Jiang, H., Torregrossa, A.C., Potts, A., Pierini, D., Aranke, M., Garg, H. K. and Bryan, N.S. (2014) Dietary nitrite improves insulin signaling through GLUT4 translocation. Free Radical Biology and Medicine 67, 51-57
A) L’insuline est une hormone peptidique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Elle exerce des effets à la fois sur les cellules endothéliales, les cellules des muscles squelettiques, les cellules adipeuses ou adipocytes.
• Sur la cellule endothéliale, l’insuline active la voie de la PI3K (phosphatidylinositol 3’-kinase), activant elle-même celle de l’Akt (sérine/thréonine protéine kinase). En résultent une phosphorylation de la NO synthase endothéliale; induisant une augmentation de production d’oxyde nitrique NO. L’action vasodilatatrice de l’insuline s’explique de la sorte.
• Dans les cellules du muscle squelettique et les cellules adipeuses, la situation diffère en présence ou non d’insuline. La différence concerne un transporteur du glucose insulinodépendant nommé GLUT4, ou «glucose transporter 4».
- Quand la concentration locale d’insuline est faible, le GLUT4 est localisé dans des vésicules intracellulaires de stockage.
- Quand la concentration locale d’insuline est forte, les vésicules intracellulaires porteuses de GLUT4 se mettent à fusionner avec la membrane plasmique. Cette fusion aboutit à la formation de pores membranaires, à travers lesquels le glucose devient capable, par diffusion passive, de pénétrer dans la cellule. L’insuline exerce de la sorte son action hypoglycémiante.
B) Le diabète de type 2 se caractérise par une insulinorésistance. L’insulinorésistance est consécutive à un défaut de fonctionnement, dans la cellule endothéliale, de la voie de la PI3K. D’où une hyperinsulinémie réactionnelle.
La dysfonction endothéliale du diabète de type 2 est également à l’origine d’une diminution de synthèse du NO, d’où découle une diminution de la concentration plasmatiques en nitrate NO3- [rubriques du 25 mai 2011, du 9 janvier 2012, des 26 avril et 16 septembre 2013].
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Les auteurs américains [Houston et Austin, Texas; Fullerton, Californie] cherchent à vérifier si, dans le diabète de type 2, il existe ou non un lien entre
- dans les cellules endothéliales, la diminution de la synthèse en oxyde nitrique NO
- et, dans les cellules des muscles squelettiques et les cellules adipeuses, le défaut, malgré l’hyperinsulinisme réactionnel, de translocation du GLUT4 vers la membrane plasmique.
• Dans une première expérience, ils exposent des souris génétiquement prédisposées à un équivalent de diabète de type 2 à une supplémentation en nitrite, leur donnant à boire, pendant 4 semaines, une eau de boisson contenant 33 mg l-1 de nitrite NO2-, sous forme de nitrite de sodium (NaNO2). La supplémentation en nitrite NO2- améliore le diabète de la souris. Après 4 semaines, la glycémie et l’insulinémie à jeun baissent respectivement de 35 et de 21 %.
• La deuxième expérience porte sur des cultures cellulaires de la lignée CHO-HIRc-myc-GLUT4eGFP. En exposant ces cellules à l’insuline, (0.5 μM), à des donneurs de NO: le DEA-NO (1 μM) et le 5-nitrosoglutathion (1 μM), et à l’ion nitrite NO2- (1-66 μM), ils montrent par fluorescence qu’à ces concentrations, l’oxyde nitrique NO, l’ion nitrite NO2- et le 5-nitrosoglutathion induisent une translocation du GLUT4 avec la même efficacité que l’insuline elle-même [We […] found that NO, nitrite and S-nitrosoglutathione were just as effective as insulin at GLUT4 translocation in this system at select concentrations].
Ils sont ainsi amenés à penser que, sous l’effet de l’insuline, c’est la production d’oxyde nitrique NO par la cellule endothéliale qui permet l’activation de la translocation de la GLUT4 dans la cellule du muscle squelettique ou dans la cellule adipeuse, sans que l’insuline ait elle-même à agir directement sur ces seconds sites [Insulin signaling in endothelial cells with subsequent production of NO or nitrite activates GLUT4 translocation on target cells in adipocytes, skeletal muscle, or hepatocytes without the need for insulin to reach and bind these target cells]. La nitrosation NO-dépendante du GLUT4 par l’ion nitrite, ou par d’autres agents nitrosants, apparaît ainsi à la fois nécessaire et suffisante pour que soit bien assurée la translocation du GLUT4 dans le tissu cible [These data suggest that NO-mediated nitrosation of GLUT4 by nitrite and other nitrosating agents is necessary and sufficient for GLUT4 translocation in target issue].
Au cours du diabète de type 2, le déficit de synthèse en oxyde nitrique NO explique, on le sait, la prédisposition aux complications cardiovasculaires. Du fait du retentissement préjudiciable sur la translocation du GLUT4, on voit qu’il explique aussi le mécanisme de l’insulinorésistance.
Une importante conclusion pratique semble pouvoir en découler. Aux diabétiques, il devient maintenant légitime de conseiller à la fois des exercices physiques modérés et un régime alimentaire riche en nitrite et en nitrate. L’exercice et le régime augmentent, l’un et l’autre, la production d’oxyde nitrique NO, ce qui constitue la meilleure manière de restaurer la fonction indispensable du «glucose transporter 4», le GLUT4 [Lifestyle strategies including diets rich in nitrite and nitrate along with moderate physical exercise, which promotes NO production, may be the best approach for management of diabetes through restoration of NO homeostasis and GLUT4 function].
Commentaire du blog
La conclusion des auteurs semble s’appliquer aux deux diabètes: le diabète de type 1 comme le diabète de type 2. Que l’insuline sécrétée normalement par les cellules β des ilots de Langerhans du pancréas ait perdu de son efficacité en raison d’une dysfonction endothéliale ou que la sécrétion d’insuline par les cellules pancréatiques soit réellement insuffisante, il est logique de supposer que le patient puisse tirer bénéfice de la restauration de la fonction du «glucose transporter 4», ou GLUT4, par un régime riche en nitrite et nitrate.