Tian, R., Peng, R., Yang, Z., Peng, Y.-Y. And Lu, N. (2020) Supplementation of dietary nitrate attenuated oxidative stress and endothelial dysfunction in diabetic vasculature through inhibition of NADPH oxidase. Nitric Oxide 96, 54-63
La dysfonction endothéliale propre au diabète joue un rôle majeur dans le mécanisme d’apparition de ses complications vasculaires, notamment l’athérosclérose et l’hypertension.
La NADPH oxydase (ou nicotinamide adénine dinucléotide phosphate oxydase) semble jouer un rôle de premier plan dans l’apparition des dérivés réactifs de l’oxygène au sein des tissus vasculaires diabétiques. L’enzyme catalyse en effet l’oxydation de la NADPH (ou nicotinamide adénine dinucléotide phosphate) par le dioxygène O2, qui le réduit en superoxyde O2-•.
Chez l’animal comme chez l’homme diabétiques, la synthèse endogène en oxyde nitrique NO sous l’effet enzymatique de la NO synthase endothéliale (eNOS) est amoindrie. La déficience en oxyde nitrique NO qui l’accompagne est connue pour être un contributeur majeur des désordres cardio-métaboliques du diabète: hypertension artérielle, dyslipidémie, résistance à l’insuline, perturbations de la réactivité vasculaire.
Les auteurs chinois [Université normale de Jiangxi, Nanchang] présentent une étude expérimentale effectuée chez des souris mâles de 10 semaines. Certaines d’entre elles seront rendues diabétiques sous l’effet d’un régime riche en graisse et d’une injection intrapéritonéale de streptozotocine (20 mg kg-1).
Quatre groupes d’animaux sont constitués:
- groupe contrôle (régime normal + eau de boisson),
- groupe nitrate (régime normal + supplémentation de nitrate (186 mg NO3- l-1) dans l’eau de boisson sous forme de nitrate de sodium Na NO3),
- groupe diabète,
- groupe diabète + nitrate (supplémentation de nitrate (186 mg NO3- l-1) dans l’eau de boisson sous forme de nitrate de sodium Na NO3).
Après 8 semaines, les animaux sont sacrifiés, afin de mesurer sur des fragments aortiques
- l’activité de la NADPH oxydase, par une technique de chimioluminescence,
- les teneurs en protéines cabonylées, par méthode spectrophotométrique
- enfin, la relaxation vasculaire faisant suite à une injection d’acétylcholine.
Chez les rats du groupe diabète, l’activité de la NADPH oxydase et la teneur en protéines carbonylées sont augmentées, ce qui témoigne, chez eux, de l’existence d’un stress oxydatif. La relaxation vasculaire liée à l’acétylcholine est, par contre, diminuée, ce qui témoigne d’une dysfonction endothéliale.
Chez les rats du groupe diabète + nitrate, la supplémentation en ions nitrate NO3- a pour effet de prévenir l’élévation de l’activité de la NADPH oxydase, l’apparition du stress oxydatif et la dysfonction endothéliale.
[Similar to the abnormalities in metabolic characteristics, diabetic mice were also linked with increased NADPH oxidase activity, oxidative stress and impaired endothelium-dependent vasorelaxation to acetylcholine. Nitrate supplementation significantly prevented the rises of NADPH oxidase activity and oxidative stress, and prevented endothelial function].
Pour mieux saisir les mécanismes mis en jeu, les auteurs ajoutent dans l’eau de boisson d’un sous-groupe de rats diabète + nitrate:
- un capteur d’oxyde nitrique [NO scavenger], la PTIO (ou 2 phényl tétramethylimidazoline-1-oxyl 3-oxide),
- un inhibiteur de la xanthine oxydoréductase (XOR), le febuxostat (la xanthine oxydoréductase se comportant comme une nitrite-réductase (Cf. rubrique du 10 janvier 2017)),
- et un inhibiteur de la NADPH oxydase, l’apocynine (ou 4-hydroxy-3-methoxyacétophénone [C9H10O3]).
Les effets bénéfiques de la supplémentation en nitrate chez les souris diabétiques sont abolis par le PTIO et significativement diminués par le febuxostat. Le rôle joué par l’oxyde nitrique NO provenant de la voie Nitrate alimentaire NO3--Nitrite NO2--Oxyde nitrique NO apparaît ainsi central [These beneficial effects of nitrate on diabetic mice were abolished by PTIO (NO scavenger) treatment and significantly prevented by febuxostat (xanthine oxidoreductase inhibitor), demonstrating the central importance of NO in bioactivation of nitrate].
Ils ne sont pas influencés par l’apocynine. On peut ainsi supposer que la NADPH oxydase constitue l’une des cibles de l’oxyde nitrique NO. Ce dernier aurait pour effet d’en diminuer l’activité enzymatique [The favorable effects of nitrate were not further influenced by apocynin (NADPH oxidase inhibitor), suggesting NADPH oxidase as a possible target].