives. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 25, 520-530. (
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques, tels le kétoprofène, le naproxène, l’indométacine, peuvent être à l’origine d’effets indésirables gastro-intestinaux, notamment d’ulcérations ou d’hémorragies digestives, potentiellement sévères.
On sait, par ailleurs, que la libération intragastrique d’oxyde nitrique NO renforce les mécanismes de défense locaux. Elle provoque, entre autres, une vasodilatation de la microcirculation locale, qui accroît les capacités de résistance de la muqueuse gastrique aux différentes agressions auxquelles elle ne cesse d’être soumise.
On comprend ainsi que la recherche actuelle se porte vers la mise au point de nouvelles molécules anti-inflammatoires libératrices de NO, que l’on dénomme CINODs ((Inhibiteurs de Cyclooxygénase Donneurs d’Oxyde Nitrique). Les principaux essais cliniques à notre disposition concernent jusqu’à présent la nitroaspirine, le nitrokétoprofène et le nitronaproxène (Naproxcinod).
Les travaux que les auteurs indiens (Collège de Pharmacie de Poona, Etat du Maharashtra) relatent ici portent sur diverses variantes de la nitroindométacine.
Ayant mis au point six dérivés de la nitroindométacine, ils les testent in vivo sur des souris et des rats.
La molécule la plus performante est le «composé 7c», dont la formule, complexe, s’écrit ainsi: 2-(5-(5-(3-hydroxyphenyl)-2-oxo-ethylthio)-1,3,4-oxadiazole-2-yl)-2-phenyl-1H-indol-1-yl)-2-oxoethyl nitrate.
Comme le vérifient le test de l’œdème à la carragénine et le test des contractions abdominales après injection intrapéritonéale d’acide acétique (writhing test), cette molécule garde les propriétés anti-inflammatoires et antalgiques de l’indométacine. Comme le montrent les contrôles histologiques, elle est, de plus, parfaitement tolérée par l’estomac; aux doses orales utilisées (10, 20 et 50 mg/kg), elle n’est, en effet, à l’origine d’aucun effet ulcérogène.
Pour les auteurs, ces résultats sont encourageants [The outcome of the present research work is very promising]. Leurs prochaines investigations porteront sur le profil pharmacocinétique de ces dérivés nitrés de l’indométacine, ainsi que sur les modalités de libération du NO.