Synthèse endogène de NO – Une troisième voie est-elle envisageable?

Milsom, A.B., Fernandez, B.O., Garcia-Saura, M.F., Rodriguez, J. and Feelisch, M. (2012) Contributions of nitric oxide synthases, dietary nitrite/nitrate, and other sources to the formation of NO signaling products. Antioxidants and Redox Signaling 17, 422-432

(voir l'abstract ici)

La production d’oxyde nitrique NO à partir de la L-arginine est contrôlée par trois isoformes distinctes de la NO synthase [NOS]: les NO synthases endothéliale, inductible et neuronale [eNOS, iNOS, nNOS], codées par trois gènes distincts. Comme on le sait, une autre source d’oxyde nitrique NO s’y ajoute, celle qui provient, par l’intermédiaire de l’ion nitrite NO2-, des apports alimentaires en nitrate et nitrite.

Dans le but de mieux appréhender le rôle de l’oxyde nitrique, de nombreux travaux expérimentaux ont porté sur des souris manquant d’un, de deux ou des trois gènes de la NO synthase. On sait qu’en physiologie cardiovasculaire, la production de NO sous l’influence de la NO synthase endothéliale [eNOS] revêt une grande importance, notamment en raison de ses effets sur la tension artérielle et l’agrégation plaquettaire. Mais des souris transgéniques dont le gène eNOS n’est pas fonctionnel continuent à être viables; elles n’ont qu’une discrète hypertension artérielle; leurs adaptations vasculaires aux divers stimuli sont normales [Gödecke et Schrader, 2000].

Ainsi, alors que les souris souffrant d’une délétion sur la guanylyl cyclase soluble, cible du NO, ont une espérance de vie nettement réduite [Mergia et al., 2009], celles qui manquent des trois gènes de la NO synthase restent viables [Tsutsui et al., 2006].

Ces considérations incitent les auteurs [Boston, Massachussetts; Shreveport, Louisiane – USA] à étudier le métabolisme de l’oxyde nitrique chez des souris (soit contrôles, soit manquant du gène eNOS) recevant pendant trois heures un inhibiteur des trois NO synthases, un «pan-NOS inhibitor», la L-N- iminoethyl-ornithine [L-NIO hydrochloride] et soumis, en outre, à un régime alimentaire aussi pauvre que possible en nitrate et en nitrite [apports respectifs de 0.3 mg NO3- j-1 et de 0.02 mg NO2- j-1]. Curieusement, l’addition de ces deux types d’action fait certes baisser les teneurs en nitrate, en nitrite et en composés N- et S- nitrosés dans le plasma et les organes (cœur, foie, cerveau, rein, poumons), mais elle ne les fait pas disparaitre [Unexpectedly, even after pharmacological inhibition of all NOSs and restriction of dietary NOx intake in eNOs knockout mice significant levels of NO-related products remain].

Les auteurs se demandent donc s’il n’y aurait pas une troisième source de NO, encore non identifiée, qui s’ajouterait à la voie des NO-synthases et à la voie Nitrate-Nitrite-Oxyde nitrique d’origine alimentaire [These findings suggest that a yet unidentified source of NO, unrelated to NOSs or dietary NOx, may be sustaining basal NO signaling in tissues]. Pour le moment, selon les auteurs, on ne peut que spéculer sur sa nature éventuelle. Ils invoquent, entre autres, à titre de pure hypothèse, l’oxydation de l’ammoniac, le métabolisme de l’hydroxylamine ou le recyclage de l’urée.

Commentaire du blog

Ces spéculations sur une troisième voie sont intéressantes. Elles ne pourront cependant être considérées comme vraiment justifiées qu’à une double condition:

- si les résultats des auteurs sont confirmés dans des travaux à venir,

- et si, bien sûr, l’inhibition pharmacologique des trois NO synthases par le «pan-NOS inhibitor» est réellement complète.

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