S-nitrosothiols et effet anti-hypertenseur des ions nitrite et nitrate

Pinheiro, L.C., Amaral, J.H., Ferreira, G.C., Portella, R.L., Ceron, C.S., Montenegro, M.F., Toledo, J.C. and Tanus-Santos, J.E. (2015) Gastric S-nitrosothiols formation drives the antihypertensive effects of oral sodium nitrite and nitrate in a rat model of renovascular hypertension. Free Radical Biology and Medicine 87, 252-262

(voir l'abstract ici)

L’étude expérimentale que présentent les auteurs brésiliens [Université de Sao Paulo] complète celle qu’ils ont précédemment publiée en 2012 [Cf. rubrique du 22 novembre 2012].

Elle concerne deux lots de rats Wistar mâles. Chez les uns, les auteurs posent un clip sous anesthésie chirurgicale sur l’artère rénale gauche pour générer une hypertension artérielle [groupe 1]. Chez les autres, pour comparaison, ils effectuent l’intervention chirurgicale sous anesthésie sans pose de clip (groupe 2].

▪ Les rats des deux groupes reçoivent:

- soit 10 mg kg-1 j-1 d’oméprazole [MopralR]  par voie intrapéritonéale (groupes a)

- soit, pour comparaison, seulement l’excipient [vehicle] (groupes b).

Chez les rats du groupe 1, l’ingestion de 10 mg kg-1 de nitrite NO2- sous forme de nitrite de sodium Na NO2:

- augmente, indépendamment des teneurs plasmatiques en nitrite NO2-, la concentration plasmatique de S-nitrosothiol [R-S=NO],

-  et limite parallèlement la tendance hypertensive

[Oral nitrite lowered blood pressure and increased plasma S-nitrosothiol concentrations independently of circulating nitrite levels].

Chez les rats du groupe 1a, l’augmentation du pH intragastrique consécutive à l’administration d’oméprazole:

- n’affecte pas les teneurs plasmatiques en nitrite NO2- et en nitrate NO3- faisant suite à l’ingestion de nitrite NO2- (sous forme de nitrite de sodium Na NO2).

- Par contre, elle atténue les augmentations de concentration plasmatique en S-nitrosothiol [R-S=NO],

- et émousse complètement l’effet anti-hypertenseur de l’apport en nitrite NO2- sous forme de nitrite de sodium [NaNO2]

[Treatment with omeprazole severely attenuated the increases in plasma S-nitrosothiol concentrations and completely blunted the antihypertensive effects of nitrite].

Les mêmes expériences effectuées après l’ingestion de 100 mg kg-1 de nitrate NO3- sous forme de nitrate de sodium NaNO3, donnent des résultats analogues [[…] Very similar results were found with oral nitrate].

▪ Pour confirmer ensuite le rôle de la formation intragastrique de S-nitrosothiols [R-S=NO], les auteurs s’adressent à des rats rendus hypertendus sous l’effet de la N-nitro-L-arginine méthyl ester (L-NAME), un inhibiteur de la NO synthase. Ils leur fournissent un apport en nitrite NO2- sous forme de nitrite de sodium NaNO2 après trois jours de traitement par la buthionine sulfoximine (BSO). Inhibiteur de la synthèse du glutathion, ce BSO a pour propriété d’induire une déplétion partielle en thiols.

Le traitement par la BSO

- atténue ainsi les augmentations de concentration plasmatique en S-nitrosothiols [R-S=NO],

- tandis qu’il atténue l’effet anti-hypertenseur des apports en nitrite NO2- (sous forme de nitrite de sodium NaNO2).

▪ Les auteurs brésiliens en déduisent que la formation intragastrique de S-nitrosothiols [R-S=NO] est un intermédiaire permettant aux ions nitrite NO2- et nitrate NO3- d’origine alimentaire d’exercer leur effet favorable anti-hypertenseur.

Pour que s’exerce l’effet anti-hypertenseur des ions nitrite NO2- et nitrate NO3- d’origine alimentaire, l’acidité du milieu gastrique doit ainsi être préservée. Chez l’homme, il se ne serait pas impossible qu’un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons ait, à la longue, des effets cardiovasculaires défavorables [Taken together, our data show strong evidence that the antihypertensive effects of orally administered nitrite or nitrate depend on the acidic conditions of the stomach and formation of S-nitrosothiols. These observations offer a new mechanistic perspective to the effects of both nitrite and nitrate, and have major implications, particularly to patients that are prescribed proton pump inhibitors (PPIs)].

Commentaire du blog

Comme dans le travail publié en 2012, les doses de nitrite et de nitrate ingérées par les animaux: à savoir 10 mg NO2- kg-1 et 100 mg NO3- kg-1 sont nettement supérieures aux doses de nitrite et de nitrate habituellement ingérées par l’homme: respectivement, 0.014 à 0.13 mg NO2- kg-1 j-1 et ~ 1 mg NO3- kg-1 j-1.

Il en va de même pour les doses d’oméprazole: 10 mg kg-1 j-. Elles sont nettement supérieures aux doses utilisées en thérapeutique humaine, habituellement comprises entre 0.15 et 0.65 mg kg-1 j-1.

Il paraît donc quelque peu prématuré de se baser sur les résultats de cette nouvelle étude pour en tirer des déductions définitives en physiologie ou thérapeutique humaines.

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